中藥調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增殖、分化的研究進(jìn)展

王雪妮 廖秀玲 張淼 龐宇舟

摘 要 目的：系統(tǒng)了解中藥對(duì)成骨細(xì)胞增殖、分化的影響。方法：以“成骨細(xì)胞”“中藥”“細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化”“Osteoblast” “Chinese medicine”“Proliferation”“Differentiation”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、PubMed、萬方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2010年1月1日-2020年5月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化的研究進(jìn)行匯總，梳理中藥單體、提取物、方劑對(duì)成骨細(xì)胞增殖、分化的影響。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)75篇，其中有效文獻(xiàn)42篇。具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化作用的中藥單體主要有皂苷類化合物、黃酮類化合物、香豆素類化合物以及一些多糖類、酚苷類、生物堿、萜類、木脂素等化合物，如黃芩甲苷，淡豆豉異黃酮、佛手柑內(nèi)酯等;中藥提取物有飛天蜈蚣七水提物、骨碎補(bǔ)醇提物、菟絲子醇提物等;中藥方劑則以補(bǔ)腎活血方、骨康方為代表。目前，有關(guān)中藥單體和中藥提取物對(duì)成骨細(xì)胞影響的研究較多，而中藥方劑較少。雖然現(xiàn)有研究已經(jīng)明確了中藥在促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化方面的作用，然而各類中藥促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化的作用機(jī)理尚未得到完全揭示，導(dǎo)致中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色未能充分體現(xiàn)。在今后的工作中，研究者可以繼續(xù)以中藥單體、中藥提取物以及中藥方劑為立足點(diǎn)，在機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，篩選出具有確切效果且安全的藥物，為臨床治療相關(guān)骨病提供參考。

關(guān)鍵詞 中藥;成骨細(xì)胞;細(xì)胞增殖;細(xì)胞分化

中圖分類號(hào) R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）20-2557-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.20.22

成骨細(xì)胞的增殖與分化是骨形成的關(guān)鍵因素，也是維持骨重建動(dòng)態(tài)平衡的重要細(xì)胞之一。正常的骨組織可以通過骨重建修復(fù)自身微損傷，保持結(jié)構(gòu)、載荷和鈣的內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡[1]。但當(dāng)骨重建的平衡遭到破壞后就會(huì)導(dǎo)致相關(guān)骨病的發(fā)生，如骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等骨代謝性疾病[1]。近年來，越來越多的研究表明，中藥單體、中藥提取物以及中藥方劑均具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化的作用，這對(duì)于未來骨代謝疾病的治療具有重要的意義。為了解中藥對(duì)成骨細(xì)胞的增殖、分化的影響，筆者以“成骨細(xì)胞”“中藥”“細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化”“Osteoblast”“Chinese medicine”“Proliferation”“Differentiation”等為中英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、PubMed、萬方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2010年1月1日-2020年5月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)75篇，其中有效文獻(xiàn)42篇?，F(xiàn)就中藥單體、中藥提取物以及中藥方劑對(duì)成骨細(xì)胞增殖、分化的影響進(jìn)行綜述，以期為治療骨代謝疾病中藥的進(jìn)一步開發(fā)及合理應(yīng)用提供參考。

1 中藥化合物

近年來，隨著對(duì)成骨細(xì)胞研究的深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)中藥中的單體活性成分，如皂苷類、黃酮類、香豆素類、多糖類、酚苷類、生物堿類、萜類、木脂素類等化合物均具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化的作用。

1.1 皂苷類化合物

相關(guān)研究顯示，許多中藥中的皂苷類活性成分對(duì)成骨細(xì)胞的增殖、分化具有促進(jìn)作用，并且這種作用是通過激活某種通路來實(shí)現(xiàn)的。有研究表明，黃芪甲苷（10、20、40、60 μg/mL）可以通過激活轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）/Smad2/3信號(hào)通路來促進(jìn)小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞MC3T3-E1的增殖和分化，從而促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收[2]。還有研究表明，重樓皂苷Ⅰ（1、3、10、30 μmol/L）對(duì)成骨細(xì)胞具有促增殖作用，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控細(xì)胞外因子/β-聯(lián)蛋白/骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（Wnt/β-catenin/BMP-2）信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的[3]。林天驥等[4]的研究表明，50 mg/L的三七皂苷能顯著促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞的增殖，并能顯著提高堿性磷酸酶（ALP）的活性，對(duì)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（RUNX2）和骨鈣素（OCN）編碼基因的表達(dá)也具有較為明顯的上調(diào)作用，而RUNX2和OCN基因表達(dá)的上調(diào)可能與激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路有關(guān)。安慶等[5]的研究則表明，淫羊藿苷可以通過激活BMP-2/Smads信號(hào)通路，啟動(dòng)下游成骨相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞的增殖、分化;宋歐荻等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，麥角甾苷（25、50、100 μmol/L）可以通過激活BMP-2/Smads/RUNX2/成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Osterix信號(hào)通路來促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的分化。此外，還有研究表明，人參皂苷[7]、異槲皮苷[8]以及羅漢果苷Ⅴ[9]等均具有明顯的促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，仙茅苷除了具有抗炎抗氧化作用外，其還可通過誘導(dǎo)大鼠顱骨原代成骨細(xì)胞的增殖和分化，從而發(fā)揮骨保護(hù)作用[10-11]。可見，中藥活性成分中的皂苷類化合物能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖并提高成骨細(xì)胞中ALP的活性，其作用機(jī)制可能與激活TGF-β1/Smad2/3、Wnt/β-catenin/BMP-2、MAPK、BMP-2/Smads以及BMP2/Smads/RUNX2/Osterix信號(hào)通路有關(guān)。

1.2 黃酮類化合物

黃酮類化合物廣泛分布在多種中藥中，研究表明該類化合物具有抗炎、抗病毒、利膽、強(qiáng)心、抗氧化、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛等多種藥理作用[12]。近年來，黃酮類化合物也被證實(shí)具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化及礦化的作用，但其作用機(jī)制尚不明確。李琛等[13]的研究表明，淡豆豉異黃酮在1～1 000 μg/L范圍內(nèi)可以促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞增殖，同時(shí)也能上調(diào)雌激素受體β（ERβ）的信使核糖核酸（mRNA）及蛋白表達(dá)水平。牟麗秋等[14]的研究表明，1×10-6、1×10-5、1×10-3 mmol/L的槲皮素能夠促進(jìn)小鼠MC3T3-E1細(xì)胞的增殖與分化。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素（2.00、4.00、8.00 μmol/L）[15]和芹菜素（10～100 μmol/L）[16]均可以促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞的增殖、分化與礦化。也有其他學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，葛根素[17]和芫花素[18]也可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，并且還可以通過上調(diào)靶向RUNX2微小核糖核酸（miRNA）的表達(dá)來提高RUNX2的表達(dá)水平。

1.3 香豆素類化合物

香豆素是一類重要的雜環(huán)類化合物，具有抗癌、抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗人類免疫缺陷病毒（HIV）以及抑制酪氨酸激酶等多種生物活性[19]，其中佛手柑內(nèi)酯、異補(bǔ)骨脂素、西瑞香素等都可以不同程度地促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化。有研究發(fā)現(xiàn)，0.3×10-8、1.0×10-9、0.3×10-9 mol/L的佛手柑內(nèi)酯可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖，同時(shí)還可促進(jìn)ALP、OCN、Ⅰ型膠原（CollagenⅠ）mRNA的表達(dá)[20-21]。此外，柴麗娟等[22]的體外試驗(yàn)研究表明，0.1 μmol/L的異補(bǔ)骨脂素對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖和分化均有顯著的促進(jìn)作用。目前，香豆素類化合物誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖和分化的具體分子機(jī)制尚不明確，但與調(diào)節(jié)ALP、OCN、CollagenⅠ的表達(dá)有關(guān)。綜上所述，香豆素類化合物具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化的作用，有一定的潛在開發(fā)價(jià)值。

1.4 其他化合物

除上述化合物之外，一些多糖類、酚苷類、生物堿、萜類、木脂素類等化合物也有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化的作用。例如，柴藝匯等[23]研究發(fā)現(xiàn)，多糖類化合物黃芪多糖（0.1、1、10 mg/L）可以顯著促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞的增殖。異香豆素糖苷化合物在3～300 μmol/L濃度范圍可增強(qiáng)MC3T3-E1細(xì)胞的增殖和分化能力，且具有濃度依賴性;另外，異香豆素糖苷化合物可顯著上調(diào)MC3T3-E1細(xì)胞中骨保護(hù)素（OPG）mRNA的表達(dá)，顯著提高OPG/核因子κB受體活化因子配體（RANKL）比值，表明異香豆素糖苷化合物可通過上調(diào)OPG、提高OPG/RANKL比值，發(fā)揮促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞增殖與分化的作用[24]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，酚苷類化合物仙茅酚苷（1×10-10 mol/L）以及生物堿類化合物小檗堿（1×10-5 mol/L）、青藤堿（0.25、0.5 mmol/L）均具有一定的促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化的作用，同時(shí)青藤堿還可以通過激活OPG/核因子κB受體活化因子（RANK）/RANKL信號(hào)通路來發(fā)揮促進(jìn)成骨細(xì)胞分化成熟的作用[25-27]。除此之外，黃佳純等[28]發(fā)現(xiàn)，山茱萸新苷Ⅰ（0.063、0.125、0.25、0.5、1.0 mmol/mL）對(duì)大鼠原代成骨細(xì)胞具有促進(jìn)增殖與分化作用，并且這種作用可能是通過激活Wnt2信號(hào)通路來發(fā)揮的。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，五味子乙素在體外能明顯促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，其中0.75×10-6 mol/L的五味子乙素可促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞的分化，0.75×10-4、0.75×10-5 mol/L的五味子乙素則能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖[29]。

2 中藥提取物

近年來，國內(nèi)眾多學(xué)者在中藥提取物促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化方面進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)某些中藥提取物能夠有效促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化，并且不同中藥提取物的上述促進(jìn)作用強(qiáng)度不同。

楊森等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，飛天蜈蚣七水提取物（質(zhì)量濃度為100、200 mg/L，以提取物質(zhì)量計(jì)）可增強(qiáng)大鼠原代成骨細(xì)胞的增殖、分化和礦化能力，其可能是通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮作用的。骨碎補(bǔ)具有壯骨、益骨、補(bǔ)腎的功效，孟春力[31]的研究發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)乙醇提取物（0.02 g/mL，以生藥量計(jì)）能夠促進(jìn)大鼠原代成骨細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)成骨細(xì)胞的成骨活性，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路有關(guān)。除此之外，多味中藥提取成分也具有促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化和礦化的作用，如刺老苞根皮乙醇提取物[32]（1、10、100 μg/mL，以提取物質(zhì)量計(jì)）、珠子參水提取物[33]（300、400、500 μg/mL，以提取物質(zhì)量計(jì)）以及菟絲子甲醇提取物（5、10、20 μg/mL，以提取物質(zhì)量計(jì)）[34]在不同質(zhì)量濃度下均能夠提高M(jìn)C3T3-E1細(xì)胞的活力以及增殖、分化和礦化能力，其中菟絲子甲醇提取物的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)BMP-2/Smad4信號(hào)通路有關(guān)[34]。除此之外，有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，桑白皮乙醇提取物、山竹殼乙醇提取物以及大血藤乙醇提取物和水煎物等對(duì)不同來源成骨細(xì)胞的增殖和分化均有一定的促進(jìn)作用[35-37]。從上述結(jié)果來看，上述中藥提取物對(duì)成骨細(xì)胞的增殖、分化以及礦化能力都具有較明顯的增強(qiáng)作用，但現(xiàn)有研究大多局限于細(xì)胞水平，故仍需要進(jìn)一步補(bǔ)充動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及相關(guān)的臨床研究，以推動(dòng)此類提取物的進(jìn)一步研發(fā)。

3 中藥方劑

目前，許多國內(nèi)研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)一些中藥方劑也具有相對(duì)明顯的促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化的作用，且效果較好、副作用較少。例如，有研究表明，補(bǔ)腎活血方含藥血清和骨康方含藥血清均能有效促進(jìn)不同來源成骨細(xì)胞的增殖和分化，其中補(bǔ)腎活血方含藥血清能夠通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路來調(diào)控SV40轉(zhuǎn)染人成骨細(xì)胞HFOB1.19的增殖，且同時(shí)能夠通過激活p38 MAPK和PI3K/Akt兩條信號(hào)通路來介導(dǎo)HFOB1.19細(xì)胞的分化;而骨康方的作用機(jī)制尚不明確。上述兩個(gè)方劑中均含有黃芪、當(dāng)歸、熟地、白芍、補(bǔ)骨脂、制淫羊藿、肉蓯蓉、菟絲子、丹參、大棗等藥材，均具有良好的補(bǔ)腎活血、壯骨益骨以及補(bǔ)氣補(bǔ)血的功效[38-39]。此外，續(xù)骨補(bǔ)腎方（三七、紅花、當(dāng)歸、血竭、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、龍骨、狗脊、淫羊藿、鱉甲、鹿角膠）和新傷斷續(xù)湯（骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、地鱉蟲）也能促進(jìn)大鼠原代成骨細(xì)胞的增殖并上調(diào)BMP-2的表達(dá)[40-41]。陳娟等[42]還發(fā)現(xiàn)，續(xù)苓健骨湯含藥血清也能促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞的增殖，且12.7 g/（kg·d）、25.4 g/（kg·d）生藥劑量組能明顯增強(qiáng)該細(xì)胞的ALP活性和鈣化能力，同時(shí)能上調(diào)RUNX2、BMP-2編碼基因和CollagenⅠmRNA的表達(dá)。

4 結(jié)語

中藥單體、中藥提取物以及中藥方劑在促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化方面具有廣闊的發(fā)展前景，但研究大多處于初期階段，還需要進(jìn)行更深入、更全面的研究。目前，有關(guān)中藥單體和中藥提取物對(duì)成骨細(xì)胞影響的研究較多，而中藥方劑較少。雖然現(xiàn)有研究已經(jīng)明確了中藥在促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化方面的作用，然而各類中藥促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化的作用機(jī)制尚未得到完全揭示，使得中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色未能充分展現(xiàn)。在今后的工作中，研究者可以繼續(xù)以中藥單體、中藥提取物以及中藥方劑為立足點(diǎn)，在機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，篩選出具有確切效果且安全的藥物，為臨床治療相關(guān)骨病提供參考。

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