沙利度胺治療惡性胸腹水的療效及安全性的Meta分析

孫倩倩 崔艷慧 田新學 康小紅 路平 苗戰(zhàn)會

【摘 要】目的：評價沙利度胺治療惡性胸腹水的療效及安全性。方法：“沙利度胺、惡性胸水、惡性腹水”為關鍵詞，檢索中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed，納入所有沙利度胺治療惡性胸腹水的隨機對照試驗，用Review Manager5.3統(tǒng)計軟件進行meta分析。結果：沙利度胺組較對照組顯著提高治療總有效率（RR =1.64，95%CI：1.28～2.09， P<0.0001 ），不增加不良反應。結論：在胸腹腔內局部用藥基礎上口服沙利度胺明顯緩解惡性胸腹水，安全可靠。

【關鍵詞】沙利度胺；惡性胸水；惡性腹水；Meta分析

Abstract：Objective Observe the efficacy and safety of thalidomide treatment for patients with malignant pleural effusion or ascites.Methods Searched CNKI， Wanfang Data Knowledge Service Platform， Chinese biomedical literature database，Chinese journal full-text database， VIP database，PubMed.Collected all the RCT of thalidomide treatment for malignant pleural effusion or ascites.Applyed Review Manager5.3 statistical software for meta analysis.Results Thalidomide joint chest/intraperitoneal drug treatment can improve the overall response rate of malignant pleural effusion or ascites treatment （RR=1.64，95%CI：1.28～2.09，P<0.0001 ），but not increase the incidence of adverse reactions.Conclusions In the chest/intraperitoneal cavity topical use of the oral thalidomide can significantly reduce or control the malignant pleural effusion or ascites， the treatment plan is safe and reliable.

Key words Thalidomide； Malignant pleural effusion； Malignant ascites； Meta analysis

【中圖分類號】R73.33 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）02-0-01

惡性胸腹水不僅降低腫瘤患者生活質量，還明顯縮短其生存時間[1]，目前臨床迫切需要尋找安全有效的藥物來治療惡性胸腹水[2]。沙利度胺通過抗VEGF抑制血管生成[3]，臨床已開展沙利度胺聯(lián)合腔內用藥治療惡性胸腹水的隨機對照研究。本文通過檢索沙利度胺聯(lián)合胸腹腔內局部用藥治療惡性胸腹水的隨機對照試驗對療效和安全性進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①經臨床、病理學、細胞學、影像學等證實惡性腫瘤；②臨床隨機對照試驗；③結果包括完全緩解 （complete remission，CR）或部分緩解（partial remission，PR）。

排除標準：①非臨床隨機對照試驗；②動物實驗、個案報道、重復文獻；③樣本量較少、質量差、信息量少的文獻。

1.2 檢索

中國知網、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、CBM、CNKI、VIP、PubMed，截至2017年10月。

1.3 資料提取

第一作者、發(fā)表日期、具體方案、病例一般特征、觀察主要結局。

1 .4 質量評價

按Cochrane 協(xié)作網偏倚風險評價標準，包括：隨機、分配隱藏、盲法、失訪或退出、意向性分析、基線。

1 .5 統(tǒng)計學方法

采用Review Manager 5.3軟件，采用RR為效應量，以95%CI表示，用卡方檢驗分析各資料的異質性，用I2 對異質性進行定量分析。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索出48篇文獻，閱讀文章題目和摘要后排除42篇不符合標準的文獻42篇，對6篇文獻閱讀全文后排除1篇不符合納入標準的文獻，最終納入5項前瞻性隨機對照研究[4-8]。

2.2 基本特征

284名患者中141例為沙利度胺組，143例為對照組，入組前均簽署知情同意書。惡性胸水患者均為肺癌，惡性腹水患者為胃癌、直腸癌、卵巢癌患者（表1）。控制或緩解標準均采用WHO療效評價標準，完全緩解（CR）即胸腹水完全消失并維持4 周以上，部分緩解（PR）即胸腹水減少≥50%并持續(xù)4周以上?？傆行剩∣RR）=CR+PR（表2）。

2.3 納入研究的質量評價

5項研究均為“B”級，綜合評價發(fā)生相應偏倚的可能性較低，可信度中等。

2.4 異質性檢驗

分別以ORR，CR，PR 進行效應指標的異質性檢驗，卡方檢驗的結果I2=0，五項研究的效應指標之間不存在異質性，合并后用固定效應模型分析。

2.5 meta分析結果

CR+PR的RR值為1.64（95%CI：1.28～2.09），P<0.0001（圖1），提示兩組方案治療有效率的差異有統(tǒng)計學意義。

2.6 臨床獲益率及不良反應發(fā)生率

治療后臨床獲益表現(xiàn)在飲食增加、睡眠改善、體力增加、鎮(zhèn)痛藥減少等，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；常見不良反應為發(fā)熱、嗜睡、乏力等，罕見不良反應為肝腎毒性、骨髓抑制、血栓形成，發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.7 生存率

張剛等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺組治療后6個月及12個月生存率均高于對照組，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。龍海燕等[6]對沙利度胺組與對照組3個月生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），6個月和9個月生存率比較，沙利度胺組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討論

胸腹膜腔內VEGF升高、血管生成及血管通透性增高是導致惡性胸腹水發(fā)生的重要原因，通過抗VEGF治療惡性胸腹水非常關鍵。Heuser[9]在荷瘤小鼠腹腔內注射血管生成抑制劑后毛細血管網生成減少，血性腹水消失。Abdel[10]發(fā)現(xiàn)惡性腹水中VEGF量與惡性腹水量呈正相關。李志虎[11]發(fā)現(xiàn)VEGF在惡性腹水中的表達明顯高于良性腹水。Li-Han Hsu[12]發(fā)現(xiàn)惡性胸水中含有較高濃度的VEGF。以上研究強烈支持抗VEGF治療對減少胸腹水生成有效，如提供特異性VEGF抗體，可能使反復發(fā)生惡性胸腹水的腫瘤患者受益。沙利度胺對復發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤、一些實體腫瘤有一定效果[13-15]，作為一種高性價比的靶向抗VEGF藥物，在臨床上已有小樣本的數(shù)據(jù)支持。沙利度胺不僅可減少惡性胸腹水量，還可改善惡性腫瘤晚期患者睡眠、增加其食欲和提高免疫力。

參考文獻

Fitzgerald D B， et al. Surgical and non-surgical management of malignant pleural effusions[J]. Expert Review of Respiratory Medicine， 2017：1.

中國惡性胸腔積液診斷與治療專家共識組. 惡性胸腔積液診斷與治療專家共識[J]. 中華內科雜志， 2014， 53（3）：252-256.

Verheul H M W， et al. Combination oral antiangiogenic therapy with thalidomide and sulindac inhibits tumour growth in rabbits[J]. British Journal of Cancer， 1999， 79（1）：114-118.

張剛，等. 胸腔灌注白介素-2聯(lián)合口服沙利度胺治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液臨床觀察[J]. 臨床軍醫(yī)雜志， 2016， 44（7）：749-751.

李亞星，等. 沙利度胺口服聯(lián)合5-FU和順鉑腹腔灌注治療惡性腹水[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志， 2011， 15（19）：108-109.

龍海燕，等. 沙利度胺聯(lián)合胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的療效觀察[J]. 醫(yī)學綜述， 2015， 21（6）：1136-1137.

劉興起，等. 沙利度胺聯(lián)合胸腔內灌注重組人白細胞介素-2治療肺癌合并惡性胸腔積液患者的臨床療效[J]. 中國藥物經濟學， 2016， 11（7）.

徐俊萍，等. 沙利度胺聯(lián)合胸腔灌注白細胞介素2治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床應用[J]. 中國腫瘤臨床與康復， 2016（4）：440-442.

Heuser L S， et al. Prevention of carcinomatosis and bloody malignant ascites in the rat by an inhibitor of angiogenesis[J]. Journal of Surgical Research， 1984， 36（3）：244-50.

Abdel-Razik A， et al. A Novel Combination of C-Reactive Protein and Vascular Endothelial Growth Factor in Differential Diagnosis of Ascites[J]. J Gastrointest Cancer， 2017：1-8.

李志虎，等.惡性漿膜腔積液中檢測VEGF、MMP-9、TGF-β1的臨床意義[J]. 中國醫(yī)藥指南， 2017， 15（18）.

Hsu L H， et al. Pleural fluid osteopontin， vascular endothelial growth factor， and urokinase-type plasminogen activator levels as predictors of pleurodesis outcome and prognosticators in patients with malignant pleural effusion： a prospective cohort study[J]. Bmc Cancer， 2016， 16（1）：463.

D'Amato R J， et al. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 1994， 91（9）：4082.

Keifer J A， et al.Inhibition of NF-κB Activity by Thalidomide through Suppression of IκB Kinase Activity[J].Journal of Biological Chemistry，2001， 276（25）：22382-22387.

Aznab M，et al. Evaluation of low-dose thalidomide as induction and maintenance therapy in patients with multiple myeloma not eligible for stem cell transplantation.[J]. Asia Pacific Journal of Clinical Oncology， 2017， 13（2）：e138.