臨床藥師對(duì)1例罕見的吉非替尼致肺腺癌患者肝損傷伴膽囊炎的用藥分析

廖玉芳 鄒澤 岳建農(nóng)

摘 要 目的：探討臨床藥師在吉非替尼致肺腺癌患者肝損傷伴膽囊炎治療過程中的作用，并為類似患者的治療提供參考。方法：臨床藥師參與1例吉非替尼致肺腺癌患者肝損傷伴膽囊炎的治療過程。該患者長(zhǎng)期口服吉非替尼片進(jìn)行抗腫瘤治療，因轉(zhuǎn)氨酶異常升高入院，醫(yī)師給予靜脈滴注硫普羅寧鈉+乙酰半胱氨酸+還原型谷胱甘肽+胞磷膽堿進(jìn)行保肝治療，效果不佳。臨床藥師查閱文獻(xiàn)并結(jié)合患者病情分析后建議停用吉非替尼，采取靜脈滴注異甘草酸鎂注射液0.2 g+5%葡萄糖注射液250 mL，qd進(jìn)行單藥保肝治療;患者出院后口服吉非替尼片，再次因轉(zhuǎn)氨酶異常升高入院，并伴非感染、非結(jié)石性膽囊炎，臨床藥師建議繼續(xù)靜脈滴注異甘草酸鎂注射液0.2 g+5%葡萄糖注射液250 mL，qd進(jìn)行保肝治療，同時(shí)口服膽舒膠囊0.9 g，tid進(jìn)行保守治療，并密切監(jiān)護(hù)患者相關(guān)指標(biāo)的變化;于出院后囑患者停用吉非替尼，口服鹽酸?？颂婺崞?.125 g，tid+復(fù)方紅豆杉膠囊0.6 g，tid進(jìn)行抗腫瘤治療。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師的意見;患者轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常水平，膽囊炎性癥狀基本消退。結(jié)論：在治療吉非替尼致肺腺癌患者肝損傷伴膽囊炎過程中，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師完善了治療方案，保障了其用藥的有效性。

關(guān)鍵詞 吉非替尼;肺腺癌;藥物性肝損傷;膽囊炎;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào) R969.3;R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）20-2546-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.20.20

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists in the therapy of gefitinib-caused liver injury complicated with cholecystitis in a patient with lung adenocarcinoma， and to provide reference for the therapy of similar type of patients. METHODS： Clinical pharmacists participated in the treatment for gefitinib-caused liver injury complicated with cholecystitis in a patient with lung adenocarcinoma. The patient took Gefitinib tablets orally for a long time for anti-tumor treatment， and was hospitalized due to abnormal increase of transaminase. The doctors gave intravenous infusion of tiopronin sodium+ acetylcysteine+reduced glutathione+citicoline to protect liver， but the effect was not good. After consulting the literature and analyzing the patients condition， clinical pharmacists suggested that gefitinib should be stopped， and Magnesium isoglycyrrhizinate injection 0.2 g+5% Glucose injection 250 mL， ivgtt， qd for liver protection treatment. After discharge， the patient took Gefitinib tablets orally and was admitted to hospital again due to abnormal increase of transaminase， and suffered from non-infectious and non-calculous cholecystitis. Clinical pharmacists suggested continuing intravenous drip of Magnesium isoglycyrrhizinate injection 0.2 g+5% Glucose injection 250 mL， qd for liver protection treatment， oral administration of Danshu capsules 0.9 g， tid for conservative treatment; at the same time， closely monitoring the changes of related indicators. After discharge， clinical pharmacists instructed patients to stop gefitinib， and take Icotinib hydrochloride tablets 0.125 g， tid+Compound Taxus capsules 0.6 g， tid for anti-tumor treatment. RESULTS： The doctors adopted the opinions of clinical pharmacists， and the transaminase levels returned to normal， and the symptoms of cholecystitis basically subsided. CONCLUSIONS： In the treatment of gefitinib-caused liver injury complicated with cholecystitis in patients with lung adenocarcinoma， clinical pharmacists assisted doctors to improve the treatment plan and ensure the effectiveness of drug use.

KEYWORDS? ?Gefitinib; Lung adenocarcinoma; Drug- caused liver injury; Cholecystitis; Pharmaceutical care

全球每年約有200萬新發(fā)肺癌患者[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者總數(shù)的80%左右[2]。大多數(shù)NSCLC患者初期對(duì)化療敏感，但會(huì)逐漸耐藥，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和不良預(yù)后[3]。吉非替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑（EGFR-TKI）[4]，2015、2018年分別被美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療藥物，目前比較明確的不良反應(yīng)可累及胃腸系統(tǒng)、皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)等，最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率20%以上）表現(xiàn)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后第1個(gè)月內(nèi)，以輕度為主，無須停藥且通常是可逆性的[5]。

藥物性肝損傷（DILI）是指在藥物治療過程中或治療后，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷，通常表現(xiàn)為不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高，臨床上分為急性肝損傷和慢性肝損傷，其中肝損傷嚴(yán)重者可進(jìn)展為肝硬化[6]。目前并無藥物性膽囊炎的明確定義，通常膽囊炎主要累及膽囊，病理表現(xiàn)為膽囊黏膜充血水腫，上皮細(xì)胞變性、壞死脫落，管壁內(nèi)不同程度的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，臨床上以卡他性膽囊炎最常見，病變可進(jìn)展為蜂窩織炎性膽囊炎[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，藥物毒性或代謝產(chǎn)物通過各種機(jī)制導(dǎo)致的肝細(xì)胞和膽道損傷，可引發(fā)膽紅素升高等膽囊疾病[8]。國(guó)外有吉非替尼引起嚴(yán)重肝毒性的案例[9]，但是該藥導(dǎo)致DILI伴膽囊炎的報(bào)道卻較為少見。本文報(bào)道了臨床藥師參與1例吉非替尼致肺腺癌患者DILI伴膽囊炎的治療過程，從患者的病情變化、用藥情況、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行分析并及時(shí)給予用藥建議，旨在探討臨床藥師在該罕見疾病治療過程中的作用，并為類似患者的治療方案設(shè)計(jì)提供參考。

1 病例資料

患者，女性，52歲，身高156 cm，體質(zhì)量55 kg，2019年10月8日因“肺腺癌T3N2M1（ⅣB）期，肝功能異?！庇谖以壕驮\。該患者有病毒性肝炎、結(jié)核等傳染病病史。

2019年10月5日門診肝功能檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）507 U/L↑（↑表示高于正常生理值范圍），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）669 U/L↑，總膽紅素（TBIL）23 μmol/L↑，堿性磷酸酯酶（AKP）112 U/L。入院查體：體溫36.0 ℃，心率77次/min，血壓107/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）;神志清楚，精神欠佳;全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張等;墨菲斯征（陰性），移動(dòng)性濁音（陰性）;輔助檢查：血常規(guī)無異常;腎功能未見異常;顱腦磁共振成像（MRI）提示右側(cè)顳葉、頂葉異常信號(hào)，考慮腦轉(zhuǎn)移;左側(cè)胸膜增厚。

入院診斷：（1）左上肺腺癌T3N2M1（ⅣB）期;（2）腦繼發(fā)性腫瘤;（3）縱膈淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤;（4）DILI。

2 治療過程

2019年10月8日，該患者入院完善相關(guān)檢查示，肝功能明顯異常、腎功能無異常（見前文所述）;10月9日，該患者肝、膽、胰、脾B超均未見異常（以肝區(qū)為例，下同;見圖1A）。醫(yī)師給予保肝治療方案：靜脈滴注注射用硫普羅寧鈉0.2 g+5%葡萄糖注射液（5%GS）250 mL，qd;乙酰半胱氨酸注射液8 g+10%GS 250 mL，qd;注射用還原型谷胱甘肽1.8 g+5%GS 250 mL，qd;胞磷膽堿注射液0.5 g+5%GS 250 mL，qd。10月15日，患者復(fù)查肝功能示，ALT 632 U/L↑，AST 510 U/L↑，AKP 158 U/L↑，提示該患者肝功能無明顯改善。臨床藥師會(huì)診時(shí)指出該患者肝損傷很可能與其長(zhǎng)期口服化療藥物有關(guān)，建議立即停用吉非替尼片，并將保肝藥物治療方案調(diào)整為靜脈滴注異甘草酸鎂注射液0.2 g+5%GS 250 mL，qd。醫(yī)師采納該建議，予單藥行保肝治療8 d。10月23日，患者復(fù)查肝功能示，ALT 35 U/L、AST 34 U/L、TBIL 14 μmol/L、AKP 126 U/L，提示該患者肝功能指標(biāo)完全恢復(fù)正常?；颊咄Ｓ帽８嗡幬锖筠k理出院，院外患者遵醫(yī)囑口服吉非替尼片0.25 g，qod。11月21日，該患者因“厭食、右上腹隱痛”來院復(fù)查，肝功能檢查示，ALT 853 U/L↑，AST 819 U/L↑，AKP 248 U/L↑，TBIL 24 μmol/L↑，提示該患者轉(zhuǎn)氨酶與TBIL明顯升高。11月23日，該患者再次接受住院治療。參照之前的治療方案，醫(yī)師立即停用吉非替尼片，并靜脈滴注注射用還原型谷胱甘肽1.8 g+5%GS 250 mL，qd，異甘草酸鎂注射液0.2 g+5%GS 250 mL，qd，進(jìn)行保肝治療。11月26日，患者復(fù)查體格檢查顯示，ALT 952 U/L↑，AST 652 U/L↑，TBIL 26 μmol/L↑，AKP 269 U/L↑，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）306 U/L↑，5′-核苷酸酶（5′-NT）42 U/L↑，乳酸脫氫酶（LDH）257 U/L↑，血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、降鈣素原等檢查均無異常，提示該患者肝功能無明顯改善。11月27日，臨床藥師會(huì)診，詢問該患者病情，患者主述查體時(shí)劍突下疼痛明顯，墨菲斯征（陽(yáng)性），考慮膽囊炎，建議保肝治療方案僅選用異甘草酸鎂注射液，并口服膽舒膠囊0.9 g，tid，同時(shí)密切監(jiān)護(hù)患者相關(guān)指標(biāo)的變化。醫(yī)師結(jié)合患者病情完善相應(yīng)影像學(xué)檢查：11月28日，患者腹部B超（見圖1B）示，膽囊體寬約1.8 cm，壁厚約0.9 cm，呈“雙邊”征，膽囊壁水腫增厚;11月30日，患者行腹部MRI（見圖1C）示，膽囊飽滿，腔內(nèi)未見結(jié)石影，囊壁增厚，T2WI信號(hào)增高，符合膽囊炎特征;與圖1A對(duì)比，患者膽囊體、膽管未見水腫及擴(kuò)張等異常影像學(xué)特征，符合膽囊炎特征，因患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和降鈣素均無異常，故醫(yī)師診斷為非感染、非結(jié)石性膽囊炎，繼續(xù)上述治療方案進(jìn)行治療。12月14日，患者一般情況好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功能示，ALT 71 U/L↑，AST 47 U/L↑，AKP 122 U/L，TBIL 9 μmol/L;復(fù)查腹部B超（見圖1D;圖中GB指膽囊）示，膽囊大小形態(tài)正常，囊壁無增厚，炎性癥狀基本消退。12月16日，患者準(zhǔn)予出院。出院時(shí)，臨床藥師叮囑其于院外必須嚴(yán)格停用吉非替尼，建議口服鹽酸?？颂婺崞?.125 g，tid抗腫瘤，并口服復(fù)方紅豆杉膠囊0.6 g，tid（每21 d為1個(gè)療程）輔助治療。隨訪3個(gè)月，患者未再出現(xiàn)肝功能異常及膽囊炎癥狀。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 疾病診斷

臨床藥師查閱該患者病史：2018年12月確診“左上肺腺癌T3N2M1（ⅣB）期，肺內(nèi)、縱隔淋巴結(jié)及腦轉(zhuǎn)移”，基因檢測(cè)結(jié)果EGFR活化突變，于2019年2月起規(guī)律口服吉非替尼片0.25 g，qd，并行全腦及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶放射治療15次（射線劑量不詳），同時(shí)2-7月期間累計(jì)完成注射用培美曲賽二鈉0.8 g+注射用奈達(dá)鉑140 mg化療7個(gè)療程（每21 d為1個(gè)療程），過程順利，且每月常規(guī)復(fù)查提示病情穩(wěn)定，血常規(guī)、肝腎功等均無異常。10月5日，患者于門診復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常升高（ALT 507 U/L↑，AST 669 U/L↑）;10月8日入住我院后，于8-14日靜脈滴注硫普羅寧鈉+乙酰半胱氨酸+還原型谷胱甘肽+胞磷膽堿進(jìn)行保肝治療;10月15日復(fù)查肝功能，發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)氨酶異常升高未得到改善?？紤]該患者轉(zhuǎn)氨酶異常為吉非替尼誘導(dǎo)的DILI，建議立即停用吉非替尼片，并采取異甘草酸鎂注射液的單藥保肝治療。10月23日，患者經(jīng)單藥保肝治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，準(zhǔn)予出院?；颊哂谠和庠俅慰诜翘婺崞?.25 g，qod近1個(gè)月，再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常升高;同時(shí)，入院后檢查發(fā)現(xiàn)，該患者出現(xiàn)非感染、非結(jié)石性膽囊炎。

臨床藥師查閱相關(guān)資料后發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的主要懷疑藥品可能為吉非替尼，文獻(xiàn)報(bào)道服用吉非替尼后約有11.1%的患者會(huì)表現(xiàn)出轉(zhuǎn)氨酶異常[10]，而這一比例在長(zhǎng)期服藥患者中可高達(dá)40%，發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶異常的中位時(shí)間為4個(gè)月[11]，患者目前已連續(xù)服用吉非替尼長(zhǎng)達(dá)近8個(gè)月，為出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常的高發(fā)期。通過第一階段停用吉非替尼并行保肝治療后，患者轉(zhuǎn)氨酶基本恢復(fù)正常;但患者出院后，再次口服吉非替尼近1個(gè)月，第2輪復(fù)查肝功能再次提示轉(zhuǎn)氨酶異常升高，按之前的保肝治療方案進(jìn)行治療后，該患者轉(zhuǎn)氨酶及TBIL均顯著下降，結(jié)合Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）[12]及國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC）2011年DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，確認(rèn)該患者血清轉(zhuǎn)氨酶異常升高“極可能”為吉非替尼的“嚴(yán)重不良反應(yīng)”。

由于目前無吉非替尼導(dǎo)致膽囊炎的相關(guān)報(bào)道，針對(duì)該患者出現(xiàn)的非感染、非結(jié)石性膽囊炎，臨床藥師僅能根據(jù)其他藥物導(dǎo)致的膽囊炎特征進(jìn)行推測(cè)。程樹軍等[14]在林可霉素（LIN）、石膽酸鈉（LCA）、硫氫酸-α-萘酯（ANIT）、月桂醇紅霉素酯（EE）致豚鼠膽囊炎模型的病理學(xué)及酶組化檢查中發(fā)現(xiàn)，膽囊炎可導(dǎo)致膽囊壁黏膜下層和固有層水腫并伴有大量液體滲出，與本案例報(bào)道的影像學(xué)檢查結(jié)果中的膽囊壁呈“雙邊”征增厚特征高度一致;李雅等[15]報(bào)道，吉非替尼可致患者腹痛及TBIL升高，經(jīng)停藥及保肝治療后，患者膽囊炎癥狀明顯改善。結(jié)合前文，患者前期并無膽囊炎相關(guān)癥狀，也未見影像學(xué)檢查異常，同時(shí)亦未使用易導(dǎo)致膽道結(jié)石或膽囊炎的藥物，再加之該患者感染指標(biāo)無升高，排除細(xì)菌性膽囊炎的可能，因此按RUCAM標(biāo)準(zhǔn)[12]，患者此次住院膽囊炎檢查結(jié)果可判斷為吉非替尼“新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)”。鑒于此，臨床藥師建議嚴(yán)格停用吉非替尼及可能導(dǎo)致肝損傷的藥物，并再次選用異甘草酸鎂注射液0.2 g，bid方案進(jìn)行保肝治療，但仍需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者的肝膽指標(biāo)，醫(yī)師采納了臨床藥師的建議。

3.2 保肝方案的調(diào)整

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[16]，判定該患者為肝細(xì)胞損傷型DILI，為吉非替尼的嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合參照《2019年歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：藥物性肝損傷》[17]中DILI的基本治療原則，臨床藥師建議，及時(shí)停用引起肝損傷的吉非替尼。目前，DILI診治指南推薦用于治療DILI的藥物包括：①治療嚴(yán)重肝損的N-乙酰半胱氨酸（NAC）;②治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI或伴有自身免疫特征的自身免疫性肝炎（AIH）樣DILI的糖皮質(zhì)激素;③治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI的異甘草酸鎂;④治療輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI的雙環(huán)醇和甘草酸制劑（炎癥較重者）、水飛薊素（炎癥較輕者）、熊去氧膽酸/腺苷蛋氨酸（膽汁淤積型DILI）;⑤不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥。該患者主要以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，按急性DILI的嚴(yán)重程度[17]分為1級(jí)（輕度肝損傷）。參照注射用硫普羅寧說明書，醫(yī)師所選的硫普羅寧鈉有誘發(fā)膽汁淤積和加重患者粒細(xì)胞、血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)?；谏鲜鲈?，臨床藥師對(duì)保肝治療方案進(jìn)行了調(diào)整，采用單藥異甘草酸鎂進(jìn)行保肝治療。針對(duì)患者的膽囊炎，臨床藥師建議采取口服膽舒膠囊0.9 g，tid的保守治療，暫不考慮手術(shù)治療，但需密切監(jiān)護(hù)其相關(guān)指標(biāo)變化。

4 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了吉非替尼相關(guān)性肝損傷與膽囊炎的判斷依據(jù)、臨床特征、發(fā)病機(jī)制、治療策略及監(jiān)護(hù)要點(diǎn)等，以協(xié)助醫(yī)師發(fā)現(xiàn)吉非替尼治療過程中的風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)，優(yōu)化治療方案。

4.1 DILI的判斷依據(jù)

對(duì)于高度疑似DILI的患者的重要參考依據(jù)是RUCAM量表，該量表具有較強(qiáng)的辨別能力，可有效提高診斷的準(zhǔn)確率和可操作性，評(píng)價(jià)結(jié)果更接近一般臨床判斷和專家意見[18]。DILI是吉非替尼常見的不良反應(yīng)之一[19]，EGFR-TKI造成的肝毒性基本表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的升高，長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致患者肝細(xì)胞慢性壞死[20]。有研究顯示，與EGFR基因突變不明的NSCLC患者相比，吉非替尼誘發(fā)DILI的發(fā)生率在療效更顯著的EGFR基因突變型NSCLC患者中更高[21]，且一定程度上呈現(xiàn)出劑量依賴性，即高劑量組患者的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率遠(yuǎn)高于常規(guī)劑量組[22]。此外，吉非替尼致DILI的主要臨床表現(xiàn)為不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高[23]，僅有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)腹痛及TBIL升高等癥狀[15]。

4.2 膽囊炎的臨床特征

本例患者在兩次的住院治療過程中均出現(xiàn)一定程度的TBIL升高，且第2次住院治療過程中膽囊炎診斷明確，其腹部B超及MRI檢查結(jié)果膽囊壁呈“雙邊”征增厚，與相關(guān)研究的病理學(xué)特征高度一致[14]。

4.3 發(fā)病機(jī)制

有學(xué)者認(rèn)為，吉非替尼的肝毒性可能與其代謝中間體、自身免疫性損傷以及其直接作用相關(guān)。吉非替尼的中間代謝體（如醌亞胺）可與蛋白形成共價(jià)鍵，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，消耗大量的還原型谷胱甘肽，從而引起急性轉(zhuǎn)氨酶升高甚至肝細(xì)胞壞死[9]。也有研究者考慮其肝毒性可能與患者自身免疫相關(guān)[24]，但這一機(jī)制尚缺乏直接證據(jù)。吉非替尼直接誘導(dǎo)DILI的主要理論依據(jù)為該藥在EGFR過表達(dá)的肝細(xì)胞中容易發(fā)生蓄積，同時(shí)吉非替尼可阻斷肝細(xì)胞的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，減少TBIL和葡萄糖醛酸的結(jié)合，從而導(dǎo)致游離性膽紅素的升高[6]。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，吉非替尼致DILI可能是由于該藥及其代謝產(chǎn)物一定程度上抑制了代謝酶細(xì)胞色素P450（CYP）酶系中CYP2D6的活性，導(dǎo)致吉非替尼清除減少而體內(nèi)尤其是肝細(xì)胞中的蓄積增加，從而引發(fā)肝細(xì)胞毒性[25]。此外，不同人種、地區(qū)人群CYP2D6基因多態(tài)性也可能與吉非替尼誘導(dǎo)的肝毒性有關(guān)[26]?，F(xiàn)有關(guān)于藥物引起膽囊炎的機(jī)制主要包括藥物相關(guān)性膽道結(jié)石、膽汁淤積、藥物過敏等[27]，但這些理論均不足以支撐吉非替尼致膽囊炎的發(fā)生，因此筆者仍傾向于膽囊炎為吉非替尼致相對(duì)嚴(yán)重的肝細(xì)胞型DILI時(shí)的伴隨癥狀，但也不排除化學(xué)性炎癥磷脂酶作用于膽汁內(nèi)的卵磷脂，產(chǎn)生溶血卵磷脂從而誘發(fā)化學(xué)炎癥這一機(jī)制[26]。

4.4 治療策略與監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

對(duì)于發(fā)生DILI的患者首先應(yīng)根據(jù)其肝損傷程度采取積極措施，防止肝損傷的進(jìn)展和遷延，同大多數(shù)DILI一樣，除了預(yù)防性使用保肝藥物、立即停藥以及減少用量以外，并無可用的特異性治療方案[28]。對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者，在服用吉非替尼出現(xiàn)DILI后，應(yīng)權(quán)衡減少用量或應(yīng)用其他EGFR-TKI的利弊。通常經(jīng)過1～3周的停藥，肝功能會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)。吉非替尼的代謝酶主要為CYP3A4，其次為CYP2D6，在有條件的情況下可以監(jiān)測(cè)患者的CYP3A4與CYP2D6基因的表達(dá)情況，可考慮換用經(jīng)CYP2C19、CYP3A4、CYP2E1酶代謝的?？颂婺醄29]，但不建議使用厄羅替尼，因其約有80%經(jīng)CYP3A4酶代謝，僅少部分經(jīng)CYP1A2酶及肝外同工酶CYP1A1進(jìn)行代謝[30]，故再次出現(xiàn)DILI的風(fēng)險(xiǎn)仍很高。此外，可參照DILI診治指南[16]，根據(jù)患者肝損傷程度采用適當(dāng)?shù)谋８嗡幬镏委煷胧?。?duì)于出現(xiàn)膽囊炎表現(xiàn)的患者應(yīng)立即停藥并保守治療，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)腹肌緊張、觸及膽囊增大、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高等癥狀，應(yīng)及時(shí)采取手術(shù)切除膽囊[31]。

5 結(jié)語(yǔ)

作為第1代EGFR-TKI的吉非替尼，具有療效顯著、耐受性好等特點(diǎn)，近年來廣泛用于EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者[32]。隨著臨床應(yīng)用的日益廣泛，其一些罕見的不良反應(yīng)也不斷被發(fā)現(xiàn)。本文通過闡述臨床藥師參與吉非替尼致肺腺癌患者DILI伴膽囊炎的治療過程，分析了該藥致DILI伴膽囊炎的臨床特征、發(fā)病機(jī)制、治療策略及監(jiān)護(hù)要點(diǎn)等，協(xié)助醫(yī)師完善了治療方案，保障了患者用藥的有效性、安全性，可為長(zhǎng)期服用吉非替尼患者出現(xiàn)DILI伴膽囊炎癥狀時(shí)的診療提供參考。建議臨床實(shí)踐中應(yīng)嚴(yán)格把控使用EGFR-TKI的適應(yīng)證與禁忌證，用藥前可檢測(cè)患者的CYP酶系亞型的表達(dá)情況，以指導(dǎo)不同靶向藥物的選擇;治療過程中應(yīng)對(duì)患者的血清生化指標(biāo)及膽囊影像學(xué)進(jìn)行定期檢測(cè)，以避免嚴(yán)重肝損傷或膽囊炎的發(fā)生，確保治療的安全、有效。

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（收稿日期：2020-04-29 修回日期：2020-08-29）

（編輯：鄒麗娟）