規(guī)范應(yīng)用心肌肌鈣蛋白和利鈉肽現(xiàn)場快速檢測專家共識（2020 年）

北京精準醫(yī)學(xué)學(xué)會，國家心血管病中心心血管代謝專病醫(yī)聯(lián)體共識編委會

現(xiàn)場快速檢測（point-of-care testing,POCT）也稱患者近旁檢測[1]，具有儀器小型化、操作簡單化、結(jié)果報告即時化（2～10 min 內(nèi)提供結(jié)果）、不受時間與地點限制等優(yōu)勢，已經(jīng)廣泛用于第一救治現(xiàn)場，如患者轉(zhuǎn)運途中、急診、病房及手術(shù)室甚至基層診所等，可用于疾病早期篩查、危險分層、快速診斷和療效檢測等場景，有利于節(jié)省醫(yī)療成本和推動分級診療的實施[2]。2004～2013 年期間，丹麥的POCT 的總體使用率增加了45.8%[3]，2015 年蘇格蘭60%的POCT服務(wù)已下沉至基層醫(yī)療機構(gòu)。我國心血管疾病患病率呈持續(xù)上升趨勢，現(xiàn)患人數(shù)預(yù)估為3.30 億，死亡率居首位[4-5]。鑒于胸痛和胸痛等同癥狀以及胸悶（呼吸困難）是心血管病患者常見癥狀，本共識優(yōu)先推薦特異度和靈敏度都較好的心肌肌鈣蛋白（cTn）和B 型利鈉肽（BNP）/N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）分別作為懷疑急性冠狀動脈綜合征（ACS）和心力衰竭患者在適宜臨床情況下的初診檢測項目。cTn 是診斷急性心肌梗死和心肌損傷的“金標準”[6-9]，與肌酸激酶同工酶（CK-MB）相比，靈敏度和特異度更高[10]。在近期公布的歐洲心臟學(xué)會非ST段抬高的ACS指南中，cTn 是唯一推薦的生物標記物；而且心力衰竭患者入院時也建議行cTn 檢測，用于急性心力衰竭患者的病因診斷（如急性心肌梗死）和預(yù)后評估。多項研究和國內(nèi)外指南建議BNP 或NT-proBNP 檢測推薦用于心力衰竭篩查、診斷和鑒別診斷、病情嚴重程度及預(yù)后評估[11-12]。POCT 的主要優(yōu)點是能快速獲得測試結(jié)果、檢驗周轉(zhuǎn)時間短，從而有助于醫(yī)生快速做出臨床決策，但可能會犧牲部分結(jié)果的準確性[1]。此外，在院內(nèi)提供POCT 服務(wù)時，存在設(shè)備維護、人員培訓(xùn)、與實驗室系統(tǒng)的連接、質(zhì)量控制與管理等一系列影響結(jié)果準確性的因素，尤其是當操作不規(guī)范或質(zhì)控效果不佳時，POCT 結(jié)果的準確性會大大降低，從而導(dǎo)致錯誤的臨床決策，因此對POCT 也需要加強質(zhì)量管理。為規(guī)范POCT 技術(shù)檢測cTn 和BNP/NT-proBNP在臨床的應(yīng)用，由國內(nèi)長期從事心臟疾病救治和預(yù)防、實驗室檢測的多學(xué)科專家組，通過復(fù)習(xí)醫(yī)學(xué)文獻并結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，在借鑒國內(nèi)外相關(guān)指南和專家共識的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國具體情況，編寫了《規(guī)范應(yīng)用心肌肌鈣蛋白和利鈉肽現(xiàn)場快速檢測專家共識》，旨在規(guī)范并指導(dǎo)POCT 的相關(guān)臨床應(yīng)用。

1 POCT 技術(shù)檢測cTn 和BNP/NT-proBNP 的臨床應(yīng)用

1.1 POCT 技術(shù)檢測cTn

對于胸痛或胸痛等同癥狀患者，結(jié)合常規(guī)的病史詢問、體檢和心電圖檢查，POCT 技術(shù)檢測cTn可對疑似ACS 患者進行排除、診斷及危險分層[13]。中國胸痛中心的認證標準明確指出，胸痛中心應(yīng)配備心肌損傷標志物和BNP/NT-proBNP 等POCT 檢查設(shè)備，并建議檢測cTn 的結(jié)果應(yīng)在抽血后20 min 獲得[14]。對于心力衰竭患者，也推薦檢測cTn，用于急性心力衰竭患者的病因診斷（如急性心肌梗死）和預(yù)后評估。在緊急情況下，可使用POCT 技術(shù)檢測cTn 用于ACS 的排除、診斷和危險分層（圖1）。在北美開展的急診醫(yī)師調(diào)查中，75%的醫(yī)生認為心肌損傷標志物的報告時間應(yīng)小于45 min[13]。

圖1 POCT 用于疑似ACS 患者的診治流程圖

cTn 由cTnI、cTnT 和cTnC 三種不同的亞基組成，其中cTnI 和cTnT 是實現(xiàn)心肌細胞收縮功能的組分，幾乎只在心臟中表達[15]。血液中cTn 水平升高超過正常參考值上限99 百分位，且存在動態(tài)升高或降低時，考慮存在急性心肌損傷[6]。cTnI 有心肌特異性，非心臟組織損傷后水平不會升高；而骨骼肌損傷也可能會使cTnT 水平升高[15]，臨床解讀需要考慮cTn的檢測種類。

盡管cTn 水平升高可反映心肌細胞損傷，但心肌蛋白釋放可由多種原因造成，如心肌細胞的正常更新、凋亡、cTn 降解產(chǎn)物的細胞釋放、細胞膜通透性增加、心肌細胞壞死等[16-17]。因此，應(yīng)該針對具體情況解釋cTn 測試結(jié)果[6]。但無論何種機制，cTn 值出現(xiàn)了動態(tài)上升和（或）下降都表明發(fā)生了急性心肌損傷，臨床上應(yīng)注意非冠狀動脈事件的cTn升高和其他干擾cTn 檢測結(jié)果的因素。高敏cTn 因其較高的敏感度得到廣泛應(yīng)用，但目前的POCT 設(shè)備尚未達到實驗室標準的高敏cTn 檢測要求。

1.2 POCT 技術(shù)檢測BNP/NT-proBNP

BNP 和NT-proBNP 是利鈉肽家族中反映心力衰竭嚴重程度的血清標志物，與心力衰竭的不良預(yù)后有關(guān)[18]。血液中利鈉肽水平與不同程度的心力衰竭事件具有很強的相關(guān)性，診斷準確率可提高至80%[19]。國內(nèi)外指南均建議，所有急性呼吸困難和疑似急性心力衰竭患者中，均應(yīng)測量血清BNP或NT-proBNP 水平，以區(qū)分急性心力衰竭與非心臟原因引起的急性呼吸困難。在緊急情況下，推薦POCT 用于疑似心力衰竭患者的排除、診斷、危險分層（圖2）。對于有發(fā)生心力衰竭風(fēng)險的患者，以利鈉肽生物標記物為基礎(chǔ)的篩查，結(jié)合優(yōu)化藥物治療，可以有效地預(yù)防左心室功能不全或新發(fā)心力衰竭。因此，對于社區(qū)中存在心力衰竭的高風(fēng)險人群，無中心實驗室檢查利鈉肽條件的醫(yī)院或診所可考慮應(yīng)用POCT 技術(shù)檢測利鈉肽，進行早期心力衰竭篩查和治療。一項納入14 項隨機對照試驗（RCT）的薈萃分析表明，相比常規(guī)臨床組，BNP 指導(dǎo)的治療組顯著降低了心力衰竭相關(guān)的住院風(fēng)險（RR=0.79）[20]。另一項多臨床中心研究表明，NT-proBNP 指導(dǎo)治療的高危心力衰竭患者組的心血管死亡率為12%，常規(guī)護理組的心血管死亡率為13%[21]。

圖2 POCT 用于心力衰竭急性發(fā)作的快速鑒別診斷和診斷

BNP 前體形成后裂解成為BNP 和NT-proBNP，BNP 由心室肌細胞分泌后入血，通過血清中的BNP受體C 和中性內(nèi)肽酶降解清除，而NT-proBNP 在肌肉、肝臟等組織器官中降解，僅通過腎臟排泄清除。雖然二者等摩爾分泌，但半衰期存在差異，BNP 為20 min，NT-proBNP 為120 min[22]。

利鈉肽具有很高的敏感度，疑似急性心力衰竭患者若血漿水平正常則通常可排除急性心力衰竭。將BNP 和NT-proBNP 的閾值設(shè)置為100 ng/L 和300 ng/L 時，其敏感度分別為0.95（95%CI：0.93～0.96）和0.99（95%CI：0.97～1.00），陰性預(yù)測值分別為0.94（95%CI：0.90～0.96）和0.98（95%CI：0.89～1.00）[23]，較高的陰性預(yù)測值是其主要優(yōu)勢，在排除心力衰竭方面具有很高的效能[24]。2016 年歐洲心臟病學(xué)會急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南[25]和2014 年加拿大心血管學(xué)會心力衰竭治療指南[26]建議，在緊急情況下，BNP 值小于100 ng/L 或NT-proBNP值小于300 ng/L 時可排除急性心力衰竭的診斷。但BNP 和NT-proBNP 在排除心力衰竭的效能方面有差異[27]。BNP 值高于400 ng/L 與心力衰竭的診斷有關(guān)，而NT-proBNP 的診斷臨界值隨患者年齡和性別而變化[25]。

雖然利鈉肽在診斷心力衰竭具有很高的敏感度和特異度，許多心臟和非心臟因素可影響B(tài)NP 或NT-proBNP 的水平，心臟因素包括ACS、左心室肥厚、瓣膜性心臟病、心包疾病、心房顫動、心肌炎、心臟手術(shù)、電轉(zhuǎn)復(fù)后和癌癥化療藥物的心臟毒性等；非心臟原因包括性別、年齡、貧血、肥胖、腎功能不全、膿毒癥、肺感染和慢性阻塞性肺臟疾病等，不能單獨依據(jù)利鈉肽升高來診斷心力衰竭，需要結(jié)合臨床綜合判斷[28]。診斷急性心力衰竭時，NT-proBNP 水平應(yīng)根據(jù)年齡和腎功能不全分層。某些心力衰竭終末期患者的利鈉肽水平甚至可能會很低[25]。

有研究表明，當利鈉肽的POCT 分析使用與中心實驗室相同的抗體和標準材料時，分析結(jié)果無較大差異[29-30]。與常規(guī)診療相比，POCT 技術(shù)檢測BNP可將治療時間縮短27 min，住院時間縮短4 d，醫(yī)療成本降低26%[31]。但不同的POCT 結(jié)果存在差異。有研究報道，不同的BNP 免疫測定法之間的結(jié)果差異高達50%，因此建立標準化的POCT 十分必要[32]。

1.3 POCT 技術(shù)檢測cTn 和BNP/NT-proBNP 用于新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的診治

COVID-19 主要累及呼吸系統(tǒng)，還可損傷其他各個系統(tǒng)，尤其是心血管系統(tǒng)，以心肌損傷最常見。心肌損傷在COVID-19 住院患者中的發(fā)病率約為7.2%～40.9%，在重癥和死亡患者中更為常見。COVID-19 相關(guān)心肌損傷的臨床癥狀并不特異。胸痛可能提示心肌損傷的發(fā)生。約13%的心肌損傷患者出現(xiàn)胸痛癥狀，而在無心肌損傷的患者中只有不到1%。心肌損傷是COVID-19 病情惡化和死亡的獨立危險因素，在院出現(xiàn)了心肌損傷的患者死亡風(fēng)險是無心肌損傷患者的6.6～26.9 倍。老年、合并慢性基礎(chǔ)病的患者更易發(fā)生心肌損傷。且一旦發(fā)生心肌損傷，有基礎(chǔ)病的患者的死亡率遠高于無基礎(chǔ)病的患者（69.4% vs.37.5%）[33]。

對于COVID-19 確診和疑似病例的心肌損傷檢測，由于有可能存在病毒血癥，血液樣本有傳染性，應(yīng)盡可能減少標本的轉(zhuǎn)運、接收、分揀和離心等操作，以降低醫(yī)護人員感染的風(fēng)險。建議采用體積小巧、靈活可移動的POCT 裝備在患者床旁完成快速檢測，如果是微流控技術(shù)測試可在單張測試卡上完成，避免交叉和人工干預(yù)造成的污染。標本采集和常規(guī)的生化血氣等檢查應(yīng)該遵循最新的COVID-19相關(guān)實驗室檢測的生物安全指南，采用三級生物安全防護。

推薦

(1)推薦院前急救、急診分診、胸痛中心、重癥監(jiān)護病房（ICU）、冠心病監(jiān)護病房（CCU）等處理急危重癥患者的醫(yī)療場所常規(guī)配備可檢測cTn 和BNP/NT-proBNP 的POCT 設(shè)備，并且中心實驗室具備cTn 和BNP/NT-proBNP 等相關(guān)檢測項目。

(2)推薦內(nèi)科、老年科、呼吸科等有可能處理心腦血管疾病急癥的醫(yī)療場所配備可檢測cTn 和BNP/NT-proBNP 的POCT 設(shè)備，并且中心實驗室具備cTn 和BNP/NT-proBNP 等相關(guān)檢測項目。

(3)對于基層診所或社區(qū)醫(yī)院也建議配備可檢測cTn 和BNP/NT-proBNP 的POCT 設(shè)備，若根據(jù)病史、心電圖和臨床表現(xiàn)明確為ACS 或心力衰竭患者應(yīng)盡快轉(zhuǎn)診，對于病史、心電圖和臨床表現(xiàn)不典型但cTn 或BNP/NT-proBNP 檢測異常的患者也應(yīng)盡快轉(zhuǎn)診。

(4)POCT 技術(shù)檢測cTn 和BNP/NT-proBNP結(jié)果報告應(yīng)在20 min 內(nèi)完成，診斷和鑒別診斷應(yīng)當結(jié)合病史、體檢結(jié)果、心電圖、影像學(xué)檢查等。

(5)POCT 技術(shù)檢測cTn 和BNP/NT-proBNP時推薦使用提供定量結(jié)果的POCT 檢測設(shè)備。

(6)由于POCT 主要優(yōu)勢在于即時性，出現(xiàn)陰性結(jié)果需要聯(lián)合輔助評價措施，并同時采用中心實驗室復(fù)查，對于疑似ACS 的患者需要進行動態(tài)檢測。

(7) POCT和實驗室的檢測結(jié)果不能直接比較，只有使用相同的檢測平臺和相同的心臟標志物才可比較。

2 POCT 質(zhì)量管理

在提供POCT 服務(wù)時，存在設(shè)備維護、人員培訓(xùn)、與實驗室系統(tǒng)的連接、質(zhì)量控制與管理等一系列影響結(jié)果準確性的因素，尤其是當操作不規(guī)范或質(zhì)控效果不佳時，POCT 結(jié)果的準確性會大大降低，從而導(dǎo)致錯誤的臨床決策，因此POCT 的質(zhì)量管理發(fā)揮著重要作用[27]。有研究表明，在實驗室專業(yè)人員的支持下，對POCT 實施質(zhì)量管理將會提高測試結(jié)果的質(zhì)量[34]。質(zhì)量管理應(yīng)納入院內(nèi)整體的POCT質(zhì)量管理體系，建立院級指導(dǎo)性文件和心血管疾病標志物POCT 專屬的人、機、物、法、環(huán)管理實施細則文件[35-36]。

對POCT 的質(zhì)量保證包括內(nèi)部質(zhì)量控制和外部質(zhì)量保證。內(nèi)部質(zhì)量控制旨在檢測、減少和糾正POCT 過程中的偏差，應(yīng)針對cTn 和BNP/NTproBNP 檢測制定各自的POCT 內(nèi)部質(zhì)控計劃。通常每天可采取濃度已知的分析物作為質(zhì)控液，至少包括高、低兩個濃度，將POCT 結(jié)果與預(yù)期值范圍進行比較[37]。尤其是在診斷界值附近，應(yīng)有對應(yīng)濃度的質(zhì)控品。外部質(zhì)量保證旨在保證某院內(nèi)檢查測試結(jié)果的整體質(zhì)量，外部質(zhì)量保證在解釋結(jié)果一致性方面非常重要，通常結(jié)果的差異來源于操作者、設(shè)備和地點等因素。每家醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)根據(jù)使用的POCT 設(shè)備和其他因素確定本單位的參考值范圍和臨床診斷界值。對于cTn 檢測方法，應(yīng)在不少于10%的表觀健康男性和女性人群中均能夠檢測到cTn，并且檢測值等于或高于最低檢測限。

POCT 操作人員應(yīng)做好日常質(zhì)量控制、質(zhì)量控制記錄填寫和POCT 結(jié)果的報告。POCT 結(jié)果必須與時間、患者信息和消耗品批號一起記錄，從而有利于結(jié)果的追溯。胸痛中心POCT 從采集到報告結(jié)果應(yīng)在20 min 以內(nèi)完成。

推薦

(1)建議采用酶聯(lián)免疫法、免疫熒光或化學(xué)發(fā)光技術(shù)的定量方法進行分析。樣本類型最好能夠兼容全血和血漿。建議設(shè)備應(yīng)該具有有線或無線數(shù)據(jù)傳輸功能，通過實驗室信息管理接口實現(xiàn)數(shù)據(jù)電子化。

(2)建議定期將POCT 結(jié)果與中心實驗室結(jié)果做對比，進行質(zhì)量控制，POCT 方法與中心實驗室檢測結(jié)果間偏倚應(yīng)≤20%。有條件最好每年評估1 次POCT 分析靈敏度和功能靈敏度。cTn 檢測方法應(yīng)評估最低檢測限和10%和20%變異系數(shù)時的最低功能檢測限。傳統(tǒng)cTn 可報告范圍上限至少達到50 ng/ml，BNP 達到5 000 pg/ml,NTproBNP 達到30 000 pg/ml。

(3)對于不同廠家產(chǎn)品應(yīng)建立自己的表觀健康男性和女性特異度的第99 百分位值，并評估其對表觀健康人群的檢出率。對于cTn 檢測方法在不少于10%的表觀健康男性和女性人群中均能夠檢測到cTn，并且檢測值等于或高于最低檢測限。為了更好地針對具體的患者人群和臨床實踐，每個機構(gòu)均應(yīng)確立本單位的參考范圍和判斷水平。

(4)cTn 檢測在第99 百分位值對應(yīng)的變異系數(shù)≤10%；BNP/NT-proBNP 檢測在急慢性心力衰竭診斷截斷值附近對應(yīng)的變異系數(shù)≤10%。

(5)制定室內(nèi)質(zhì)控計劃，每天檢測樣本前應(yīng)檢測各廠家提供配套質(zhì)控液或第三方質(zhì)控品，至少包括高、低兩個濃度。尤其注意在診斷界值附近，應(yīng)有對應(yīng)濃度的質(zhì)控品。質(zhì)控超出精密度要求時宜具備警告提示。

(6)每臺設(shè)備參加國家級或省部級臨床檢驗中心組織的室間質(zhì)評活動。若同一醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)設(shè)備較多，建議選擇日均檢測標本量較多的臨床科室設(shè)備參加室間質(zhì)評計劃，同時定期組織全院POCT 設(shè)備間以及與中心實驗室的比對。

(7)結(jié)果報告名稱應(yīng)符合標準全稱和英文縮寫，勿混淆高敏和普通敏感性cTn，檢測結(jié)果報告單位應(yīng)采用國際公認單位，高敏cTn 單位為ng/L，傳統(tǒng)cTn 為μg/L 或者ng/ml。

(8)對于一個設(shè)備點，最好設(shè)置設(shè)備專員進行重點、深入培訓(xùn)，使其掌握基本原理、性能以及主要影響因素，熟練進行樣本和質(zhì)控物檢測。

3 問題與展望

POCT 技術(shù)檢測cTn 和BNP/NT-proBNP 有較高的靈敏度和特異度，在初級醫(yī)療機構(gòu)中，部分POCT 在臨床結(jié)果上的效能被證明與中心實驗室無異，也獲得很高的患者滿意度[18]。但POCT 的優(yōu)勢依賴于POCT 的質(zhì)量管理，在制度上也存在一系列障礙，只有遵循質(zhì)量管理的實踐指南，才能有效確保結(jié)果的準確性，為臨床決策快速提供依據(jù)。全球POCT 市場預(yù)計將從2017 年的230 億美元增長到2022 年的380 億美元，主要驅(qū)動力來自重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)和以患者為中心的個性化醫(yī)療領(lǐng)域中POCT 使用的增加，因此未來POCT 在醫(yī)療機構(gòu)的應(yīng)用將呈不斷上升趨勢[38]。此外，模型研究表明，重新設(shè)計優(yōu)化POCT 流程，充分利用減少的治療周轉(zhuǎn)時間，可進一步降低成本，從而達到高的成本效益[39-40]。遺憾的是，目前缺乏將POCT 與中心實驗室進行比較并評估臨床結(jié)果的RCT 研究，長期的POCT 真實臨床結(jié)局仍需進一步的研究[18]。未來應(yīng)規(guī)范cTn 和BNP/NT-proBNP 的POCT 在醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的應(yīng)用，因為確保POCT 結(jié)果的質(zhì)量至關(guān)重要；還應(yīng)了解患者和臨床醫(yī)生的需求，基于需求再研究新的POCT技術(shù)，從而改善臨床護理。

執(zhí)筆者：葉紹東（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），黎勵文（廣東省人民醫(yī)院），藺亞暉（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），周洲（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），唐熠達（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）

北京精準醫(yī)學(xué)學(xué)會，國家心血管病中心心血管代謝專病醫(yī)聯(lián)體共識編委會成員（以姓氏漢語拼音排序)：程翔（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），郭遠林（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），胡敏（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院），黎勵文（廣東省人民醫(yī)院），李廣平（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院），李琳（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），李勇（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），劉剛（河北醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），劉君（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院），劉銘（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院），魯志兵（武漢大學(xué)中南醫(yī)院），陸士娟（海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院），裴海峰（中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院），沈靂（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），孫偉（江蘇省人民醫(yī)院），唐熠達（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），佟倩（吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院），汪芳（北京醫(yī)院），王麗（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院），王偉（汕頭大學(xué)附屬第二醫(yī)院），王學(xué)峰（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），徐通達（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院），嚴曉偉 （中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院），楊進剛（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），楊清（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院），袁慧（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院），曾建平（湖南省湘潭市中心醫(yī)院），張力（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院），張洋（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），張真路（武漢亞洲心臟病醫(yī)院），周洲 （中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，鐘志雄（廣東省梅州市中心醫(yī)院）

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突