仙芪扶正顆粒聯(lián)合三焦針法對Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌患者免疫及CEA、CA724的影響

戴玲玲 孟鵬 毛俊俊

摘要 目的：探究仙芪扶正顆粒聯(lián)合三焦針法對Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌患者免疫功能及CEA、CA724的影響。方法：選取2018年9月至2019年9月煙臺市中醫(yī)醫(yī)院收治的Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌患者66例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組33例。對照組接受化療+安慰劑顆粒+安慰針法，觀察組接受化療+仙芪扶正顆粒+三焦針刺，均以14 d為1個周期，2組均治療4個周期。比較2組患者癌因性疲乏情況、生命質(zhì)量、中醫(yī)癥狀評分、T淋巴細胞亞群、血清腫瘤標志物水平、臨床療效及不良反應。結(jié)果：治療后，2組QLQ-C30各維度評分、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和血清CEA、CA724、CA19-9均升高，觀察組顯著高于對照組（均P<0.05）。治療后，2組中醫(yī)癥狀評分、CD8+均降低（P<0.05），觀察組顯著低于對照組（均P<0.05）;觀察組DRC高于對照組（P<0.05）;觀察組惡心嘔吐、神經(jīng)毒性發(fā)生率低于對照組（均P<0.05）。結(jié)論：在化療基礎(chǔ)上，聯(lián)用仙芪扶正顆粒及三焦針法可降低Ⅲ-Ⅳ結(jié)直腸癌患者CEA、CA724水平，改善其免疫功能，抑制不良反應，降低癌因性疲乏，提高生命質(zhì)量，療效確切。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌;仙芪扶正顆粒;三焦針法;免疫;癌胚抗原;糖類抗原724

Abstract Objective：To investigate the effects of Xianqi Fuzheng Granule combined with Sanjiao acupuncture on immunity and CEA and CA724 in patients with Ⅲ-Ⅳ colorectal cancer.Methods：A total of 66 cases of patients with stage Ⅲ-Ⅳ colorectal cancer treated in Yantai Traditional Chinese Medicine Hospital from Sep.2018 to Sep.2019 were collected and were randomly divided into a treatment group（n=33），and a control group（n=33）.The treatment group was treated with chemotherapy+Xianqi Fuzheng Granules+Sanjiao acupuncture，and the control group was treated with chemotherapy+Xianqi Fuzheng Granules+Sanjiao acupuncture，with 14 d/cycle and 4 cycles.The cancer-related fatigue and quality of life，TCM symptom scores，T lymphocyte subset，serum tumor marker levels，efficacy，adverse reactions between the 2 groups were compared.Results：After treatment，the QLQ-C30 scores of all dimensions，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ and serum CEA，CA724，and CA19-9 levels in the 2 groups increased and those in the treatment group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.After treatment，the TCM symptom score and the percentage of CD8 in the 2 groups were significantly lower than before the treatment，those in the treatment group were significantly lower than in the control group（P<0.05）.The DRC of the treatment group（90.91%）was higher than that of control group（63.64%，P<0.05）.The incidence of nausea，vomiting and neurotoxicity were lower in the treatment group than in the control group（33.33% vs 57.58%，36.36% vs 63.64%，P<0.05）.Conclusion：Based on chemotherapy，the combination of Xianqi Fuzheng Granules and the Sanjiao acupuncture method can reduce the levels of CEA and CA724 in patients with Ⅲ-Ⅳ colorectal cancer，improve their immune function，reduce adverse reactions，cancer-related fatigue，improve quality of life，with accurate efficacy.

Keywords Colorectal cancer; Xianqi Fuzheng Granule; Sanjiao acupuncture; Immunity; Carcinoembryonic antigen; Carbohydrate antigen 724

中圖分類號：R285.6 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.015

我國結(jié)直腸癌發(fā)病率（18.6%）和死亡率（20.1%）在全球占比均位居第一，且發(fā)病初期癥狀并不明顯，發(fā)現(xiàn)時多已屬于Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌，難以進行根治性手術(shù)，臨床以化療為主[1-2]。但僅進行化療治療對患者機體負擔較重，易產(chǎn)生癌因性疲乏，導致生命質(zhì)量下降[3]。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程加快，越來越多腫瘤相關(guān)臨床工作者將目光投向傳統(tǒng)醫(yī)藥。三焦針法以“三焦氣化失司致病學說”為依據(jù)，調(diào)節(jié)氣血津液精的生發(fā)及相互轉(zhuǎn)化，既往研究顯示其可改善惡性腫瘤患者癌性疲勞[4-5]。結(jié)直腸癌化療患者正氣不足、臟腑虧損。仙芪扶正顆粒為我院自制中藥顆粒，具有益氣生血、扶正祛邪、填精生髓之效。本研究對Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌患者66例分別采用單純化療及中醫(yī)內(nèi)外兼治聯(lián)合化療治療，旨在探討中醫(yī)仙芪扶正顆粒聯(lián)合三焦針法對Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌患者對化療耐受性及血清腫瘤標志物的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月至2019年9月煙臺市中醫(yī)醫(yī)院收治的Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌患者66例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組33例。采用前瞻性隨機對照研究。觀察組中男16例，女17例;TNM分期[6]III期17例，Ⅳ期16例;年齡41～72歲，平均年齡（54.21±4.37）歲;腫瘤部位結(jié)腸18例，直腸15例。對照組中男15例，女18例;TNM分期III期19例，Ⅳ期14例;年齡40～75歲，平均年齡（55.03±4.57）歲;腫瘤部位結(jié)腸20例，直腸13例。2組一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有入選患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)倫理委員會審核批準（倫理審批號：2019091346）。

1.2 診斷標準 符合《實用腫瘤內(nèi)科學》[7]中結(jié)直腸癌診斷標準，并經(jīng)病理學檢查證實為Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌;符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中醫(yī)血瘀證辨證診斷標準。

1.3 納入標準 1）未合并其他惡性腫瘤;2）預計生存時間>3個月，可接受全程治療，臨床資料完整;3）無免疫系統(tǒng)缺陷疾病;4）無精神疾病，可配合治療，能理解問卷內(nèi)容者;5）無嚴重感染等影響血清學指標疾病者等。

1.4 排除標準 1）接受本研究方案以外的其他形式治療者;2）既往存在腸道手術(shù)史者;3）肝腎功能異常者、腸穿孔、消化道出血梗阻及合并其他惡性腫瘤者;4）無明確腫瘤病灶者;5）合并凝血及造血功能異常等。

1.5 脫落與剔除標準 1）患者出于自身原因自行退出本研究;2）產(chǎn)生嚴重不良反應不可耐受治療者;3）嚴重內(nèi)科疾病無法控制者。

1.6 治療方法

1.6.1 觀察組 接受化療+仙芪扶正顆粒+三焦針法?；煼桨福簥W沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337）85 mg/m2靜脈點注2 h d1;亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000584）400 mg/m2靜脈點注2 h d1;5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593）400 mg/m2靜脈推注 d1;5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續(xù)靜注46 h～48 h;14 d為1個周期。仙芪扶正顆粒組成：人參、陳皮、白蔻仁、薏苡仁、姜半夏、竹茹、女貞子、黃精、大棗、雞血藤、枳殼、黃芪、玉竹、仙鶴草、桂枝等。由煙臺市中醫(yī)醫(yī)院制劑室加工成顆粒劑，10 g/包，化療d 1～d 6口服，每次1袋，2次/d，早晚餐后0.5 h到1 h溫水沖服。三焦針法：化療d1～5使用，取0.25 mm×40 mm華佗牌一次性無菌針刺針，膻中針尖向上平刺15 mm;中脘、氣海直刺25 mm～40 mm;血海（雙）針尖向股內(nèi)側(cè)斜刺15～25 mm，行大幅度、低頻率捻轉(zhuǎn)瀉法1 min;足三里（雙）直刺15 mm～25 mm寸，行捻轉(zhuǎn)補法1 min;外關(guān)（雙）直刺15～25 mm，行平補平瀉法1 min。治療4個化療周期。

1.6.2 對照組 接受化療+安慰劑顆粒+安慰針法?；熤委煼绞酵^察組，安慰劑顆粒：安慰劑顆粒以糊精、矯色劑、2%苦瓜提取物配制，其外觀、劑型、重量、顏色、氣味與試驗藥物一致，10 g/袋，用法用量同觀察組及對照組。安慰針法：取穴同觀察組，定位于各穴外側(cè)水平旁開1寸，患者取仰臥位，進行常規(guī)皮膚消毒，華佗牌一次性無菌針刺針直刺3 mm，不提插捻轉(zhuǎn)，不得氣。治療4個化療周期。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)癥狀評分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》，癥狀包括體倦乏力、食少納呆、腰膝酸軟、失眠健忘、盜汗，根據(jù)癥狀評分由輕至重分為無（0分）、輕（2分）、中（4分）以及重（6分）。

1.7.2 T淋巴細胞亞群 治療前后采集2組清晨空腹靜脈血3 mL，通過采用BD FACSCalibur型流式細胞儀（美國Becton Dickinson）檢測全血CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+水平。

1.7.3 腫瘤標志物 治療前后采集2組清晨空腹靜脈血3 mL，通過電化學發(fā)光免疫法檢測血清中癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平（上海酶聯(lián)免疫生物科技有限公司）。

1.7.4 癌因性疲乏情況及生命質(zhì)量 治療前后通過Piper疲乏量表[9]、生命質(zhì)量測評量表（QLQ-C30）[10]評價3組癌因性疲乏情況及生命質(zhì)量。Piper疲乏量表由22個條目，各項得分0～10分，總分范圍為0～220分，評分越高提示癌因性疲乏情況越嚴重;QLQ-C30共5個功能類項目（社會、軀體、情緒、認知以及角色），各維度得分0～100分，評分越高提示生命質(zhì)量越高。

1.7.5 不良反應 觀察并比較2組治療期間不良反應發(fā)生情況，包括血液毒性、惡心嘔吐、腹瀉、皮炎、脫發(fā)以及神經(jīng)毒性。

1.8 療效判定標準 據(jù)《實體瘤療效評價標準》[11]評估2組治療后的療效，可分為完全緩解（CR）：結(jié)直腸癌靶病灶完全消失且無新病灶產(chǎn)生，非靶結(jié)節(jié)病理淋巴短最長直徑必須減少至<1 cm，且維持至少4周;部分緩解（PR）：靶病灶最長徑總和縮小≥30%基線靶病灶最長徑總和，且維持至少4周;疾病進展（PD）：病灶最長徑總和增大≥20%基線靶病灶最長徑總和，或有新病灶出現(xiàn);病情穩(wěn)定（SD）：靶病灶最長徑總和縮小程度未達到PR標準，靶病灶最長徑總和增加程度未達到PD。臨床控制（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）來表示，采用配對t檢驗;計數(shù)資料用百分比/率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組臨床控制率為90.91%，對照組為63.64%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 觀察組治療后各評分均顯著低于治療前（P<0.05），對照組治療后只有體倦乏力和盜汗顯著低于治療前（P<0.05），觀察組各評分均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 ?治療后，2組CD3+、CD4+T淋巴細胞亞群百分比和CD4+/CD8+T淋巴細胞亞群百分比比值均顯著高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.05）;治療后，觀察組及對照組CD8+T淋巴細胞亞群百分比顯著低于治療前，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較 ?治療后，2組血清CEA、CA724、CA19-9水平均低于治療前（均P<0.05），且觀察組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療前后QLQ-C30、Piper疲乏量表評分比較 治療后，觀察組和對照組QLQ-C30各維度評分均顯著高于治療前（P<0.05），觀察組顯著高于對照組（P<0.05）;治療后觀察組Piper疲乏量表評分顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較 2組患者發(fā)生的主要并發(fā)癥有血液毒性、惡心嘔吐、腹瀉、皮炎等，均未造成治療終止，觀察組惡心嘔吐、神經(jīng)毒性發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。見表6。

3 討論

化療為結(jié)直腸癌重要治療手段，5-氟尿嘧啶為Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌的主要化療藥物，可抑制腫瘤細胞增殖及分裂，亞葉酸鈣不具備殺傷腫瘤細胞的作用，但可增強5-氟尿嘧啶療效，奧沙利鉑為鉑類抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細胞脫氧核糖核酸合成[12]，由于治療周期較長、大劑量使用化療藥物，會導致部分患者治療耐受度降低，并產(chǎn)生多種不良反應，影響治療效果。近年來中醫(yī)藥在惡性腫瘤治療中的應用逐漸深入，多項研究顯示中醫(yī)內(nèi)外兼治通過辨證施治和多靶點干預，可減輕藥物不良反應、抑制癌組織生長進而改善患者預后[13-14]。本研究在化療基礎(chǔ)上應用仙芪扶正顆粒及三焦針法，取得良好的效果。

佘茁萃等[15]研究提出Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌患者中醫(yī)證候表現(xiàn)為“本虛而標實”，“本虛”指全身屬虛，五臟虛損、氣血陰陽虛衰，“標實”指局部為實，由“痰、瘀、毒、熱、濕”等邪氣長期郁結(jié)而在局部（結(jié)直腸）成的有形之物，根本病機為正氣虧虛，因此扶助正氣在Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌治療中具有重要意義。仙芪扶正顆粒中人參大補元氣、黃芪補中益氣、女貞子補益肝腎、仙鶴草扶正補虛可調(diào)節(jié)臟腑功能、補益正氣;白蔻仁芳香化濕、姜半夏消痞散結(jié)、竹茹清熱化痰、雞血藤去瘀血生新血、枳殼破氣行痰消積、桂枝助陽化氣可祛除“痰、瘀、毒、熱、濕”等邪氣;陳皮理氣健脾、薏苡仁健脾利濕、黃精健脾益腎、大棗補脾益氣、玉竹養(yǎng)胃生津，可促進脾胃健運，使氣血生化有源，則虛損易復，全方共奏溫存以養(yǎng)、調(diào)補五臟、扶正祛邪之效[16-17]。三焦為氣血津液精的生發(fā)轉(zhuǎn)化之所，三焦針法取膻中、中脘、氣海任脈三穴，膻中位居上焦，中脘位居中焦當胃，氣海位居下焦腹中，可使氣血津轉(zhuǎn)化與升降出入如常，輔以足三里健脾化痰、血海調(diào)節(jié)氣血、外關(guān)助三焦通調(diào)，共奏益氣調(diào)血、扶本培元、疏調(diào)三焦之效。研究顯示機體元氣不足可致機體免疫功能失調(diào)，T淋巴細胞亞群水平異常，且化療藥物亦屬外毒，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥外治內(nèi)用，均可補益有形實邪所耗傷元氣，因此治療后觀察組細胞免疫功能優(yōu)于對照組，惡心嘔吐、神經(jīng)毒性等不良反應發(fā)生率低于對照組[18]。

在“治病求本”中醫(yī)學思想的指導下，以仙芪扶正顆粒補益正氣，以三焦針法改善脾胃運化，共同調(diào)節(jié)人體氣血陰陽、臟腑經(jīng)絡(luò)，從而改善身體狀況，提高化療耐受度[19]。因此本研究中，治療后觀察組和對照組QLQ-C30各維度評分高于治療前，Piper疲乏量表評分、中醫(yī)癥狀評分均顯著低于治療前，觀察組變化更為顯著，即觀察組癥狀緩解、癌因性疲乏程度降低、生命質(zhì)量提高。Ⅲ-Ⅳ期結(jié)直腸癌患者氣虛陰陽不足，日久則氣不能運血，使得衛(wèi)陽內(nèi)陷、津液銷爍、血行不利，而形成阻滯實邪。仙芪扶正顆粒中姜半夏燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)，竹茹清熱涼血化痰，雞血藤活血生血、祛瘀舒筋，枳殼理氣寬中除痰滯，桂枝溫通經(jīng)脈、實表祛邪，均可幫助實邪消解。因此觀察組DRC高于對照組，可進一步減少癌組織分泌腫瘤血清標志物，故而2組治療后血清CEA、CA724、CA19-9水平低于治療前，觀察組低于對照組，歐劍標等[20]研究亦顯示聯(lián)用中醫(yī)治療手段，可控制癌細胞增殖，提高化療效果。

綜上所述，在化療基礎(chǔ)上，聯(lián)用仙芪扶正顆粒及三焦針法可降低Ⅲ-Ⅳ結(jié)直腸癌患者CEA、CA724水平，改善其免疫功能，降低癌因性疲乏，提高生命質(zhì)量，進而改善患者對化療耐受性，療效確切，值得臨床推廣應用。

參考文獻

[1]徐忠法，甄亞男.中國結(jié)直腸癌防控策略思考[J].結(jié)直腸肛門外科，2019，25（6）：629-634.

[2]陳新民，姜春曉，張安羽，等.浙江省居民結(jié)直腸癌發(fā)病與死亡資料分析[J].預防醫(yī)學，2019，31（12）：1200-1204.

[3]姚強，金俊，鄧建良，等.pN_2Ⅲ期結(jié)直腸癌患者生存影響多因素分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2020，28（5）：776-779.

[4]萬穎穎，王耀光.王耀光教授從三焦論治癃閉經(jīng)驗[J].天津中醫(yī)藥，2019，36（10）：946-950.

[5]李秀雙，付于，于建春，等.三焦針法治療癌性疲勞40例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2016，57（18）：1570-1573.

[6]Van Roessel S，Kasumova GG，Verheij J，et al.International Validation of the Eighth Edition of the American Joint Committee on Cancer（AJCC）TNM Staging System in Patients With Resected Pancreatic Cancer[J].JAMA Surg，2018，153（12）：e183617.

[7]周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學[M].北京：人民衛(wèi)生出版，2013：611-618.

[8]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：197-231.

[9]Mustian KM，Alfano CM，Heckler C，et al.Comparison of Pharmaceutical，Psychological，and Exercise Treatments for Cancer-Related Fatigue：A Meta-analysis[J].JAMA Oncol，2017，3（7）：961-968.

[10]Gadisa DA，Gebremariam ET，Ali GY.Reliability and validity of Amharic version of EORTC QLQ-C30 and QLQ-BR23 modules for assessing health-related quality of life among breast cancer patients in Ethiopia[J].Health Qual Life Outcomes，2019，17（1）：182.

[11]楊學寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標準-RECIST[J].循證醫(yī)學，2004，4（2）：85-90.

[12]鄧文靜，余更生，劉愛，等.貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效及左右半結(jié)腸癌的療效差異[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2020，27（5）：779-783.

[13]蔣來，周琴飛，邱彭年，等.中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期結(jié)直腸癌臨床觀察[J].新中醫(yī)，2017，49（4）：119-121.

[14]劉娟娟.復方苦參注射液聯(lián)合奧沙利鉑亞葉酸鈣治療中晚期結(jié)直腸癌療效觀察[J].陜西中醫(yī)，2017，38（10）：1409-1410.

[15]佘茁萃，姜毅，唐萬和，等.益氣活血法治療中晚期結(jié)直腸癌相關(guān)性貧血臨床觀察[J].山西中醫(yī)，2015，31（3）：16-18.

[16]秦璟灝，葛靈，徐力.自擬健脾理氣方聯(lián)合FOLFOX6方案治療中晚期直腸癌脾虛氣滯證的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（18）：113-116.

[17]陸潔，蔡蔚，陳斌，等.扶正湯聯(lián)合化療對改善晚期結(jié)直腸癌免疫功能以及生存期的影響研究[J].四川中醫(yī)，2018，36（11）：97-99.

[18]周紅杞，王文玲，張汝一，等.預后營養(yǎng)指數(shù)評估局部進展期結(jié)直腸癌預后的價值[J].貴州醫(yī)科大學學報，2019，44（3）：335-340.

[19]任明智，姜媛.中醫(yī)扶正培本輔助伊立替康化療對晚期結(jié)直腸癌患者血清CA19-9及MMP-7水平的影響[J].北京中醫(yī)藥，2019，38（3）：277-280.

[20]歐劍標，胡豐良.扶正祛邪抗癌法對結(jié)直腸癌患者術(shù)后生存及免疫指標的影響[J].解放軍預防醫(yī)學雜志，2019，37（7）：99-100.

（2020-03-27收稿 責任編輯：芮莉莉）