我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用中間產(chǎn)品配制兒童小規(guī)格制劑的可行性及監(jiān)管策略研究

席曉宇 盧夢(mèng)情 黃元楷 邵蓉

摘 要 目的：為提高我國(guó)兒童用藥的可及性提供參考。 方法：以我國(guó)現(xiàn)行法律法規(guī)為基準(zhǔn)，借鑒國(guó)外相關(guān)優(yōu)秀經(jīng)驗(yàn)及模式，分析中間產(chǎn)品及醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑的定義及監(jiān)管屬性，探討中間產(chǎn)品配制兒童小規(guī)格制劑并進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)的可行性及監(jiān)督策略。結(jié)果與結(jié)論：根據(jù)臨床用量和用藥特點(diǎn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可分為兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑和兒童個(gè)性化制劑。從國(guó)外經(jīng)驗(yàn)、法律政策及技術(shù)條件等方面分析，醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用中間產(chǎn)品配制兒童小規(guī)格制劑具有一定的可行性，但同時(shí)也面臨監(jiān)管難執(zhí)行、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確、使用主體與范圍模糊等困境。在監(jiān)管方面，中間產(chǎn)品配制的兒童小規(guī)格制劑進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)，建議以中間產(chǎn)品為主要質(zhì)量管理對(duì)象，并同時(shí)注重對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。在進(jìn)行醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑的管理時(shí)，應(yīng)制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑配制規(guī)范，編制輔料使用指南，完善制劑質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn);在配制監(jiān)管方面，嚴(yán)控式監(jiān)管臨床需求量大的兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，寬松式監(jiān)管個(gè)性化程度高的個(gè)性化制劑;在注冊(cè)審批方面，應(yīng)在實(shí)施注冊(cè)/備案管理的同時(shí)推行技術(shù)評(píng)估;在價(jià)格制定方面，應(yīng)根據(jù)兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的創(chuàng)新程度、臨床需求情況、患兒家庭經(jīng)濟(jì)可承受性、價(jià)格公示意見反饋等制定適宜利潤(rùn)率，而個(gè)性化制劑價(jià)格可以醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑價(jià)格為基準(zhǔn)，參考差比價(jià)規(guī)則進(jìn)行制定，同時(shí)收取藥事服務(wù)費(fèi)以補(bǔ)償藥師時(shí)間和勞動(dòng);在醫(yī)保支付方面，應(yīng)根據(jù)原市售藥品是否進(jìn)入醫(yī)保目錄進(jìn)行分類管理，保證兒童與成人相同的用藥可及性。

關(guān)鍵詞 兒童小規(guī)格制劑;中間產(chǎn)品;醫(yī)療機(jī)構(gòu);可行性;監(jiān)管策略

ABSTRACT? ?OBJECTIVE：To provide reference for improving the availability of clinical medication for children in China. METHODS：Based on the current laws and regulations of China， referring to the relevant excellent experience and mode of foreign countries， the definition and regulatory attributes of intermediate products and final small-sized childrens preparations were analyzed， and the feasible regulatory pathway of childrens medicine preparedby intermediate products entering medical institutions were discussed. RESULTS & CONCLUSIONS： According to the clinical dosage and characteristics of medication， small-sized preparations for children in medical institutions could be divided into preparations for childrens medical institutions and personalized preparations for children. From the analysis of foreign experience， legal policies and technical conditions， it was feasible for medical institutions to use intermediate products to formulate childrens small-sized preparations， but they also faced certain difficulties as the difficulty to supervise， unclear quality standards， vague subject and scope of use， etc. In terms of supervision， it was suggested that intermediate products should be taken as the main quality management object when childrens small-sized preparations prepared by intermediate products entered medical institutions. Meanwhile， quality risk management should be paid attention to it. In the management of small-sized preparations for children in medical institutions， it is necessary to formulate the preparation specifications of small-sized preparations for children in medical institutions， prepare guidelines for the use of excipients and improve the quality inspection standards of preparations; in the aspect of preparation supervision， the small-sized preparations for children in medical institutions with large clinical demand are strictly controlled， and those with high personalized degree in medical institutions are under loose supervision; in terms of registration and approval， technical evaluation should be carried out at the same time as the implementation of registration/filing management;in terms of price setting， appropriate profit margins should be formulated according to the innovation degree， clinical demand， childrens family affordability and public opinion feedback of price of childrens small-sized preparations in medical institutions. Indiviclualized preparations are forma- lated ased on the price of preparations inmedical institutions， with reference to the differential price comparice rules. Mean- while， pharmaceutical service fees are charged to compensate pharmacists time and labor; in terms of medical insurance payment， the drugs are classified and managed according to whether they are included in the medical insurance list， so as to ensure the same drug availability for children and adults.

KEYWORDS? ?Childrens small-sized preparations; Intermediate products; Medical institution; Feasibility; Supervision strategy

與成年人相比，兒童的用藥情況較為特殊，且不同年齡段、不同生長(zhǎng)發(fā)育階段以及不同體質(zhì)量?jī)和乃巹?dòng)學(xué)特征也有所不同，這使得臨床中兒童用藥的劑量呈現(xiàn)多樣化[1]。但目前，適宜兒童用藥的劑型與規(guī)格嚴(yán)重缺乏，醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得不將成人藥品拆分后給兒童使用，如將片劑分成幾份或是磨粉分裝、打開膠囊殼將內(nèi)容物分劑量后給兒童喂服等[2]。整個(gè)拆分過(guò)程可能需要包裝多次，且切分/研磨等操作難以保證藥品的療效，甚至可能帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)，如微生物感染給患兒帶來(lái)的用藥安全隱患等，還有可能導(dǎo)致藥學(xué)部門人力資源的浪費(fèi);同時(shí)，還可能因剩余藥品及多余包裝處理不當(dāng)導(dǎo)致資源浪費(fèi)和環(huán)境污染。

兒童用藥短缺一直以來(lái)都是一項(xiàng)全球性問(wèn)題。以日本為例，隨著該國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，如何解決兒童用藥劑型和規(guī)格缺乏也成為日本關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題之一。其中，“原末”的發(fā)展與演進(jìn)成為日本解決兒童用藥劑型和規(guī)格缺乏的重要途徑之一。日本《藥事法》[3]指出，原末是未加入添加劑的最終產(chǎn)品。在日本，原末的使用有3種情況：第一，醫(yī)藥企業(yè)購(gòu)買原末將其制成膠囊劑或者片劑后進(jìn)入市場(chǎng)[4];第二，醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)小包裝原末，結(jié)合臨床需求，依據(jù)本單位制定的《調(diào)劑內(nèi)規(guī)》及日本厚生勞動(dòng)省頒布的《藥局制劑指南》，將原末配制成適合兒童使用的院內(nèi)制劑;第三，對(duì)于部分品種，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可直接采購(gòu)原末應(yīng)用于患者，以便于臨床個(gè)體化給藥。其中，第2種原末使用方式較為普遍[5]?；谌毡镜南嚓P(guān)經(jīng)驗(yàn)，筆者設(shè)想，在我國(guó)藥品生產(chǎn)和使用過(guò)程中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照相關(guān)規(guī)定采購(gòu)符合要求的、性質(zhì)穩(wěn)定的藥物制劑中間產(chǎn)品（下文簡(jiǎn)稱為“中間產(chǎn)品”），再依據(jù)本機(jī)構(gòu)臨床所需的兒童劑型及規(guī)格，加工制成相應(yīng)的小規(guī)格制劑后應(yīng)用于臨床（見圖1），這樣不僅可減少包裝次數(shù)，還可防止藥品切分/研磨帶來(lái)的用藥風(fēng)險(xiǎn)。為此，本研究以上述性質(zhì)穩(wěn)定的中間產(chǎn)品為研究對(duì)象，以我國(guó)現(xiàn)行藥品管理法律框架為基準(zhǔn)，基于國(guó)外經(jīng)驗(yàn)、政策法規(guī)、技術(shù)條件，并從質(zhì)量管控、審評(píng)審批、價(jià)格制定、醫(yī)保支付等方面，分析中間產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)的可行性，探究中間產(chǎn)品所制兒童小規(guī)格制劑應(yīng)用于我國(guó)兒科臨床的管理策略，以期為提高兒童用藥可及性提供參考。

1 相關(guān)概念及監(jiān)管屬性界定

1.1 相關(guān)概念

1.1.1 中間產(chǎn)品

我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（GMP）規(guī)定，“中間產(chǎn)品指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進(jìn)一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品”[6]，但并未明確中間產(chǎn)品加工的程度，也未規(guī)定其使用方式，且我國(guó)目前對(duì)中間產(chǎn)品的使用方式較為單一，主要有兩種情形：第一，醫(yī)藥企業(yè)常通過(guò)建立中間產(chǎn)品相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢查方法控制不同生產(chǎn)階段的產(chǎn)品質(zhì)量[7];第二，醫(yī)藥企業(yè)外購(gòu)中間產(chǎn)品進(jìn)行制劑，以簡(jiǎn)化生產(chǎn)流程。可見，本研究所提出的中間產(chǎn)品的概念與我國(guó)GMP關(guān)于中間產(chǎn)品的概念并不相同。此外，鑒于液體制劑的分劑量使用較為便捷，而中藥和生物制品的制備又過(guò)于復(fù)雜，故本文暫不作探討。

中間產(chǎn)品向醫(yī)療機(jī)構(gòu)的流通過(guò)程中，其品質(zhì)應(yīng)保持穩(wěn)定，比如含量均勻度不因貯存環(huán)境改變而變化等，因此本研究所指中間產(chǎn)品應(yīng)為原料藥經(jīng)過(guò)一步或多步加工后得到的、在流通過(guò)程中可保持穩(wěn)定的物質(zhì)形式，且受限于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備裝置，即其繼續(xù)加工成為制劑的剩余步驟須能夠在醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)有制劑條件下直接完成。例如，在藥品粉碎、過(guò)篩、混合等制備過(guò)程中，一些不耐高溫的藥物粉碎需采用低溫粉碎方式，即冷卻后需迅速通過(guò)高速?zèng)_擊式粉碎機(jī)，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室可能未配備此類特殊粉碎的設(shè)備裝置，此類中間體也不屬于本研究“中間產(chǎn)品”范疇。

綜上，本研究中的中間產(chǎn)品是指，在化學(xué)藥固體制劑的制備過(guò)程中，原料藥經(jīng)過(guò)一步或多步加工而成的、可在流通過(guò)程中保持性質(zhì)穩(wěn)定、并在醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)有制劑條件下可直接制備成為兒童用藥物制劑的制劑形式。

1.1.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑

國(guó)際上醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制藥物的方式主要有兩種：一種是醫(yī)療機(jī)構(gòu)/藥房配制臨床兒童需求量大、但未在市場(chǎng)上銷售的適宜劑型/規(guī)格的制劑，如我國(guó)兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、日本院內(nèi)制劑或藥局制劑等[8]，這類制劑的特點(diǎn)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)固定處方提前配制并可小批量生產(chǎn);第二種是為滿足患兒個(gè)體化的臨床用藥需求，由具備相應(yīng)資質(zhì)的藥學(xué)技術(shù)人員按照可接受的操作標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)醫(yī)師處方將市售的、經(jīng)權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥物或原料藥及輔料重新配制成合適的制劑供臨時(shí)使用[9]，這類制劑被稱為“個(gè)性化制劑”，歐洲、美國(guó)、馬來(lái)西亞等地區(qū)或國(guó)家規(guī)范了臨時(shí)配制上述制劑的相關(guān)要求[10-11]。

隨著臨床藥理學(xué)的發(fā)展，并非每一位患兒都適合同一種藥物，其年齡、性別、體質(zhì)量、生理特點(diǎn)和疾病狀況都會(huì)影響藥物使用的安全性、有效性和穩(wěn)定性。在此背景下，根據(jù)患兒個(gè)人特征進(jìn)行個(gè)性化制劑變得愈加重要。因此，本研究中的醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照相關(guān)規(guī)定采購(gòu)符合要求的、性質(zhì)穩(wěn)定的中間產(chǎn)品，依據(jù)本機(jī)構(gòu)臨床所需的兒童劑型及規(guī)格，加工制成相應(yīng)的最終制劑。結(jié)合以上國(guó)際經(jīng)驗(yàn)與我國(guó)現(xiàn)狀，本研究設(shè)想的醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可分為兩類：一類為臨床需求量大、用法用量穩(wěn)定、對(duì)不同生長(zhǎng)發(fā)育階段的患兒毒副反應(yīng)小的常見病治療用藥，即兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑;另一類為臨床實(shí)際需求小、用法用量對(duì)不同生長(zhǎng)發(fā)育階段的患兒的有效性及安全性影響較大的治療用藥，即兒童個(gè)性化制劑。

綜上，本研究將兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑定義為由具備資質(zhì)且符合相關(guān)要求的醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)技術(shù)人員根據(jù)固定處方使用特定的制劑器械、設(shè)備對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行一系列處理和加工，最終配制成適合兒童使用的制劑;兒童個(gè)性化制劑定義為，在醫(yī)師診斷患兒病情后，依據(jù)患兒的身體和疾病狀況確定其個(gè)性化的用藥需求，并由藥學(xué)技術(shù)人員據(jù)此確定制劑的劑型和劑量，然后進(jìn)行個(gè)性化制劑，最終由醫(yī)師將其用于患兒治療。兒童個(gè)性化制劑的特點(diǎn)為臨時(shí)配制、小規(guī)模使用，實(shí)際上是對(duì)中間產(chǎn)品配制的兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的一種補(bǔ)充，當(dāng)兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在實(shí)際臨床中缺乏適宜劑型、規(guī)格時(shí)，可通過(guò)該路徑對(duì)制劑進(jìn)行個(gè)性化的定制。

1.2 相關(guān)監(jiān)管屬性界定

1.2.1 中間產(chǎn)品監(jiān)管屬性的界定

目前，我國(guó)現(xiàn)有的藥物監(jiān)管法規(guī)按監(jiān)管的藥物形式分類主要有原料藥和藥品兩類。2020年版《中國(guó)藥典》對(duì)化學(xué)原料藥的定義為“化學(xué)原料藥是指化學(xué)合成、或來(lái)源于天然物質(zhì)或采用生物技術(shù)獲得的有效成分”[12]。根據(jù)本文對(duì)中間產(chǎn)品的定義，中間產(chǎn)品是原料藥和輔料的混合物，并非化學(xué)合成或其他技術(shù)合成的物質(zhì)，與藥典中的原料藥顯然不同。2019年版《藥品管理法》中對(duì)藥品的定義為“用于包括中藥、化學(xué)藥和生物制品等預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)”[13]。由于本研究提出的中間產(chǎn)品須經(jīng)進(jìn)一步加工后方可用于患兒，故其也不屬于藥品管理范疇。

由上述概念分析可知，中間產(chǎn)品既不是原料藥也不是最終藥品，而是醫(yī)藥企業(yè)藥品生產(chǎn)過(guò)程中某一環(huán)節(jié)的藥物形式，現(xiàn)行針對(duì)原料藥和最終藥品的監(jiān)管法規(guī)及方式均無(wú)法直接應(yīng)用于中間產(chǎn)品的管理。因此，為有效控制中間產(chǎn)品的質(zhì)量，需要相關(guān)監(jiān)管部門制定獨(dú)立的監(jiān)管政策，對(duì)中間產(chǎn)品的生產(chǎn)、流通、使用等流程進(jìn)行詳細(xì)的規(guī)定，以確保其臨床應(yīng)用的安全性、有效性及穩(wěn)定性。

1.2.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑監(jiān)管屬性的界定

鑒于醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑為專門針對(duì)市場(chǎng)上缺乏、但兒童臨床需要的劑型與規(guī)格進(jìn)行配制的制劑，其適應(yīng)證、用法用量等可能與市場(chǎng)上已有的兒童藥品類似，區(qū)別僅在于劑型、規(guī)格。2019年版《藥品管理法》規(guī)定，“醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑。醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑，應(yīng)當(dāng)是市場(chǎng)上沒有供應(yīng)的品種”[13];同時(shí)，《藥品管理法釋義》又指出，“市場(chǎng)上沒有供應(yīng)的品種”是指未取得國(guó)家藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)的品種[14]，而每個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)對(duì)應(yīng)著固定的劑型與規(guī)格。因此，從我國(guó)現(xiàn)有法律政策來(lái)看，兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是一種特殊的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，而兒童個(gè)性化制劑在我國(guó)仍屬于一個(gè)全新的概念，其監(jiān)管屬性尚不明確。由于兒童個(gè)性化制劑的生產(chǎn)者、經(jīng)營(yíng)者、使用者均為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，因此筆者建議將個(gè)性化制劑視同為“醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑”進(jìn)行管理，并在現(xiàn)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑管理的基礎(chǔ)上根據(jù)其特殊性進(jìn)行完善和補(bǔ)充。

2 中間產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)的可行性分析

2.1 國(guó)外經(jīng)驗(yàn)

日本與我國(guó)情況類似，也面臨著兒童用藥緊缺的困境。為解決該問(wèn)題，日本提出“原末”的概念，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可采購(gòu)小包裝原末，根據(jù)臨床實(shí)際需求，對(duì)其進(jìn)行后續(xù)加工，如壓片、制粒等，配制成適合兒童使用的劑型規(guī)格。該路徑與本研究提出的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用中間產(chǎn)品配制醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑類似：從定義上看，原末是指將原料藥進(jìn)行初步加工、制成粉末的一種藥物形式，與本研究提出的中間產(chǎn)品類似;從使用流程來(lái)看，原末與中間產(chǎn)品均需經(jīng)過(guò)一定加工步驟，再由醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制成適宜兒童使用的劑型與規(guī)格。由此可見，我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)中間產(chǎn)品進(jìn)而配制成兒童用藥具有一定的可操作性。

2.2 法律政策

由上文分析可見，本研究中使用中間產(chǎn)品配制的兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑范疇，符合相關(guān)政策法律規(guī)定。而我國(guó)目前尚未有兒童個(gè)性化制劑的相關(guān)法定定義，更缺乏相關(guān)的監(jiān)管政策。目前，已有不少國(guó)家針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的個(gè)性化制劑制定了全面系統(tǒng)的政策體系和操作指南，比如美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food，Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C）和歐洲《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品配制良好實(shí)踐指南》（PIC/S Guide to Good Practices for the Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments），均對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制個(gè)性化制劑的原料、配制過(guò)程、質(zhì)量要求、監(jiān)管模式等作出了相關(guān)規(guī)定。因此，我國(guó)可借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)藥品管理實(shí)際制定適合我國(guó)的相關(guān)政策法規(guī)，以保障兒童用藥安全。

2.3 技術(shù)條件

我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑制備工藝一般包括原輔料處理、提取、除雜、干燥等流程，而使用中間產(chǎn)品制備醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑省略了原料藥的處理環(huán)節(jié)，只需加入輔料并進(jìn)行后續(xù)的制備流程即可。從配制技術(shù)方面分析，配制醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑無(wú)需進(jìn)行復(fù)雜的藥物制備流程，一般持有《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》且制劑室、制備人員符合相關(guān)規(guī)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)均可完成，因此使用中間產(chǎn)品制備醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑從技術(shù)上而言具有較高的可行性。

3 中間產(chǎn)品進(jìn)入我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的困境分析

3.1 原料藥-中間產(chǎn)品環(huán)節(jié)

這一環(huán)節(jié)主要由醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)生產(chǎn)，其流程與目前普通藥品生產(chǎn)過(guò)程中的原料藥處理一致，并不存在法規(guī)及操作上的困境，但如何監(jiān)管中間產(chǎn)品、保障中間產(chǎn)品的質(zhì)量，是后續(xù)安全、合理使用中間產(chǎn)品配制兒童制劑的主要難點(diǎn)。其一，中間產(chǎn)品監(jiān)管難以執(zhí)行：目前中間產(chǎn)品定義不清、使用范圍不明，其以何種屬性進(jìn)行監(jiān)管尚不明確，且我國(guó)尚缺乏相關(guān)監(jiān)管法規(guī)和配套措施;其二，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未確立：中間產(chǎn)品作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑和個(gè)性化制劑原料，其質(zhì)量是影響兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑及個(gè)性化制劑安全和質(zhì)量的基礎(chǔ)條件，但目前我國(guó)并未構(gòu)建全面、系統(tǒng)的中間產(chǎn)品法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)管缺乏依據(jù)。

3.2 中間產(chǎn)品-醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑環(huán)節(jié)

這一環(huán)節(jié)中，還存在如下問(wèn)題需要解決：其一，中間產(chǎn)品使用主體與范圍模糊。目前，我國(guó)在界定中間產(chǎn)品概念時(shí)并未詳細(xì)闡明中間產(chǎn)品使用的主體對(duì)象，從而導(dǎo)致醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)中間產(chǎn)品配制兒童用藥是否符合法律 法規(guī)難以認(rèn)定。其二，適宜兒童使用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑劑量、劑型等仍有待確定。醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要而常規(guī)配制、自用的固定處方制劑，配制時(shí)不可隨意更改處方，因此須首先對(duì)其劑型和規(guī)格需求、科學(xué)性及患兒依從性等進(jìn)行評(píng)價(jià)，以使更多患兒受益。其三，兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待確立。我國(guó)現(xiàn)存醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)不完善，且各地區(qū)尚未對(duì)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一，導(dǎo)致各醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑質(zhì)量參差不齊[6]。其四，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制操作指南有待制定。我國(guó)現(xiàn)有關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的配制方法及操作規(guī)范較為匱乏，現(xiàn)行操作指南條例過(guò)于寬泛，無(wú)法給出詳細(xì)的指導(dǎo)，制劑流程缺乏指導(dǎo)和監(jiān)督，制劑質(zhì)量與安全性難以保障。除了上述問(wèn)題外，因兒童個(gè)性化制劑劑型和劑量的多樣性，使得其監(jiān)管難度大幅增加，加之目前我國(guó)并無(wú)嚴(yán)格意義上的個(gè)性化制劑，已存在的類似個(gè)性化制劑主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行調(diào)配、監(jiān)管，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也由各醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行制定，合理性和實(shí)用性尚需評(píng)價(jià)和驗(yàn)證，故目前尚無(wú)有效的質(zhì)量控制和監(jiān)管工具。

（3）完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。2020年版《中國(guó)藥典》（四部）“制劑通則”不僅對(duì)各種制劑規(guī)定有各自的檢查方法和要求，而且還制定了原則性要求。因此凡是在藥典“制劑通則”中已收錄的劑型，醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑均應(yīng)按照相應(yīng)規(guī)定嚴(yán)格執(zhí)行[12]。除此以外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)必要時(shí)還應(yīng)根據(jù)制劑的特征及工藝，加訂“制劑通則”規(guī)定以外的項(xiàng)目，以確保制劑的質(zhì)量，如pH值（或酸堿度）、顏色（或溶液的顏色）、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等，并重點(diǎn)關(guān)注與安全性有關(guān)的項(xiàng)目;此外，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)還應(yīng)制定指標(biāo)性成分含量的檢測(cè)方法，以保證用藥的有效、安全。

（4）制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑監(jiān)管措施。由上文分析可知，醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可分為兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑和兒童個(gè)性化制劑兩種。這兩類藥物由于使用目的、配制方法上存在差異，在監(jiān)管時(shí)也應(yīng)根據(jù)其特征進(jìn)行分類監(jiān)管。目前，美國(guó)、澳大利亞、馬來(lái)西亞、歐洲部分國(guó)家或地區(qū)將根據(jù)患兒臨床實(shí)際情況進(jìn)行配制的制劑稱為臨方配制制劑（Compounded drugs），該制劑在緩解兒童用藥不足方面發(fā)揮了巨大作用，且相關(guān)部門針對(duì)臨方配制制劑建立了較為完善的監(jiān)管體系以保障其安全性[11，21-22]。其中，美國(guó)對(duì)臨方配制制劑的實(shí)踐探索經(jīng)驗(yàn)較為豐富，建立了較為完善的法規(guī)體系與制劑規(guī)范[21]。美國(guó)依據(jù)配制主體的不同，在FD&C法案中將配制制劑分為FD&C法案503A條款監(jiān)管下的配制制劑（以下簡(jiǎn)稱為“503A配制制劑”）和按FD&C法案503B條款監(jiān)管的配制制劑（以下簡(jiǎn)稱為“503B配制制劑”）。前者為在多數(shù)情況下需根據(jù)醫(yī)師處方，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)或藥房進(jìn)行個(gè)性化配制的藥品;后者則為無(wú)需醫(yī)師處方，可大量生產(chǎn)供應(yīng)給患者的非個(gè)性化藥品。美國(guó)FDA對(duì)503A配制制劑和503B配制制劑的監(jiān)管方式有所不同：醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制503B配制制劑時(shí)除需遵循《現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（Current Good Manufacture Practices，CGMP）外，還需按期上報(bào)制劑配制情況，可見FDA更加注重對(duì)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控;然而，503A配制制劑的異質(zhì)性較高，F(xiàn)DA難以對(duì)其進(jìn)行全面監(jiān)管，多為原因檢查，因此503A配制制劑由州級(jí)監(jiān)管部門監(jiān)管。具體來(lái)看，配制503A配制制劑時(shí)，配制主體無(wú)需遵循美國(guó)CGMP的標(biāo)準(zhǔn)和定期上報(bào)制劑配制情況的要求，而由各州制定相關(guān)法規(guī)對(duì)其進(jìn)行約束。美國(guó)配制制劑監(jiān)管法規(guī)中對(duì)于不同類別制劑的分類監(jiān)管模式為我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑的監(jiān)管提供了重要的經(jīng)驗(yàn)借鑒。對(duì)于兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，我國(guó)可借鑒美國(guó)關(guān)于503B配制制劑的嚴(yán)控式監(jiān)管模式，由國(guó)家級(jí)行政單位制定相關(guān)監(jiān)管措施;醫(yī)療機(jī)構(gòu)需遵循兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑相關(guān)管理規(guī)范，并定期上報(bào)制劑配制情況;而對(duì)于個(gè)性化制劑的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)可參考美國(guó)503A配制制劑的監(jiān)管模式，由各省級(jí)行政單位以兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制規(guī)范為基礎(chǔ)，增補(bǔ)相應(yīng)的個(gè)性化制劑配制細(xì)則（如添加不同規(guī)格藥物的處方組成），規(guī)范制劑配制過(guò)程，從而嚴(yán)控其質(zhì)量。

4.2.2 注冊(cè)審批

兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，其注冊(cè)審批可遵循《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》。然而，鑒于患兒年齡、體質(zhì)量的差異，其所需的個(gè)性化制劑規(guī)格多樣。若參照我國(guó)現(xiàn)行《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》申請(qǐng)個(gè)性化制劑注冊(cè)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)前期需投入大量的經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本，將導(dǎo)致患兒治療獲益延遲，同時(shí)相關(guān)監(jiān)管部門的工作負(fù)擔(dān)亦會(huì)增加。本研究探討的個(gè)性化制劑與現(xiàn)有的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑具有一定的相似之處，一是制劑規(guī)格多樣化，二是制劑質(zhì)量難以衡量。2017年1月起正式實(shí)施的《中醫(yī)藥法》指出，僅以傳統(tǒng)工藝配制的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑品種由注冊(cè)制改為備案制，這大幅節(jié)約了醫(yī)療機(jī)構(gòu)配置生產(chǎn)中藥制劑先期投入的經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本，同時(shí)也激發(fā)了醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)中藥制劑的研發(fā)生產(chǎn)活力[22]。因此，筆者認(rèn)為兒童個(gè)性化制劑可參考中藥制劑實(shí)施備案管理。

另外，兒童個(gè)性化制劑與兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是同一藥品不同規(guī)格的藥物形式，換而言之，主藥的劑量不同，兩者可能存在相似的理化性質(zhì)。為實(shí)現(xiàn)兒童個(gè)性化制劑備案管理的合理化、減輕相關(guān)監(jiān)管部門的工作負(fù)擔(dān)、節(jié)約醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)濟(jì)成本與時(shí)間成本，筆者建議，對(duì)于首次申請(qǐng)注冊(cè)的兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)在所提交材料中論證兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑與個(gè)性化制劑在處方組成、配制工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性、藥理及藥效作用與規(guī)格之間的規(guī)律;而當(dāng)兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑通過(guò)注冊(cè)后，個(gè)性化制劑備案即可。這樣，相關(guān)監(jiān)管部門可對(duì)兩者進(jìn)行必要的技術(shù)評(píng)估，依據(jù)研究數(shù)據(jù)及臨床資料來(lái)確保制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性;同時(shí)，及時(shí)識(shí)別備案品種存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)、采用有針對(duì)性的日常監(jiān)管措施，對(duì)增強(qiáng)制劑配制過(guò)程中的合規(guī)性和質(zhì)量均具有積極的意義。

5 價(jià)格制定

5.1 兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑

現(xiàn)行的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑定價(jià)制度以藥品含量（規(guī)格）作為主要定價(jià)指標(biāo)，這使得小規(guī)格制劑的價(jià)格較低，也是導(dǎo)致我國(guó)已有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種數(shù)量減少的主要原因之一[21]。一般情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑價(jià)格由兩部分構(gòu)成，一是制劑成本，包括原輔料成本、包裝材料成本、定額生產(chǎn)費(fèi)用、藥品檢驗(yàn)費(fèi)等;二是制劑利潤(rùn)，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)依據(jù)制劑使用情況和市場(chǎng)情況進(jìn)行制定調(diào)整。因此，合理設(shè)定中間產(chǎn)品配制的兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑利潤(rùn)對(duì)促進(jìn)其發(fā)展十分重要。

兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的創(chuàng)新程度、臨床需求情況、患兒家庭經(jīng)濟(jì)可承受性、價(jià)格公示意見反饋是其價(jià)格制定的重要影響因素[23]。在創(chuàng)新程度方面，本研究前期的專家問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的創(chuàng)新性主要體現(xiàn)在原輔料、生產(chǎn)工藝、劑型規(guī)格、臨床療效等4個(gè)方面，前三者在制劑成本計(jì)算中已有體現(xiàn)，因而兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的利潤(rùn)主要體現(xiàn)于臨床療效創(chuàng)新性中。兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的臨床療效創(chuàng)新可劃分為兩類，一是原先市售藥品說(shuō)明書已有相應(yīng)的兒童適應(yīng)證、用法用量，醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制符合其說(shuō)明書規(guī)定的小規(guī)格兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑;二是原先市售藥品未包括的兒童適應(yīng)證、用法用量，醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究配制出其說(shuō)明書未規(guī)定的小規(guī)格兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，后者的創(chuàng)新程度高于前者，故醫(yī)療機(jī)構(gòu)在制定利潤(rùn)率時(shí)可適當(dāng)提高。在臨床需求方面，兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床需求程度可依據(jù)急需率判定，即藥物某劑型、規(guī)格被選為急需的次數(shù)占被調(diào)查總數(shù)的比例，有學(xué)者認(rèn)為，醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品臨床需求情況一般可劃分為十分急需、急需、一般急需、無(wú)需求等4種情況，急需率分別為75%～100%、50%～<75%、25%～<50%、0%～<25%[24]。除了考慮創(chuàng)新程度和臨床需求情況，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定利潤(rùn)率時(shí)還需結(jié)合當(dāng)?shù)鼗純杭彝ナ杖牒徒?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)情況，由物價(jià)部門介入并獲批，適當(dāng)調(diào)整利潤(rùn)率，形成公示價(jià)格;最后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)將公示價(jià)格于公開場(chǎng)合進(jìn)行公示，并結(jié)合患兒監(jiān)護(hù)人的反饋意見，適當(dāng)調(diào)整利潤(rùn)率，從而形成最終兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的價(jià)格。

5.2 兒童個(gè)性化制劑

兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)格固定，藥學(xué)技術(shù)人員可通過(guò)手工操作結(jié)合自動(dòng)化設(shè)備進(jìn)行批量生產(chǎn)，制劑成本計(jì)算便捷，可參考醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑定價(jià)方法。相反，兒童個(gè)性化制劑規(guī)格多樣，與患兒的個(gè)體特征緊密相關(guān)，須由藥學(xué)技術(shù)人員針對(duì)單個(gè)患兒進(jìn)行臨時(shí)配制，制劑成本難以分?jǐn)偂Ｓ纱丝梢?，兒童個(gè)性化制劑難以同兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑一樣使用我國(guó)成本定價(jià)方法制定價(jià)格，其定價(jià)方法仍需進(jìn)一步探討。

兒童個(gè)性化制劑在同一治療領(lǐng)域內(nèi)，劑型、規(guī)格多樣，這就導(dǎo)致了同類制劑的價(jià)格難以統(tǒng)一計(jì)量。日本不同規(guī)格藥品定價(jià)方法通過(guò)選取代表藥價(jià)、探尋代表藥品（與新藥最類似藥品）與不同規(guī)格藥品間的定價(jià)規(guī)則，較好地統(tǒng)一計(jì)量同類藥效藥品價(jià)格，其定價(jià)思路對(duì)我國(guó)兒童個(gè)性化制劑的價(jià)格形成具有較高的借鑒意義。加之，國(guó)內(nèi)藥品差比價(jià)政策已實(shí)行近15年（2005年初步制定，2011年修訂），實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)較為成熟。因此，筆者認(rèn)為兒童個(gè)性化制劑價(jià)格制定可參考我國(guó)現(xiàn)有規(guī)格差比較方法，并適當(dāng)調(diào)整、修改、完善，初步擬定得個(gè)性化制劑定價(jià)方法為：首先選擇合適的相同適應(yīng)證、相同通用名、相同給藥途徑的兒童用醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑為代表，其次結(jié)合差比價(jià)規(guī)則，確定兒童個(gè)性化制劑與代表制劑的差比價(jià)類型（劑型或規(guī)格差比價(jià)）后確定價(jià)格。另外，兒科藥師在藥物處方審核、調(diào)配、發(fā)放和用藥指導(dǎo)時(shí)會(huì)付出更多的時(shí)間和勞動(dòng)，因此有必要針對(duì)藥師的此類活動(dòng)進(jìn)行補(bǔ)償。目前，我國(guó)尚無(wú)單獨(dú)針對(duì)兒童的藥學(xué)服務(wù)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，且存在藥學(xué)服務(wù)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、成本核算方法不明確、收費(fèi)項(xiàng)目缺乏政策依據(jù)等不足[25]。筆者建議我國(guó)可嘗試建立兒童小規(guī)格制劑藥事服務(wù)費(fèi)收取方式及標(biāo)準(zhǔn)并于臨床推行，以體現(xiàn)藥師在個(gè)性化制劑服務(wù)中的價(jià)值。

6 醫(yī)保支付

我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑納入醫(yī)保支付是由各省（自治區(qū)、直轄市）制定遴選標(biāo)準(zhǔn)、確定支付比例并組織申報(bào)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可依據(jù)原市售藥品是否進(jìn)入醫(yī)保目錄劃分為兩類，一是原市售藥品已納入醫(yī)保目錄，二是原市售藥品未納入醫(yī)保目錄。若將醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑按照各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）現(xiàn)有程序重新申報(bào)遴選，將在一定程度上浪費(fèi)政府的人力資源。因此，筆者建議，對(duì)于原市售藥品已納入醫(yī)保目錄的醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可直接納入醫(yī)保支付范圍，以確保兒童享有與成人同等的用藥可及性;而第二類小規(guī)格制劑可由各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）依據(jù)其管理實(shí)踐情況進(jìn)行遴選。

7 結(jié)語(yǔ)

推行中間產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)不僅可增強(qiáng)兒童臨床用藥的可及性，還可依據(jù)患兒的實(shí)際情況進(jìn)行個(gè)性化配制，但如何真正建立符合我國(guó)國(guó)情的中間產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)的系列政策法規(guī)，明確中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)又確保醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備的兒童小規(guī)格制劑的質(zhì)量和安全，還需進(jìn)行多方面的探索和實(shí)踐。從政策法規(guī)來(lái)看，我國(guó)中間產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在一定的政策法規(guī)障礙，完善政策法規(guī)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及審評(píng)審批、流通管控、臨床使用、價(jià)格制定、醫(yī)保支付等各要素環(huán)節(jié)，因此需各方配合并作相應(yīng)調(diào)整才能實(shí)現(xiàn)合力監(jiān)管并促進(jìn)合理使用;從技術(shù)角度來(lái)看，建立相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、配制指南、使用規(guī)范是中間產(chǎn)品生產(chǎn)、采購(gòu)、使用活動(dòng)的重要保障。

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（收稿日期：2020-03-31 修回日期：2020-09-22）

（編輯：孫 冰）