肝纖維化和肝硬化治療進展

郭雙雙 張恒 齊諾

【摘 要】 肝硬化是因各種物理化學(xué)等因素所致肝細胞損傷而形成的肝臟纖維化的目標(biāo)結(jié)局，并進一步不可逆地發(fā)展為肝臟惡性腫瘤，病死率較高。因此近年來肝臟領(lǐng)域的各專家致力于肝臟疾病，尤其是肝臟纖維化和肝硬化的診斷評估及治療方法的研究，治療共識不斷達成，臨床藥物的開發(fā)取得持續(xù)性的進展，現(xiàn)將各專家的研究結(jié)果進行綜述，以便更好地對肝纖維化及肝硬化等疾病進行治療。

【關(guān)鍵詞】 肝纖維化;肝硬化;治療進展

【中圖分類號】R575.5

【文獻標(biāo)志碼】B

【文章編號】1005-0019（2020）22-297-01

肝臟細胞受損后的病理性的修復(fù)使得蛋白多糖、膠原等膠原肝細胞外的基質(zhì)分布發(fā)生異常，若未加干預(yù)或持續(xù)受損，則會出現(xiàn)以假小葉為代表性結(jié)構(gòu)的肝臟細胞結(jié)節(jié)再生，發(fā)展成為肝硬化，出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，并向不可逆的肝臟惡性腫瘤疾病進行發(fā)展，因此需要在肝臟由纖維化向硬化的的發(fā)展過程中，給予及時的干預(yù)，去除損傷因素，改善炎癥反應(yīng)，保護肝臟結(jié)構(gòu)及功能[4]。

1 治療時機及目旳

肝臟損傷至纖維化的形成是一個慢性的反應(yīng)過程，往往在進展為肝硬化，出現(xiàn)嚴重的臨床癥狀時才得以診斷，因此需要進行定期的肝臟，爭取在肝臟纖維化的早期及時給予相應(yīng)的治療手段，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善患者肝臟功能，避免病情，向不可控的方向發(fā)展，有效改善預(yù)后。

2 肝纖維化及肝硬化治療方向

2.1 病因治療

在治療肝纖維化的早期，最重要的治療方法是去除導(dǎo)致肝臟纖維化的病因，肝炎病毒的根治、血吸蟲病的驅(qū)除、自身免疫的抑制以及一些治療相關(guān)的其他病因的去除都能有效阻斷肝細胞的進一步受損，有研究表明，長達5年時間的抗病毒治療能夠有效抑制病毒水平，減輕肝臟炎癥，使半數(shù)以上患者避免發(fā)展為肝硬化[1]。

2.2 抗纖維化治療

在進行基礎(chǔ)的去除病因治療后，需行針對性的抗纖維化治療，抗纖維化治療能夠明顯改善纖維化進展期及肝硬化期的肝細胞抗損傷修復(fù)過程，減少肝細胞炎癥反應(yīng)，延緩氧化。

2.2.1 甘草酸類制劑

第4代甘草酸類制劑以異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊為代表，可抑制多條炎癥信號通路及上下多個游炎癥因子，能夠減少肝細胞炎癥損傷，此外還有抗過敏的作用，可有效改善肝臟血檢指標(biāo)

2.2.2 利膽類制劑

以熊去氧膽酸為代表的利膽類制劑同樣具有抗炎效果，此外還能夠?qū)δ懼置谶M行調(diào)節(jié)，改變膽鹽成分，能有效治療膽汁淤積造成的肝臟損傷。

2.2.3 抗氧化類藥物

代表性藥物為和雙環(huán)醇，水飛薊素提取自水飛薊，是一種酮類物質(zhì)，通過抗氧化作用，減輕肝臟細胞炎癥損傷，抑制肝臟星狀細胞激活，有明顯的抗纖維化作用。

2.2.4 肝細胞膜保護制劑

多烯磷脂酰膽堿能夠提供不飽和磷脂膽堿這一種干細胞膜的天然成分，能夠增加肝細胞膜的流動性和完整性，不僅具有抗氧化作用，更具有較強的抗纖維化作用，此外，多烯磷脂酰膽堿還能夠使中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化為易代謝的形式，因此對于酒精所致的肝纖維化肝硬化具有更顯著的療效。

2.2.5 其他抗纖維化藥物

新藥臨床研究處于蓬勃發(fā)展的階段，除上述種類的抗纖維化藥物外，還有一些藥物制劑經(jīng)動物實驗可明顯保護肝細胞同時具有抗炎抗氧化的作用。在肝纖維化治療方面，首要策略仍是病因治療，部分患者在病因控制后仍有疾病進展，究其原因是纖維化形成是由多細胞、多因子、多通路共同參與、調(diào)控的過程，目前抗纖維化新藥靶點主要包括肝星狀細胞調(diào)控、細胞外基質(zhì)調(diào)控、單核巨噬細胞調(diào)控保護肝細胞等。隨未取得大型的臨床試驗進行數(shù)據(jù)上的支持，僅可作為治療參考，有待進一步的臨床驗證，但隨著試驗的不斷跟進，這些藥物將逐漸走進臨床，未肝病患者帶來福音。

3 用藥所需注意事項

3.1 肝纖維化合并用藥

考慮到病因治療及抗纖維化治療相互之間具有不可替代的治療作用，因此在充分了解患者病情的基礎(chǔ)上，需進行科學(xué)的、規(guī)范的聯(lián)合用藥。但需對所聯(lián)合的藥物進行充分的認知，了解其基礎(chǔ)適應(yīng)癥、劑量、用藥時常及相關(guān)的副作用，避免重復(fù)使用，加重毒副作用的發(fā)生，用藥后需定期評價肝功能，及時調(diào)整用藥種類及劑量，以達到更好的療效。

3.2 治療療程

肝細胞損傷纖維化發(fā)展緩慢，其修復(fù)并逆轉(zhuǎn)也非一日之功，需長時間的治療，建議發(fā)現(xiàn)肝功能異常并評定后給予相關(guān)藥物治療，病因去除后逐漸停止病因治療，而抗纖維化藥物需長時給藥，其療程應(yīng)至少為一年，或者更長時間。

3.3 肝臟相關(guān)指標(biāo)復(fù)查

為驗證藥物使用療效，應(yīng)定期進行肝功能等一些指標(biāo)的評價，以評估療效。除血清學(xué)的相關(guān)指標(biāo)外，還要進行超聲、CT平片、磁共振等影像學(xué)檢查，必要時對患者肝臟進行病理組織采集，確定肝臟功能恢復(fù)情況[3]。

3.4 療效評估

規(guī)劃患者經(jīng)系統(tǒng)的治療后，肝纖維化影像或其他檢查有明顯改善即若分期若下降大于1期，則說明肝纖維化有所逆轉(zhuǎn);若未見好轉(zhuǎn)或進一步發(fā)展增期，則為病情進展;若處于二者中間抗炎效果不明顯或分級無明顯變化則視為病情穩(wěn)定。同時對肝臟的組織進行病理學(xué)檢驗，或進行血清生化指標(biāo)相關(guān)檢驗，也是對療效進行評估的有效方法。Ishak評分系統(tǒng)判定使用抗肝纖維化藥物進行治療的有效率可很據(jù)逆轉(zhuǎn)與穩(wěn)定患者的比例進行評判[2]。

3.5 用藥不良反應(yīng)

對于規(guī)律接受抗纖維化治療的患者，應(yīng)對其服藥后發(fā)生的藥源性不良事件進行進行跟蹤和處理，應(yīng)對不良事件與合并用藥進行匹配之間關(guān)聯(lián)，及時調(diào)整用藥方案。

4 展望

肝臟纖維化及肝硬化的治療因其發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性，并不會單一短時的對因治療有較明顯的療效反應(yīng)，因此我們需要多方面考慮后進行用藥，新的用藥靶點、新的用藥種類以及其用藥效果也需要更完善的無創(chuàng)性檢驗方法進行評估，這需要多新的嘗試和創(chuàng)新，相信通過醫(yī)學(xué)工作者的共同努力，這些有待解決的問題會順利解決，為肝臟患者的治療帶來福音。

參考文獻

[1] 朱鳳云， 蔣明光， 涂玲玲， et al. 恩替卡韋與阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者的療效及預(yù)后比較[J]. 安徽醫(yī)學(xué)， 2018， 39（11）.

[2] 王冰瓊，孫亞朦，尤紅.肝纖維化和肝硬化逆轉(zhuǎn)的時代：現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J].臨床肝膽病雜志，2019（4）.

[3] 武珊珊， 尤紅. 無創(chuàng)檢測對自身免疫性肝炎患者肝纖維化/肝硬化的診斷價值[J]. 臨床肝膽病雜志， 2019（4）：929-929.

[4] 彭婕， 李弼民. 肝纖維化的研究進展[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志， 2019， 7（24）.