離散選擇實(shí)驗(yàn)應(yīng)用于2型糖尿病患者治療偏好的文獻(xiàn)分析

劉世蒙 李順平 楊毅 唐程翔 陳英耀

摘 要 目的：為2型糖尿病患者的臨床治療和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究提供參考。方法：以“離散選擇”“糖尿病”“Discrete choice”“Discrete ranking”“Conjoint analysis”“Diabetes mellitus”“Type 2”“Type 2 diabetes mellitus”“Non-insulin-dependent diabetes mellitus”等為關(guān)鍵詞，收集自建庫起至2019年12月在中國知網(wǎng)、萬方、PubMed、Web of Science等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，從屬性與水平、DCE選項(xiàng)集、數(shù)據(jù)質(zhì)量、樣本量、計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)分析以及患者偏好結(jié)果等6個(gè)方面對離散選擇實(shí)驗(yàn)（DCE）在2型糖尿病患者治療偏好領(lǐng)域中的應(yīng)用情況進(jìn)行梳理總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)295篇，其中有效文獻(xiàn)30篇。藥物管理、血糖控制和低血糖事件是被納入次數(shù)較多的屬性;通常采用D-高效設(shè)計(jì)、D-最優(yōu)設(shè)計(jì)或正交設(shè)計(jì)生成DCE選項(xiàng)集;問卷數(shù)據(jù)質(zhì)量可通過問卷內(nèi)部效度進(jìn)行檢驗(yàn);樣本量一般使用拇指法則進(jìn)行計(jì)算;條件Logit模型、多項(xiàng)Logit模型以及混合Logit模型是最常使用的數(shù)據(jù)分析模型。相較于輕微的低血糖事件，患者的治療選擇更容易受血糖控制的影響，但當(dāng)?shù)脱鞘录l(fā)生在夜間或者程度較重時(shí)，患者的治療偏好往往會發(fā)生改變;多數(shù)研究納入了藥物管理相關(guān)屬性，但其并非影響患者治療偏好的主要因素，且與患者既往服藥史密切相關(guān)。DCE已被廣泛應(yīng)用于國外2型糖尿病的相關(guān)研究中，但在我國應(yīng)用不多。DCE的數(shù)據(jù)質(zhì)量較難控制，雖然構(gòu)建復(fù)雜計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)模型的趨勢在逐漸上升，但多數(shù)研究仍未就樣本量確定方法、選項(xiàng)集設(shè)計(jì)原理、質(zhì)量控制選項(xiàng)等設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)予以充分的介紹，且部分研究存在屬性數(shù)量過多、水平間距過大或過小等不足。建議在設(shè)計(jì)DCE時(shí)可以借鑒Bridges JF等學(xué)者在ISPOR報(bào)告中提出的開展相關(guān)研究的十項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，以提高設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性、保證偏好研究結(jié)果的可信性。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病;患者;治療偏好;離散選擇實(shí)驗(yàn)

中圖分類號 R587.1;R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）20-2524-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.20.17

ABSTRACT? ?OBJECTIVE：To provide reference for the clinical treatment and pharmacoeconomics research of type 2 diabetes patients. METHODS：Using“Discrete choice”“Discrete ranking” as Chinese keywords， “Discrete choice”“Discrete ranking”“Conjoint analysis”“Diabetes mellitus”“Type 2”“Type 2 diabetes mellitus”“Non-insulin-dependent diabetes mellitus” as English keywords， Chinese and English literatures were retrieved from domestic and foreign databases as CNKI， Wanfang database， PubMed， Web of Science during the inception to Dec. 2019. The application status of discrete choice experiment （DCE） was analyzed and summarized from the aspect of attributes and levels， DCE choice sets，DCE data quality， sample size， econometrics analysis and the preference results. RESULTS & CONCLUSIONS：A total of 295 related literatures were retrieved， involving 30 valid literatures. The attributes as drug administration， glucose control and hypoglycemic events were included more frequently. D-efficient/ D-optimal and orthogonal experiment designs were used more frequently to create the DCE choice sets. DCE data quality could be checked by the internal validity tests. The rules of thumb was usually used to calculate the sample size. Conditional Logit model， multinomial Logit model or mixed Logit model were used more frequently to analyze the preference data. Compared with mild hypoglycemic events， patients treatment choices were more likely to be affected by blood glucose control. However， when hypoglycemic events occurred at night or the degree of hypoglycemia was serious， the treatment preference of patients would change. Although most studies included the drug administration related attributes， they were not major factors influencing patients treatment preferences and were closely related to patients previous medication history. DCE had been widely used in the study of type 2 diabetes in foreign countries， but there were few relevant studies in China. The data quality of DCE was difficult to control. Although the trend of building complex econometric models was gradually rising， most studies had not fully introduced the design details such as sample size determination method， option set design principle and quality control option. In addition，there were some deficiencies such as too many attributes， too large or too small horizontal spacing. It is suggested that the ten criteria of related research in ISPOR report by Bridges JF and other soholars can be used for reference in DCE design to improve the rigor of design and ensure the credibility of preference results.

KEYWORDS? ?Type 2 Diabetes; Patients; Treatment preferences; Discrete choice experiment

重視患者的治療意愿與選擇偏好（即患者對治療方案的有效性、副作用及費(fèi)用等維度的權(quán)衡），不僅是實(shí)現(xiàn)醫(yī)患共同決策、提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的重要基礎(chǔ)，同時(shí)也是衛(wèi)生技術(shù)評估的重點(diǎn)[1]。美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會曾建議，糖尿病治療中所有的治療決策都應(yīng)有患者參與，并將重點(diǎn)放在患者的偏好、需求和價(jià)值觀上[2]。目前，2型糖尿病的藥物治療主要包括胰島素及其類似物和口服降糖藥兩大類，其中口服降糖藥按作用機(jī)制又可分為促胰島素分泌類和其他降糖機(jī)制類兩類[3]。由于不同藥物作用機(jī)制和藥動(dòng)學(xué)特征的差異，其價(jià)格、給藥方式、服藥頻次、降糖效果、低血糖發(fā)生率以及其他副作用等方面也各有不同[4]。因此，深入了解2型糖尿病患者的治療偏好將有助于提高臨床治療決策的科學(xué)性、合理性及患者的依從性，從而更大限度地滿足患者的醫(yī)療服務(wù)需求，減少不合理的醫(yī)療資源分配。

盡管學(xué)者對患者偏好很感興趣，但對于如何定義和測量患者偏好，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。在經(jīng)濟(jì)學(xué)中，“偏好”可理解為在若干治療方案中進(jìn)行的效用最大化選擇[5]?；颊咂眯畔⑼ǔ２捎藐愂鲂云茫⊿tated preference，SP）和揭示性偏好（Revealed preference，RP）兩種方法獲取[6]。SP是基于假設(shè)條件下對受訪者的反饋信息進(jìn)行分析;與之相對應(yīng)，RP則是基于對觀察到的實(shí)際行為進(jìn)行分析[7]。由于健康不是一個(gè)具有傳統(tǒng)定價(jià)機(jī)制的“正?！笔袌?，且RP技術(shù)只能在有限的數(shù)據(jù)范圍內(nèi)進(jìn)行估計(jì)，無法觀測到在相關(guān)因素（療效、副作用、費(fèi)用等）發(fā)生變化的情況下，患者偏好信息的反饋情況，因此SP在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域偏好研究中的應(yīng)用更為普遍[8]。在SP測量工具的選擇上，時(shí)間權(quán)衡法（Time trade-off，TTO）和標(biāo)準(zhǔn)博弈法（Standard gamble，SG）常用于受訪者健康狀況的評估，人數(shù)權(quán)衡法（Person trade-off，PTO）常用于社會價(jià)值的衡量與判斷，條件價(jià)值評估法（Contingent valuation，CV）則用于受訪者對某項(xiàng)衛(wèi)生服務(wù)支付意愿（Willingness to pay，WTP）的測量。雖然不同的方法各具優(yōu)點(diǎn)，但上述方法只能通過在兩個(gè)特征之間進(jìn)行權(quán)衡來衡量“偏好”，存在一定的局限性[9]。因此，有必要探索能夠在兩個(gè)或以上特征（屬性）之間進(jìn)行綜合權(quán)衡的偏好測量方法，其中，離散選擇實(shí)驗(yàn)（Discrete choice experiment，DCE）因其在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析方法上的特有優(yōu)勢，目前已被廣泛應(yīng)用于衛(wèi)生領(lǐng)域的偏好研究之中[10]。

近年來，DCE在國外衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域的應(yīng)用較為廣泛，但在我國仍處于初級階段。為分析DCE在2型糖尿病患者藥物治療偏好中的研究現(xiàn)狀，筆者收集了國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從屬性與水平、DCE選項(xiàng)集、數(shù)據(jù)質(zhì)量、樣本量、計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)分析以及患者偏好結(jié)果等6個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)分析，以期為2型糖尿病的臨床治療和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究提供參考。

1 DCE的基本理論

DCE最早被應(yīng)用于市場和交通領(lǐng)域，1990年由Propper C等引入衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域，并由Ryan M等在20世紀(jì)90年代末進(jìn)行了應(yīng)用和發(fā)展[11]。在DCE中，患者需要在一組選項(xiàng)集中選擇他們最喜歡和/或最不喜歡的選項(xiàng)（如圖1所示，該示例采用了二選項(xiàng)、兩階段回答的DCE設(shè)計(jì)模式）。DCE的理論基礎(chǔ)為：（1）各選項(xiàng)可通過若干屬性（如血糖控制、服藥方式、費(fèi)用等）進(jìn)行解釋;（2）患者偏好的價(jià)值取決于這些屬性的水平值;（3）患者是基于潛在的效用函數(shù)（即追求效用最大化）進(jìn)行選擇的[12]。

基于以上理論假設(shè)，患者j從治療方案i中獲得的效用可用以下公式表達(dá)：

Uji=β0+β1X1ji+β2X2ji+…βmXmji+εji

其中，Uji為有關(guān)i個(gè)糖尿病治療相關(guān)屬性（X1…Xm）的函數(shù)，εji為殘差項(xiàng)?；谔囟ǖ慕y(tǒng)計(jì)分析模型，可以得出以上方程的系數(shù)值（β0…βm，β0為常數(shù)項(xiàng)），這些系數(shù)代表著不同屬性水平發(fā)生變化時(shí)所帶來的邊際效用的改變。可見，與RP相比，DCE的優(yōu)勢在于：（1）在治療方案中可以包含多個(gè)屬性，并且某些屬性/水平可以是當(dāng)前并不存在的;（2）基于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)構(gòu)建DCE方案，每一屬性的效用值在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)可以進(jìn)行獨(dú)立的定量評估[13]。

2 資料與方法

2.1 文獻(xiàn)檢索

采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，在PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)等中英文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限均為建庫起至2019年12月，并通過其他途徑補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括“Diabetes mellitus”“Type 2”“Diabet”“Type Ⅱ/type-2/type 2/type 2 diabetes mellitus”“Non-insulin dependent”“Non-insulin-dependent diabetes mellitus”“Ketosis-resistant diabetes mellitus”“Stable diabetes mellitus”“Maturity-onset diabetes mellitus”“Maturity onset diabetes mellitus”“Adult-onset diabetes mellitus”“MODY”“NIDDM”“Stated preference”“Discrete choice”“DCE”“Conjoint analysis”“Conjoint measurement”“Conjoint choice”“Paired comparisons”“Pairwise choices”“Part-worth utilities”等，中文檢索詞包括“糖尿病”“患者”“偏好”“離散選擇實(shí)驗(yàn)”“離散選擇模型”等。

2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象為2型糖尿病患者;研究目的為評估患者的治療偏好;所用方法為DCE[若文中所用方法為聯(lián)合分析（Conjoint analysis），且用于患者偏好研究，也可納入];研究類型為實(shí)證研究;語種限定為中、英文。

2.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 新聞報(bào)道、評論、綜述等非實(shí)證研究;無法獲取全文的文獻(xiàn)。

2.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與分析方法

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，首先閱讀文章標(biāo)題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否最終納入。采用Excel 2016進(jìn)行資料匯總，資料提取的內(nèi)容主要包括：納入研究的基礎(chǔ)信息、DCE設(shè)計(jì)、患者偏好結(jié)果等。

3 結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩共獲得相關(guān)文獻(xiàn)295篇，剔重后獲得文獻(xiàn)223篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入文獻(xiàn)30篇[14-43]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。30篇文獻(xiàn)均為英文實(shí)證研究，發(fā)表時(shí)間集中在2010年及以后（25篇[14-17，19-20，22-26，28，30-32，34-43]，占83%）;除3項(xiàng)研究是在歐洲[33]、歐美[39]以及全球（含中國）[16]進(jìn)行的3個(gè)國家以上的跨國研究之外，大部分是在歐洲、北美和澳大利亞等國家開展的1～2個(gè)國家的研究[14-15，17-18，20-21，23-26，28-29，31，34-37，40-43]。截止目前，尚未發(fā)現(xiàn)有單獨(dú)針對我國2型糖尿病患者治療偏好的DEC研究。

3.2 屬性與水平確定

確定屬性和水平范圍是開展DCE至關(guān)重要的第1步。一般需考慮兩點(diǎn)：①納入的屬性及水平應(yīng)與2型糖尿病患者治療偏好背景下的政策問題相關(guān);②納入的屬性對患者有重要意義。定性研究方法（焦點(diǎn)小組討論和/或深度訪談）是確定DCE屬性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[44]。本研究納入的30篇文獻(xiàn)中，除5篇[14，16，20-21，32] 沒有報(bào)告屬性及水平的確定方法之外，大多數(shù)研究采用了定性研究與文獻(xiàn)回顧相結(jié)合的方法。最新一項(xiàng)關(guān)于DCE的綜述顯示，理想的屬性個(gè)數(shù)應(yīng)控制在4～9個(gè)[45] 。本研究納入的30篇文獻(xiàn)中，多數(shù)研究[14-20，22-25，27-39，41-43]能較好地控制屬性個(gè)數(shù)，但Flood EM等[40]在其研究中納入了14個(gè)屬性，這不僅會大大增加患者的問卷填寫負(fù)擔(dān)，同時(shí)也會影響問卷結(jié)果的可信度。納入的30篇文獻(xiàn)中，血糖控制、藥物管理（服藥方式、時(shí)間、頻率等）和副作用（低血糖事件、體質(zhì)量變化、惡心等）是被納入次數(shù)較多的3種屬性，詳見圖3。

屬性確定之后，要為各屬性設(shè)置合理的水平，水平可以為定量、定性或者概率的形式，但水平數(shù)量不宜過多。Bridges JF等[7]在ISPOR報(bào)告中列出了開展SP研究的10項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，并指出水平個(gè)數(shù)應(yīng)限制在4個(gè)以內(nèi)?？傮w而言，30篇文獻(xiàn)的水平設(shè)置較為合理，除1篇文獻(xiàn)[17]未說明水平個(gè)數(shù)外，25篇[14-16，18-25，27-33，35-37，39，41-43]為2～4水平，2篇[34，38]為2～5水平，但仍有2篇[26，40]的最高水平數(shù)達(dá)到8個(gè)，這可能會影響患者對該屬性的權(quán)衡。此外，合理控制水平之間的間距尤為重要，若間距過小，患者可能會忽略對該屬性的權(quán)衡;間距過大，則可能導(dǎo)致患者忽略其他屬性[7]。在設(shè)置水平時(shí)，可利用四分位法，將處于3個(gè)分割點(diǎn)位置的數(shù)值作為水平;或以均值為參照水平，在此基礎(chǔ)上分別減去/加上1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差做為另外兩個(gè)水平[7]。

3.3 DCE選項(xiàng)集設(shè)計(jì)

開展DCE的第2步是借助相關(guān)軟件將確定的屬性與水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)生成DCE選項(xiàng)集。為使設(shè)計(jì)出的選項(xiàng)集更加高效，Bridges JF等[7]的研究認(rèn)為應(yīng)注意3個(gè)原則：①正交性（Orthogonality），即不同屬性之間應(yīng)具有最小相關(guān)性;②水平平衡（Level balance），即各水平在選項(xiàng)集中出現(xiàn)的次數(shù)應(yīng)相等;③最小重疊（Minimal overlap），即對于選項(xiàng)集中的兩項(xiàng)糖尿病治療方案，應(yīng)避免出現(xiàn)相同的水平值。本研究納入的30篇文獻(xiàn)中，有12篇[15，19，25-28，34-36，41-43]采用D-高效設(shè)計(jì)（D-efficiency）或D-最優(yōu)設(shè)計(jì)（D-optimal），9篇[14，16，18，20，22，24，30，37，39]采用正交設(shè)計(jì)（Orthogonal design），另外9篇[17，21，23，29，31-33，38，40]未對其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原理進(jìn)行介紹，因此難以判斷其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的正交性以及水平是否平衡、是否存在水平重疊現(xiàn)象。通常采用Ngene、SAS、Sawtooth、SPSS等軟件生成DCE選項(xiàng)集，但由于SPSS的設(shè)計(jì)結(jié)果易受屬性和水平個(gè)數(shù)的影響（難以實(shí)現(xiàn)水平平衡和最小重疊），近年來越來越多的研究者使用Ngene[25，26，28，31，39，41-42]、SAS[16，19，32，35-37]軟件通過D-高效設(shè)計(jì)或正交設(shè)計(jì)而生成DCE選項(xiàng)集，其目的旨在通過參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤最小化來確保參數(shù)估計(jì)值變異的最小化，從而使得模型參數(shù)估計(jì)的精確度更高。

為進(jìn)一步降低患者的問卷填寫負(fù)擔(dān)，可以將生成的選項(xiàng)集平均分配到多個(gè)問卷中，從而形成不同的問卷版本（Version）。如，Casciano R等[16]的研究將20個(gè)DCE選項(xiàng)集平均分配到2個(gè)問卷版本中，每一名患者隨機(jī)對其中1個(gè)版本（10個(gè)DCE選項(xiàng)集）進(jìn)行填寫。本研究納入的30篇文獻(xiàn)中，有15篇文獻(xiàn)[15，19，22-23，25，27-32，34，39，41-42] 采用了這一設(shè)計(jì)，版本數(shù)量由2～10個(gè)不等，中位數(shù)為4。由于數(shù)據(jù)分析時(shí)需將多個(gè)版本的問卷合并作為一份完整樣本，若版本劃分過多，容易導(dǎo)致其樣本量難以達(dá)到數(shù)據(jù)分析的要求。如，Mühlbacher A等[25] 將120個(gè)DCE選項(xiàng)集平均分到10個(gè)版本中，雖然研究調(diào)查了626人，但其合并樣本量之后僅為62.6人（626/10）。因此，在問卷設(shè)計(jì)時(shí)不宜將選項(xiàng)集劃分成過多的問卷版本，一般以2～4個(gè)為宜[7] 。此外，每一版本的DCE選項(xiàng)集過多或過少也會對偏好結(jié)果造成一定影響，太少會導(dǎo)致收集到的偏好數(shù)據(jù)量不足，過多會增加患者的填寫負(fù)擔(dān)，Bridges JF等[7]的研究建議8～16個(gè)是較為理想的選項(xiàng)集個(gè)數(shù)。本研究中，除1篇文獻(xiàn)[40]未對選項(xiàng)集個(gè)數(shù)進(jìn)行報(bào)道外，有26篇[14-19，21-22，25-39，41-43] 設(shè)置了8～16個(gè)DCE選項(xiàng)集，其余3篇分別為40[20] 、27[24] 、24個(gè)[23] ?？傮w而言，30篇文獻(xiàn)的DCE選項(xiàng)集設(shè)置較為合理。在是否設(shè)置“退出/維持現(xiàn)狀（Opt-out or status quo）”選項(xiàng)方面（即圖1中虛線內(nèi)的部分），目前尚未形成統(tǒng)一定論，有學(xué)者認(rèn)為加入該選項(xiàng)可以更好地模擬現(xiàn)實(shí)情景，但也有學(xué)者認(rèn)為該設(shè)置會增加患者的問卷填寫負(fù)擔(dān)（需要做兩次選擇），可能會影響數(shù)據(jù)質(zhì)量。

3.4 DCE數(shù)據(jù)質(zhì)量

DCE問卷的回答質(zhì)量可以通過評估問卷的內(nèi)部效度來進(jìn)行檢驗(yàn)，常用的檢驗(yàn)方法包括將某一DCE選項(xiàng)集在問卷中重復(fù)設(shè)置或設(shè)置某一選項(xiàng)的水平明顯優(yōu)于另一選項(xiàng)。本研究中，有18篇[14-15，18-20，24，28-31，34-39，42-43]文獻(xiàn)設(shè)置了內(nèi)部效度檢驗(yàn)選項(xiàng)，其中11篇[14，20，24，28-30，35-37，39，43] 采用了“A選項(xiàng)明顯優(yōu)于B選項(xiàng)”的形式，3篇[19，38，42]采用了“重復(fù)某一DCE選項(xiàng)集，觀察兩次回答是否一致”的形式，1篇[31]同時(shí)采用了“A明顯優(yōu)于B”和“重復(fù)某一DCE選項(xiàng)集”兩種形式，1篇[34]采用了“若患者全部選A或B，則排除”的形式，其余2篇[15，18]未對所用方法進(jìn)行介紹。雖然不同研究采用的方法不同，但基本能實(shí)現(xiàn)控制數(shù)據(jù)質(zhì)量的目的。

3.5 樣本量確定

不同的研究由于屬性/水平、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及亞組分析等的不同，所需的最小樣本量也存在較大差異。通常使用拇指法則（Rules of thumb）[46]來計(jì)算DCE主效應(yīng)模型所需樣本量，樣本量的大小由DCE選項(xiàng)集的數(shù)量、選項(xiàng)個(gè)數(shù)以及屬性的最大水平數(shù)等3種因素共同決定，即：樣本量N>500c/（t×a）。式中，500為固定值，c為任意屬性中最大的水平數(shù)，t表示每一問卷DCE選項(xiàng)集的數(shù)量，a指每一DCE選項(xiàng)集包含的選項(xiàng)個(gè)數(shù)。如，在Mühlba- cher A等[25]的研究中，屬性的最大水平數(shù)為3，DCE選項(xiàng)集個(gè)數(shù)為12，每一DCE選項(xiàng)集包含2個(gè)選項(xiàng)，根據(jù)拇指法則，最小樣本量為63。但為了滿足亞組分析的要求并提高研究結(jié)果的可信度，多數(shù)研究會在最小樣本量的基礎(chǔ)上適當(dāng)提高樣本的數(shù)量。本研究納入的30篇文獻(xiàn)中，樣本量為100～11 883人，但僅有6篇[25，28，30，35-36，43]介紹了其確定樣本量所用的方法，其中5篇[25，28，35-36，43]運(yùn)用了拇指法則，1篇[30]運(yùn)用了最大變異準(zhǔn)則法。

3.6 計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

DCE的數(shù)據(jù)處理需要復(fù)雜的建模和計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)知識，由于在數(shù)據(jù)分析時(shí)對患者偏好異質(zhì)性的要求也較高，因此混合Logit模型（Mixed logit model）和潛在類別Logit模型（Latent class logit model）的應(yīng)用越來越多。Hertroijs DFL等[42]利用混合Logit模型，通過觀測各屬性參數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)一步分析個(gè)體之間是否存在偏好異質(zhì)性。利用DCE進(jìn)行計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)分析時(shí)的政策目的主要包含以下3個(gè)方面：①通過各屬性水平的參數(shù)值估算患者的治療偏好;②計(jì)算患者選擇模擬的糖尿病治療方案的概率如何隨屬性或水平的變化而變動(dòng)（即模擬參概率，Uptake rate）;③計(jì)算患者對各屬性的WTP。其中，模擬參概率的分析結(jié)果往往最具有政策意義，例如，針對某降糖效果良好但價(jià)格頗高的創(chuàng)新藥，通過具體的價(jià)格變動(dòng)，調(diào)查受訪者選擇該藥的概率會提高/降低多少，從而為該藥的醫(yī)保準(zhǔn)入提供決策參考。本研究納入的30篇文獻(xiàn)中，僅有13篇[18，20，24，26，29-31，33，34，37，39，41，43] 計(jì)算了患者的WTP，2篇[27，32]分析了患者的模擬參概率，這可能與研究者的分析角度以及計(jì)算模擬參概率的難度較大有關(guān)。

3.7 患者偏好結(jié)果

3.7.1 血糖控制 能否有效控制血糖水平是影響患者治療選擇的主要因素。本研究中，有26篇[14-22，24，25，27，29-41，43]納入了血糖控制相關(guān)屬性，其中10篇[14-15，18，21-22，27，29，34，39，41]的結(jié)果認(rèn)為控制血糖是影響患者治療偏好的首要屬性。

3.7.2 藥物管理 本研究中，有25篇[14-24，26，28-37，39-41] 納入了藥物管理（包括服藥方式、服藥時(shí)間、服藥頻率等）這一屬性，且僅有5篇[16，23-24，35-36] 的結(jié)果顯示該屬性是影響患者治療偏好的首要因素。其中，有1篇[23]未納入血糖控制這一屬性（因此無法在血糖控制和藥物管理之間進(jìn)行權(quán)衡）;3篇[24，35-36] 因血糖控制的水平間距過小和服藥頻率的水平間距過大，可能導(dǎo)致患者的偏好結(jié)果與真實(shí)情況存在一定偏倚;剩余1篇文獻(xiàn)[16]中，絕大多數(shù)受訪者為首次使用胰島素治療的患者?？紤]到藥物管理對患者治療效果的重要影響，這一結(jié)果似乎在意料之外。進(jìn)一步分析納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分患者對藥物管理偏好較低的原因是其曾有過胰島素注射史。例如，Casciano R等[16]針對全球18個(gè)國家11 883名2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者是否有過胰島素治療史將會對藥物管理這一屬性的偏好程度產(chǎn)生顯著影響：首次使用胰島素的患者更偏好注射胰島素，而有過胰島素用藥史的患者更偏好于口服其他降糖藥物。盡管沒有胰島素治療史的患者會對注射胰島素感到恐懼，但大多數(shù)患者并不愿意為了避免注射而放棄對血糖的有效控制[15，18，21-22，29，37，39]。

3.7.3 WTP 本研究中，有13篇[15，17，19，24-26，29，30，33，34，39，41，43]納入了費(fèi)用相關(guān)屬性，但僅有2篇[17，43]結(jié)果顯示費(fèi)用是影響患者治療偏好的首要屬性。患者的WTP與血糖控制密切相關(guān)，但不同的研究[29，37，41]結(jié)果差異較大。例如，Janssen EM等[41]的研究顯示，接受過高中或以下教育的患者對糖化血紅蛋白水平降低1%的WTP為18美元;Guimaraes C等[29]的研究認(rèn)為，將空腹血糖水平控制到最佳水平的WTP為146美元;Bogelund M等[37]的研究表明，糖化血紅蛋白水平降低1%的WTP為205美元。

3.7.4 血糖控制與低血糖之間的權(quán)衡 30篇文獻(xiàn)中，有22篇[14-20，24-25，27，29-30，32-39，41，43]同時(shí)納入了血糖控制和低血糖事件兩類屬性，其中15篇[14-20，27，29，32，34-35，37，39，41]的研究結(jié)果顯示，相比低血糖事件，患者的治療偏好更容易受到血糖控制的影響;雖然控制血糖水平是2型糖尿病治療的主要目標(biāo)，但是當(dāng)?shù)脱鞘录l(fā)生在夜間或者程度較重時(shí)，患者的治療偏好往往會發(fā)生改變。而另7篇[24-25，30，33，36，38，43]認(rèn)為，相比血糖控制，患者的治療偏好更容易受低血糖事件的影響，其中2篇[24，33]為夜間發(fā)生低血糖事件，2篇[25，43]為嚴(yán)重的低血糖事件，剩余3篇[30，36，38]未對低血糖事件發(fā)生的時(shí)間及嚴(yán)重程度進(jìn)行說明。

3.7.5 其他副作用 本研究中，有21篇[15，17，19-20，23-27，29-32，34-40，43]納入了體質(zhì)量變化這一屬性，其中4篇[19，26，30，37]的結(jié)果表明，控制體質(zhì)量是影響患者治療偏好的首要因素，包括在治療期間減輕體質(zhì)量或保持體質(zhì)量不變。此外，避免惡心也是被納入次數(shù)較多的屬性之一，共有12篇文獻(xiàn)[14，20，23，26，30-31，35，36-38，40-41]納入了這一屬性。有研究指出，除非立刻出現(xiàn)心血管疾病等更為嚴(yán)重的副作用，一般情況下，瞬間惡心是最令2型糖尿病患者擔(dān)心的副作用，這可能與患者為了避免惡心頻發(fā)所帶來的不適，從而輕視那些雖然嚴(yán)重但不會立刻發(fā)生的副作用有關(guān)[47]。發(fā)生胃腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)對患者的治療偏好也有較大影響，有8篇文獻(xiàn)[17，25，27，32，34，38，40，43]納入了這一屬性，其中Mansfield C等[32]的研究顯示，將實(shí)現(xiàn)糖化血紅蛋白控制目標(biāo)的概率提高56%才足以抵消患者胃腸道疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高30%。

3.7.6 不同患者之間的偏好差異 30篇文獻(xiàn)中，性別[19-20，27，35，38]、年齡[17，25，28，32，36]、收入水平[29]、受教育程度[27，41-43]以及服藥史[15-16，18，21，40]不同的患者，其治療偏好也存在較大差異。例如，Jendle J[20]以及Hauber AB等[27]的研究顯示，相較于男性患者，體質(zhì)量增長對女性患者的治療偏好影響更大;Guimaraes C等[29]的研究表明，收入越高的患者對血糖控制和避免副作用的WTP越高;DE Vries ST等[28]的研究表明，與非老齡組2型糖尿病患者相比，老齡組患者似乎更不愿意加用預(yù)防性藥物。

4 討論

4.1 關(guān)于DCE方法學(xué)

DCE的一個(gè)重要政策意義是計(jì)算WTP和模擬參概率，在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)時(shí)不能僅僅從傳統(tǒng)的成本-效用分析的角度去評價(jià)一個(gè)新藥或新技術(shù)是否應(yīng)該被納入到醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷目錄中去，還需要考慮患者群體的WTP、對相應(yīng)治療方案的選擇概率以及藥品的成本價(jià)值[48]。本研究發(fā)現(xiàn)，大部分文獻(xiàn)并未對患者的WTP或模擬參概率情況進(jìn)行研究。故未來在開展DCE時(shí)，建議結(jié)合研究的政策背景從以上兩個(gè)角度進(jìn)行更多的深入分析。

4.2 關(guān)于患者治療偏好

雖然多數(shù)情況下，血糖控制是影響患者選擇某項(xiàng)治療方案的主要因素，但當(dāng)出現(xiàn)較為嚴(yán)重、緊急的副作用時(shí)，如夜間/嚴(yán)重低血糖事件、瞬間惡心等，患者在各因素之間的權(quán)衡往往會發(fā)生改變。多篇文獻(xiàn)納入了藥物管理這一屬性，但其并不是影響患者治療偏好的主要因素，且患者對該類屬性的偏好與既往服藥史密切相關(guān)。此外，治療費(fèi)用并不是影響2型糖尿病患者治療選擇的主要因素，這可能與當(dāng)前部分常用藥物（如二甲雙胍）的降糖效果良好且藥品費(fèi)用較低有關(guān)[49]。不同患者之間的治療偏好存在著較大的異質(zhì)性，未來在確定糖尿病治療方案時(shí)要充分考慮患者的個(gè)體差異，針對不同的人群確定最優(yōu)的治療方案，從而提高患者的治療依從性，避免不合理的醫(yī)療資源分配。

目前，國內(nèi)外幾乎所有指南推薦的糖尿病治療方案都能夠在一定程度上實(shí)現(xiàn)血糖控制，但在真實(shí)世界中部分患者的血糖控制效果并不理想，除臨床因素和藥物特性之外，其他因素也會給患者的血糖控制效果帶來不利影響，比如，難以長期維持較高的治療依從性以及合理的糖尿病飲食等生活習(xí)慣[50]，這也間接解釋了患者在選擇治療方案（藥物）時(shí)為何如此重視藥物的血糖控制效果。當(dāng)血糖控制良好時(shí)，與微血管和大血管損傷相關(guān)的長期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會顯著降低，但低血糖等短期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻會升高[51]?；颊呤欠裨敢庠谘强刂坪偷脱秋L(fēng)險(xiǎn)之間作出權(quán)衡以及如何權(quán)衡取決于低血糖的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度以及患者之前是否有過低血糖經(jīng)歷等[51]。但需要注意的是，納入的30篇文獻(xiàn)中，僅有少量文獻(xiàn)[24-25，33，43]對低血糖事件的嚴(yán)重程度及發(fā)生時(shí)間進(jìn)行了說明，考慮到不同嚴(yán)重程度的低血糖事件對患者偏好影響的差異，筆者認(rèn)為各研究關(guān)于血糖控制和低血糖事件之間的權(quán)衡結(jié)果可能存在一定偏倚，建議未來在開展研究時(shí)，對低血糖事件的發(fā)生時(shí)間以及嚴(yán)重程度進(jìn)行詳細(xì)的界定和說明。

除低血糖事件外，體質(zhì)量增加也是糖尿病患者較為重視的治療副作用，但由于該屬性的水平多為定量設(shè)置，不合理的水平區(qū)間劃分可能會使研究者對該屬性的評價(jià)發(fā)生偏倚。例如，Lloyd A等[24]的研究結(jié)果表明，控制體質(zhì)量變化所帶來的利益是基于任意值（例如，體質(zhì)量每增加4 kg）而非邊際值的改變（效用/體質(zhì)量），因此建議未來應(yīng)結(jié)合定性研究進(jìn)一步評估體質(zhì)量變化在2型糖尿病患者治療偏好中的相對重要性。

由于糖尿病服藥史與患者治療偏好具有顯著的相關(guān)性，因此在研究設(shè)計(jì)時(shí)收集與研究主題相關(guān)的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息并進(jìn)行亞組分析顯得尤為重要。此外，借助各類人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征對不同人群進(jìn)行亞組分析可以更好地實(shí)施以患者為中心的糖尿病治療。例如，可以向受教育程度較高的患者提供數(shù)字生活方式的教育替代面對面的醫(yī)療咨詢;而對受教育程度較低的患者，從衛(wèi)生服務(wù)提供者處獲取更多的個(gè)人生活方式教育可能會使其受益更多[42]。

5 結(jié)語

當(dāng)前，DCE已被廣泛應(yīng)用于國外2型糖尿病患者的治療偏好研究之中，但我國尚處于初級階段，應(yīng)用較少。隨著糖尿病藥物治療復(fù)雜性的增加，患者偏好在臨床治療中將發(fā)揮越來越重要的作用。在選擇治療方案時(shí)，衛(wèi)生服務(wù)提供者可能會認(rèn)為糖尿病患者對于血糖控制的偏好程度超過副作用、藥物管理等其他因素，這可能會造成治療方案的選擇與患者真實(shí)偏好不一致，從而導(dǎo)致其依從性的下降和停藥風(fēng)險(xiǎn)的增加[52]。

作為SP測量方法，DCE的數(shù)據(jù)質(zhì)量更難控制，盡管一些研究通過相關(guān)軟件進(jìn)行了更加復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，如使用Ngene軟件生成D-高效設(shè)計(jì)等，但多數(shù)研究仍未就樣本量確定方法、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原理、質(zhì)量控制選項(xiàng)等予以充分的介紹;此外，部分研究在屬性與水平的設(shè)計(jì)過程中，存在屬性數(shù)量過多、水平間距過大或過小等問題，也會給研究結(jié)果造成一定影響。未來在設(shè)計(jì)類似研究時(shí)，可以借鑒Bridges JF等[7]在ISPOR報(bào)告中提出的開展SP研究的十項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，以提高設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性、保證偏好研究結(jié)果的可信性。

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（收稿日期：2020-05-06 修回日期：2020-09-07）

（編輯：孫 冰）