合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌臨床病理特征及預(yù)后分析

葉冠雄，秦勇，王超君，徐勝前，潘德標(biāo)，葉海林

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院/麗水市人民醫(yī)院，浙江 麗水 323000，1.肝膽外科，2.超聲科）

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）指起源于二級(jí)膽管及以上的末梢肝內(nèi)膽管的原發(fā)性惡性腫瘤，是除肝細(xì)胞癌外最常見的原發(fā)性肝癌類型，占全部原發(fā)性肝癌病例的10%～15%，近年來呈逐年上升趨勢(shì)[1]。合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與長(zhǎng)期的結(jié)石刺激、慢性膽管感染及膽汁淤滯相關(guān)[2]。手術(shù)切除是延長(zhǎng)該類患者生存期的主要治療方案，但其預(yù)后受許多因素影響[3]。目前有關(guān)合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC臨床病理特征及肝內(nèi)膽管結(jié)石對(duì)ICC患者術(shù)后生存的影響報(bào)道較少。因此，本研究對(duì)118例ICC患者進(jìn)行分析，為該病的臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2018年12月在麗水市人民醫(yī)院接受肝部分切除術(shù)或半肝切除術(shù)聯(lián)合區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)清掃術(shù)的118例ICC患者臨床資料，按有無合并肝內(nèi)膽管結(jié)石分為兩組，其中結(jié)石陽性組58例，結(jié)石陰性組60例。手術(shù)方式：行肝部分或半肝切除聯(lián)合區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)清掃術(shù)，R0切除，結(jié)石陽性組根據(jù)術(shù)中情況決定是否行肝外膽管切除術(shù)或膽總管切開取石術(shù)。腫瘤TNM分期參考AJCC第8版ICC的TNM分期[4]。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)中及術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為ICC。（2）首次行ICC根治性切除術(shù)：包括腫塊的完整切除及區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)清掃術(shù)，區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)規(guī)定范圍[4]。如果ICC位于左半肝，則區(qū)域淋巴結(jié)包括膈下淋巴結(jié)，肝門部（膽總管、肝動(dòng)脈、門靜脈和膽囊管）淋巴結(jié)和肝胃韌帶淋巴結(jié)；如果腫瘤位于右半肝，則區(qū)域淋巴結(jié)包括肝門部淋巴結(jié)、十二指腸周圍淋巴結(jié)和胰腺周圍淋巴結(jié)。（3）術(shù)后隨訪資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已接受其他有關(guān)治療（如系統(tǒng)化療、介入治療、免疫治療及靶向藥物治療等）；（2）合并肝外膽管細(xì)胞癌或者肝細(xì)胞肝癌；（3）術(shù)中發(fā)現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移行減瘤手術(shù)者。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）術(shù)前一般資料包括性別、年齡、入院診斷、結(jié)石及腫瘤病史；（2）患者術(shù)前檢查結(jié)果：肝功能、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查結(jié)果；（3）術(shù)后病理學(xué)檢查情況：腫瘤大小、血管侵犯、腫瘤子灶形成、周圍神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期。

1.4 術(shù)后隨訪

本研究以患者手術(shù)日期為起點(diǎn)，隨訪截止時(shí)間為2018年12月；出院后3年內(nèi)每3個(gè)月行血液學(xué)檢查（包括血清AFP、CEA及CA199）及腹部超聲檢查，之后每半年例行1次上述檢查，若發(fā)現(xiàn)可疑病灶進(jìn)一步行腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查?；虿捎秒娫掚S訪，取得患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存信息。無瘤生存時(shí)間定義為自患者手術(shù)日期到第一次臨床確診腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間，總生存時(shí)間定義從患者手術(shù)日期至死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，無瘤生存率和總生存率分析采用Log-Rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ICC患者臨床病理特征的比較

兩組患者在性別、年齡、總膽紅素、腫瘤子灶以及甲胎蛋白等方面進(jìn)行對(duì)比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與結(jié)石陰性組比，結(jié)石陽性組在ALP、ALT、γ-GT、CEA以及CA199水平均明顯高于結(jié)石陰性組（P＜0.001），且結(jié)石陽性組腫瘤生長(zhǎng)迅速，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯及周圍神經(jīng)侵犯，腫瘤TNM分期更晚，III、IV期病例比例明顯升高（P＜0.001）。見表1。

2.2 兩組ICC患者術(shù)后生存情況比較

結(jié)石陽性組患者1、3和5年無瘤生存率分別為（31.9%、10.7%、3.5%）明顯低于結(jié)石陰性組（56.7%、33.3%、16.7%；χ2=46.61，P＜0.001），結(jié)石陽性組患者的1、3和5年總生存率分別為（57.1%、21.8%、10.7%），也明顯低于結(jié)石陰性組患者（76.7%、43.3%、23.3%；χ2=26.60，P＜0.001），見圖1、2。

3 討論

肝內(nèi)膽管結(jié)石主要在東南亞地區(qū)流行[5]，長(zhǎng)期肝內(nèi)膽管結(jié)石可導(dǎo)致繼發(fā)性膽管狹窄、肝硬化、甚至膽管癌。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大常見肝臟原發(fā)性惡性腫瘤[6]，而肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)性ICC是發(fā)生于肝內(nèi)膽管結(jié)石基礎(chǔ)上的一種膽管癌，具有較高的病死率[7]。合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC癥狀和體征不明確，大多數(shù)患者在晚期才接受治療，預(yù)后不良。有研究表明術(shù)前CA199升高是影響合并肝內(nèi)膽管結(jié)石ICC患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]，聯(lián)合血清CEA、CA125和CA199的臨床診斷效果較好[9]。本研究中，結(jié)石陽性組CA199及CEA值明顯高于結(jié)石陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說明CA199及CEA指標(biāo)升高與肝內(nèi)膽管結(jié)石誘發(fā)的ICC緊密相關(guān)。本研究顯示，結(jié)石陽性組中CA199＞27 U/mL及CEA≥5 ng/mL的比例明顯高于結(jié)石陰性組，但結(jié)石陽性組患者的1、3和5年無瘤生存率和總生存率明顯低于結(jié)石陰性組患者，這與He等[10]的研究結(jié)果類似，說明合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC患者CA199及CEA指標(biāo)高，預(yù)后較差。

有研究報(bào)道，微血管侵犯、腫瘤大?。? cm、多發(fā)腫瘤和陽性淋巴結(jié)患者的生存率顯著降低[11]。本研究中，與結(jié)石陰性組對(duì)比，結(jié)石陽性組腫瘤生長(zhǎng)迅速，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯及周圍神經(jīng)侵犯，腫瘤TNM分期更晚，III、IV期病例比例明顯升高，且1、3和5年無瘤生存率及總生存率明顯低于結(jié)石陰性組（P＜0.01），說明ICC術(shù)后生存率受肝內(nèi)膽管結(jié)石影響，合并肝內(nèi)膽管結(jié)石ICC惡性程度高、TNM分期晚、生存率低，與Zhang等[12]的研究結(jié)論一致。

與肝細(xì)胞肝癌（HCC）相比，ICC具有侵襲性更強(qiáng)及更易通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，淋巴結(jié)清掃（LND）是ICC重要的預(yù)后因素。Xiao等[13]研究表明，根治性切除是治療HL-ICC最有效的方法，在可切除的HL-ICC中，強(qiáng)烈推薦區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，這有助于提高長(zhǎng)期生存率。Ruzzenente等[14]認(rèn)為雖然沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的小ICC患者有很好的長(zhǎng)期生存率，但淋巴結(jié)對(duì)該組患者的生存率也有重要影響。而本研究中，不論結(jié)石陽性組還是結(jié)石陰性組，均常規(guī)行區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)清掃，而合并肝內(nèi)膽管結(jié)石ICC更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，生存率更差（P＜0.01）。因此，本研究建議對(duì)合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC患者應(yīng)常規(guī)行區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

表1 兩組ICC患者臨床病理資料比較

圖1 兩組ICC患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間Kaplan-Meier曲線

圖2 兩組ICC患者術(shù)后總生存時(shí)間Kaplan-Meier曲線

綜上所述，ICC長(zhǎng)期生存與是否合并肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)，合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，更易出現(xiàn)微血管侵犯，易形成周圍神經(jīng)浸潤(rùn)，TNM分期更晚。合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC惡性程度高，術(shù)后預(yù)后差。