PARP抑制劑致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的Meta分析

黃艷華 余昉 李青宴 沈磊

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)聚腺苷二磷酸聚合酶（PARP）抑制劑在血液系統(tǒng)方面的安全性，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、ScienceDirect、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2014年5月至2019年6月。收集單用PARP抑制劑或PARP抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物（試驗(yàn)組）對(duì)比單用化學(xué)治療藥物或安慰劑或化學(xué)治療藥物聯(lián)合安慰劑（對(duì)照組）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。結(jié)果：共納入10項(xiàng)RCT，共計(jì)3 129例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者貧血≥3級(jí)發(fā)生率[RR=7.27，95%CI（2.74，19.27），P<0.000 1]、中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率[RR=2.46，95%CI（1.43，4.24），P=0.001]、白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率[RR=1.71，95%CI（1.15，2.54），P=0.008]均顯著高于對(duì)照組;兩組患者血小板減少≥3級(jí)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.54，95%CI（0.66，19.05），P=0.14]。亞組分析結(jié)果顯示，單用PARP抑制劑和聯(lián)用PARP抑制劑、化學(xué)治療藥物患者的貧血≥3級(jí)發(fā)生率，中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率以及聯(lián)用PARP抑制劑、化學(xué)治療藥物患者的白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率均顯著高于單用安慰劑組、單用化學(xué)治療藥物或化學(xué)治療藥物聯(lián)合安慰劑者（P<0.05）。敏感性分析支持上述結(jié)果，但存在發(fā)表偏倚的可能性較大。結(jié)論：PARP抑制劑治療癌癥可致患者發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為貧血、中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少。應(yīng)謹(jǐn)慎解讀上述結(jié)果。

關(guān)鍵詞 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑;血液系統(tǒng);不良反應(yīng);Meta分析

中圖分類號(hào) R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）20-2532-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.20.18

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the safety of PARP inhibitors in hematological system， and to provide evidence-based evidence for rational drug use in the clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， ScienceDirect， CNKI， CBM， VIP and Wanfang data from May 2014 to June 2019， randomized controlled trials （RCTs） about PARP inhibitors or PARP inhibitors combined with chemical treatment drugs （trial group） versus chemical treatment drugs alone， placebo alone or chemical treatment drugs combined with placebo （control group） were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation with bias risk assessment tool recommended by Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0， and Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software， and sensitivity analysis and publication bias analysis. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 3 129 patients. Meta-analysis showed that the incidence of anemia≥grade 3 [RR=7.27， 95%CI（2.74， 19.27）， P<0.000 1]， neutropenia≥grade 3 [RR=2.46， 95%CI（1.43，4.24）， P=0.001]， and leukopenia≥grade 3 in trial group [RR=1.71， 95%CI（1.15， 2.54）， P=0.008] in trial group were significantly higher than control group. There was no statistically significant difference in the incidence of thrombocytopenia≥grade 3 between two groups [RR=3.54， 95%CI （0.66，19.05）， P=0.14]. Results of sub-group analysis showed that the incidence of anemia≥grade 3 and neutropenia≥grade 3 in the patients receiving PARP inhibitors alone， PARP inhibitors combined with chemical treatment drugs as well as the incidence of leukopenia≥grade 3 in the patients receiving PARP inhibitors combined with chemical treatment drugs were significantly higher than those receiving placebo alone， chemical treatment drugs alone or chemical treatment drugs combined with placebo（P<0.05）. Sensitivity analysis supported the above results; howerer， publication bias was possibility. CONCLUSIONS： PARP inhibitor in the treatment of cancer can cause hematological system adverse drug reaction， mainly manifesting as anemia， neutropenia and leukopenia. These results should be interpreted with caution.

KEYWORDS? ?PARP inhibitor; Hematologic system; Adverse drug reaction; Meta-analysis

靶向治療是一類與多種分子靶標(biāo)和信號(hào)通路作用相關(guān)的治療手段，主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫功能以及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等機(jī)制而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。絕大多數(shù)腫瘤的發(fā)展與DNA損傷及其修復(fù)、缺失有關(guān)[2]。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是介導(dǎo)DNA修復(fù)的重要因子，可通過募集或結(jié)合其他DNA修復(fù)蛋白來修復(fù)DNA損傷[3]。在PARP家族中，PARP-1的相關(guān)研究較多，且顯示出對(duì)DNA修復(fù)和基因組穩(wěn)定的特異活性[3]。PARP抑制劑是一種通過抑制PARP介導(dǎo)的DNA修復(fù)通路來達(dá)到合成致死目的的靶向治療藥物[2]。其可通過抑制PARP酶來抑制受損腫瘤細(xì)胞的堿基切除修復(fù)途徑，使單鏈DNA斷裂難以修復(fù)，而進(jìn)一步發(fā)展為雙鏈DNA斷裂，使腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)DNA雙鏈斷裂的修復(fù)通路——同源重組修復(fù)和非同源末端鏈接[4-5]，同源重組修復(fù)通路會(huì)因細(xì)胞中乳腺癌易感基因（BRCA1/2）突變而使功能受損，致使斷裂的DNA雙鏈無法被修復(fù)，導(dǎo)致易發(fā)生錯(cuò)誤的非同源末端連接修復(fù)途徑被激活，從而引起基因組不穩(wěn)定、突變積累，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[2，6]。

目前，PARP抑制劑如奧拉帕尼、尼拉帕尼、盧卡帕尼均已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于對(duì)鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療[7]。其中，奧拉帕尼是首個(gè)在我國(guó)上市的PARP抑制劑，該藥應(yīng)用較廣泛，安全性數(shù)據(jù)較全，患者耐受性較好[7]。近年來，對(duì)PARP抑制劑的研究已逐漸由卵巢癌擴(kuò)展到其他癌癥如乳腺癌[8]、胰腺癌[8，9]、前列腺癌[8，10]、胃癌[11]和小細(xì)胞肺癌[12]等。但有研究發(fā)現(xiàn)，單用PARP抑制劑并未比現(xiàn)有化學(xué)治療藥物更有效，但當(dāng)其與化學(xué)治療藥物聯(lián)用時(shí)則可為患者帶來更多的臨床獲益[8]。然而，PARP抑制劑可引起疲勞、胃腸道反應(yīng)、腎毒性及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。其中，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)是一類比較常見的不良反應(yīng)，一般出現(xiàn)在患者使用PARP抑制劑的早期，是導(dǎo)致患者延遲用藥、劑量調(diào)整和停藥的主要原因，主要表現(xiàn)為貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少，這些反應(yīng)可不同程度地影響著患者的生存質(zhì)量[13]。雖然已有研究對(duì)奧拉帕尼致貧血和疲勞進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)[14]，但未見有PARP抑制劑致中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和血小板減少的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。為提高患者用藥的安全性，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了PARP抑制劑治療腫瘤致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 接受過鉑類藥物治療或內(nèi)分泌治療的年齡≥18歲且正在接受化學(xué)藥物治療（以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案）的癌癥患者;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）全身功能狀態(tài)評(píng)分為0～2分;器官和骨髓造血功能正常。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者單用PARP抑制劑或PARP抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物;對(duì)照組患者單用化學(xué)治療藥物或安慰劑或化學(xué)治療藥物聯(lián)合安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①貧血≥3級(jí)發(fā)生率，即血紅蛋白<8.0 g/dL或需要輸血或藥物治療;②中性粒細(xì)胞減少癥≥3級(jí)發(fā)生率，即中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.5×109～1.0×109 L-1或更低;③白細(xì)胞減少癥≥3級(jí)發(fā)生率，即白細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.0×109～2.0×109 L-1或更低;④血小板減少癥≥3級(jí)發(fā)生率，即血小板計(jì)數(shù)為25.0×109～50.0×109 L-1或更低。不良反應(yīng)分級(jí)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的常見藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）確定[15]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、會(huì)議論文;②基礎(chǔ)研究（包括動(dòng)物研究）;③個(gè)案報(bào)道、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④無以上任何一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的研究或無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、ScienceDirect、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“奧拉帕尼”“尼拉帕尼”“盧卡帕尼”“維拉帕尼”“PARP抑制劑”“癌癥”“腫瘤”“不良反應(yīng)”“血液系統(tǒng)”;英文檢索詞為“Olaparib”“Niraparib”“Rucaparib”“Veliparib”“PARP inhibitor”“Cancer”“Tumor”“Adverse reaction”“Hematologic system”。檢索時(shí)限均為2014年5月-2019年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要，剔除明顯與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文剔除研究設(shè)計(jì)不規(guī)范、治療方案不合理、結(jié)局指標(biāo)與本研究不相關(guān)、無法提取原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，提取完成后進(jìn)行交叉核對(duì)。若存在爭(zhēng)議，則通過與第三方討論決定。對(duì)于無法確定的數(shù)據(jù)，通過與第一作者或通信作者聯(lián)系后盡可能收集所需資料。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、臨床分期、腫瘤類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)序列產(chǎn)生（分組過程中是否有隨機(jī)成分）、分配隱藏（受試者和研究者是否能夠預(yù)測(cè)分配結(jié)果）、盲法（受試者和研究者是否設(shè)盲）、結(jié)局評(píng)估的盲法（是否對(duì)結(jié)果進(jìn)行盲法評(píng)估）、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（是否缺失關(guān)鍵數(shù)據(jù)）、選擇性結(jié)局報(bào)告（報(bào)道研究中是否預(yù)先申明結(jié)局）、其他偏倚（是否有與特定研究設(shè)計(jì)相關(guān)的潛在偏倚）。每項(xiàng)均分為“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”和“不清楚”[16]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用Q檢驗(yàn)和I 2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)476篇;按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，瀏覽標(biāo)題和摘要并閱讀全文后，最終納入10項(xiàng)研究[9-12，17-22]，共計(jì)3 129例患者，其中試驗(yàn)組1 890例、對(duì)照組1 239例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

10項(xiàng)研究[9-12，17-22]均為RCT;9項(xiàng)研究[9-11，17-22]描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，6項(xiàng)研究[10-11，18-20，22]描述了分配隱藏;9項(xiàng)研究[9-12，17-21]對(duì)研究者和受試者采用盲法;8項(xiàng)研究[9-10，17-22]在結(jié)局評(píng)估時(shí)使用盲法;9項(xiàng)[9-12，17-20，22]研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整;8項(xiàng)研究[9，11-12，17-19，21-22]未選擇性報(bào)告結(jié)果;所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 貧血≥3 級(jí)發(fā)生率 10項(xiàng)研究[9-12，17-22]報(bào)道了貧血≥3級(jí)發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，? I 2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者貧血≥3級(jí)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR=7.27，95%CI（2.74，19.27），P<0.000 1]。

按是否聯(lián)合用藥進(jìn)行亞組分析。6項(xiàng)研究[9，17-21]報(bào)道了單用PARP抑制劑對(duì)比安慰劑患者的貧血≥3級(jí)發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I 2=40%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，單用PARP抑制劑患者的貧血≥3級(jí)發(fā)生率顯著高于單用安慰劑者[RR=11.75，95%CI（4.69，29.41），P<0.000 01]。4項(xiàng)研究[10-12，22]報(bào)道了PARP抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物對(duì)比安慰劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物或單用化學(xué)治療藥物致患者貧血≥3級(jí)的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.12，I 2=49%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，PARP抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物致患者貧血≥3級(jí)的發(fā)生率顯著高于安慰劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物或單用化學(xué)治療藥物[RR=2.55，95%CI（1.03，6.34），P=0.04]，詳見圖4。

2.3.2 中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率 9項(xiàng)研究[10-12，17-22]報(bào)道了中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 4，I 2=72%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR=2.46，95%CI（1.43，4.24），P=0.001]。

按是否聯(lián)合用藥進(jìn)行亞組分析。5項(xiàng)研究[17-21]報(bào)道了單用PARP抑制劑對(duì)比安慰劑患者的中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I 2=65%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，單用PARP抑制劑患者的中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率顯著高于單用安慰劑者[RR=3.59，95%CI（1.40，9.21），P=0.008]。4項(xiàng)研究[10-12，22]報(bào)道了PARP抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物對(duì)比安慰劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物或單用化學(xué)治療藥物致患者中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I 2=46%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，PARP抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物致患者中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率顯著高于安慰劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物或單用化學(xué)治療藥物[RR=1.43，95%CI（1.14，1.80），P=0.002]，詳見圖5。

2.3.3 白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率 4項(xiàng)研究[11-12，19，22]報(bào)道了白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.39，I 2= 1%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR=1.71，95%CI（1.15，2.54），P=0.008]。

按是否聯(lián)合用藥進(jìn)行亞組分析。1項(xiàng)研究[19]報(bào)道了單用PARP抑制劑對(duì)比安慰劑患者的白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.57，95%CI（0.19，68.47），P=0.40]。3項(xiàng)研究[11-12，22]報(bào)道了PARP抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物對(duì)比安慰劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物或單用化學(xué)治療藥物致患者白細(xì)胞減少≥3級(jí)的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.25，I 2=27%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，PARP抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物致患者白細(xì)胞減少≥3級(jí)的發(fā)生率顯著高于安慰劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物或單用化學(xué)治療藥物[RR=1.68，95%CI（1.13，2.50），P=0.01]，詳見圖6。

2.3.4 血小板減少≥3級(jí)發(fā)生率 6項(xiàng)研究[12，17，19-22]報(bào)道了血小板減少≥3級(jí)發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血小板減少≥3級(jí)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.54，95%CI（0.66，19.05），P=0.14]。

按是否聯(lián)合用藥進(jìn)行亞組分析。4項(xiàng)研究[17，19-21]報(bào)道了單用PARP抑制劑對(duì)比安慰劑患者的血小板減少≥3級(jí)發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 3，I 2=84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血小板減少≥3 級(jí)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=4.88，95%CI（0.29，82.42），P=0.27]。2項(xiàng)研究[12，22]報(bào)道了PARP抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物對(duì)比安慰劑聯(lián)合化學(xué)治療藥物或單用化學(xué)治療藥物致患者血小板減少≥3級(jí)發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.007，I 2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血小板減少≥3 級(jí)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.20，95%CI（0.29，16.75），P=0.45]，詳見圖7。

2.4 敏感性分析

以貧血≥3級(jí)發(fā)生率為指標(biāo)，逐一剔除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果，當(dāng)剔除Bang YJ 等[11]的研究后，各研究間異質(zhì)性改變最顯著（P=0.003，I 2=66%），Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者貧血≥3級(jí)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR=8.84，95%CI（3.25，24.06），P<0.000 1]。以中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率為指標(biāo)，逐一剔除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果，當(dāng)剔除Mirza MR等[21]的研究后，各研究間異質(zhì)性改變最顯著（P=0.10，I 2=42%），Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR=1.75，95%CI（1.19，2.51），P=0.005]。以白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率為指標(biāo)，逐一剔除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果，當(dāng)剔除Pujade-? ?Lauraine E等[19]的研究后，各研究間異質(zhì)性改變最顯著（P=0.25，I 2=27%），Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR=1.68，95%CI（1.13，2.50），P=0.01]。以血小板減少≥3級(jí)發(fā)生率為指標(biāo)，逐一剔除各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果，當(dāng)剔除Mirza MR等[21]的研究后，各研究間異質(zhì)性改變最顯著（P=0.01，I 2=70%），Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血小板減少≥3級(jí)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.98，95%CI（0.52，7.52），P=0.32]。上述指標(biāo)的敏感性分析結(jié)果均提示本研究結(jié)果穩(wěn)健、可信。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以貧血≥3級(jí)發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，各研究散點(diǎn)均位于倒漏斗圖中上方，圖形不對(duì)稱且有2項(xiàng)研究[11，22]分布在倒漏斗圖外，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大（其余指標(biāo)所得結(jié)果相似，圖略）。

3 討論

隨著相關(guān)研究的深入，PARP抑制劑已從用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌延伸到其他類型癌癥，從用于BRCA基因突變的癌癥延伸到非BRCA基因相關(guān)的癌癥，PARP抑制劑的抗腫瘤活性正被研究者進(jìn)一步發(fā)掘[23]。然而，該藥給癌癥患者帶來臨床療效的同時(shí)也導(dǎo)致了一些不良反應(yīng)的發(fā)生，如疲勞、胃腸道反應(yīng)、腎毒性及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)等[13]。而血液系統(tǒng)不良反應(yīng)幾乎是所有PARP抑制劑較常見且較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為貧血、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞較少和血小板減少，其中以貧血最為常見[13，24-25]。這些反應(yīng)常出現(xiàn)在治療的早期，且多為3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)，極易導(dǎo)致患者用藥劑量調(diào)整和停藥[13，21]，這使得PARP抑制劑的臨床應(yīng)用受到一定限制。

PARP-1/PARP-2酶在DNA修復(fù)中被募集，且在細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮了重要作用[26]，PARP-1參與了細(xì)胞晝夜代謝活動(dòng)，PRPA-2在調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成中具有重要意義[27-30]。有研究表明，PARP-2能夠適當(dāng)?shù)鼐S持小鼠造血功能的動(dòng)態(tài)平衡;而PARP-2的缺失會(huì)損傷小鼠紅系細(xì)胞分化，增加復(fù)制壓力和溶血反應(yīng)，導(dǎo)致慢性貧血[28-29]。由于這些是基于動(dòng)物的體內(nèi)研究，而PARP酶系在人體內(nèi)的血液學(xué)機(jī)制尚不清楚，故還需相關(guān)研究進(jìn)一步闡明。此外，PARP酶系除可在DNA損傷修復(fù)過程中發(fā)揮作用外，還與細(xì)胞能量消耗、脂質(zhì)代謝、膽固醇穩(wěn)態(tài)以及T細(xì)胞成熟有關(guān)[30]，這些功能可能也與PARP抑制劑致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有關(guān)。PARP抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞無選擇性，會(huì)干擾正常細(xì)胞的DNA修復(fù)途徑，阻礙正常細(xì)胞的DNA修復(fù)，而致化學(xué)治療藥物的毒性（如骨髓抑制）增強(qiáng)，從而影響患者預(yù)后[25]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者貧血≥3級(jí)發(fā)生率、中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率、白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率均顯示高于對(duì)照組。亞組分析結(jié)果顯示，無論是PARP抑制劑單用還是聯(lián)合化學(xué)治療藥物，貧血和中性粒細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組。盡管在白細(xì)胞減少≥3級(jí)發(fā)生率的亞組分析中，單用PARP抑制劑與安慰劑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于只納入了1項(xiàng)研究，因此亞組分析結(jié)果還需更多研究證實(shí)。血小板減少≥3級(jí)發(fā)生率的亞組分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析支持上述結(jié)果，但發(fā)表偏倚分析顯示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。這提示，PARP抑制劑可致癌癥患者發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，特別是貧血、中性粒細(xì)胞減少。因此，臨床使用PARP抑制劑時(shí)應(yīng)充分考慮患者的造血功能，用藥前需對(duì)其進(jìn)行用藥教育，用藥時(shí)需對(duì)患者的血液指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，必要時(shí)調(diào)整藥物劑量并輔以利血生、重組人紅細(xì)胞生成素、重組粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物，用藥后結(jié)合飲食療法和運(yùn)動(dòng)療法，以減少血液系統(tǒng)不良反應(yīng)所致的不良后果。

本研究的局限性如下：（1）部分指標(biāo)相關(guān)研究間的異質(zhì)性較高，分析結(jié)果具有不確定性;（2）受試對(duì)象來自不同國(guó)家、不同地區(qū)和不同種族，本文并未對(duì)不同種族間血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)是否存在顯著性差異進(jìn)行分析;（3）由于單個(gè)PARP抑制劑藥物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，因此未評(píng)價(jià)單個(gè)PARP抑制劑致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)差異，故此結(jié)論尚需更多大樣本、多中心RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2020-05-13 修回日期：2020-08-24）

（編輯：陳 宏）