腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)作用的研究進(jìn)展

王嵩 曹伊媛 黃思捷 郤慶 李國(guó)文

[摘要] 腸易激綜合征是一種常見的胃腸道疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、尚不明確，可能與內(nèi)臟高敏感性、腸-腦軸互動(dòng)異常、腸道菌群、心理及遺傳等因素有關(guān)。目前常規(guī)治療主要在改善生活質(zhì)量等方面，作用比較局限。近年來(lái)，中醫(yī)藥在改善臨床癥狀、減少不良反應(yīng)、控制復(fù)發(fā)率等方面發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，并取得了較好的療效。本文從腸易激綜合征的主要發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)作用兩方面進(jìn)行概述。

[關(guān)鍵詞] 腸易激綜合征;發(fā)病機(jī)制;中醫(yī)藥;干預(yù)

[中圖分類號(hào)] R574.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）09（c）-0051-04

Research progress of the pathogenesis and intervention effect of traditional Chinese medicine on irritable bowel syndrome

WANG Song? ?CAO Yiyuan? ?HUANG Sijie? ?XI Qing? ?LI Guowen

Department of Pharmacy， Shanghai Traditional Chinese Medicine-Integrated Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?200082， China

[Abstract] Irritable bowel syndrome is a common gastrointestinal disease. Its pathogenesis is complex and still unclear， which may be related to visceral hypersensitivity， gut-brain axis abnormal interaction， intestinal flora， psychology， genetics and other factors. At present， conventional treatment is mainly used to improve the quality of life， and its effect is limited. In recent years， traditional Chinese medicine has played a unique advantage in improving clinical symptoms， reducing adverse reactions， controlling recurrence rate and so on， and has achieved good curative effect. Two aspects of pathogenesis and intervention effect of traditional Chinese medicine on irritable bowel syndrome is summarized in this article.

[Key words] Irritable bowel syndrome; Pathogenesis; Traditional Chinese medicine; Intervention

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種功能性腸道疾病，表現(xiàn)出與排便或排便習(xí)慣改變相關(guān)的反復(fù)發(fā)作的腹痛或腹部不適[1]，影響著全球約10%的人群，在亞洲國(guó)家的發(fā)病率為5%～10%[2-3]。目前，隨著人們壓力的增加及生活方式的改變，IBS發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)[4]，嚴(yán)重影響著患者的日常生活質(zhì)量和工作狀態(tài)。現(xiàn)有的IBS治療藥物存在較大的不良反應(yīng)，中醫(yī)藥被認(rèn)為是目前治療IBS的一種有效替代方法，可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)來(lái)治療并改善IBS患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量[5]。本文對(duì)目前IBS內(nèi)臟髙敏感性、腸-腦軸（gut-brain axis，GBA）互動(dòng)異常、腸道菌群等發(fā)病機(jī)制，以及中醫(yī)藥在IBS治療中的作用研究進(jìn)行闡述。

1 IBS的發(fā)病機(jī)制

1.1 糞便代謝產(chǎn)物與內(nèi)臟髙敏感性

內(nèi)臟髙敏感性廣泛存在于IBS患者中，是造成腹痛、腹部不適癥狀的重要生理病理基礎(chǔ)。已有研究表明[6]，糞便微生物代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺，并通過(guò)調(diào)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元參與內(nèi)臟超敏反應(yīng)，腸嗜鉻細(xì)胞5HT3r信號(hào)通路在內(nèi)臟超敏反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。EI-Salhy等[7]發(fā)現(xiàn)位于結(jié)腸中YY肽的異?？赡芡ㄟ^(guò)內(nèi)源性NK2/NK3級(jí)聯(lián)系統(tǒng)影響結(jié)腸內(nèi)嗜鉻細(xì)胞的5-羥色胺釋放，導(dǎo)致IBS患者腸道運(yùn)動(dòng)障礙和內(nèi)臟超敏反應(yīng)。糞便代謝產(chǎn)物的變化改變了內(nèi)臟敏感性可能是腹瀉型IBS（diarrhea-predominant irritable boewl syndrome，IBS-D）癥狀的起源或惡化因素之一。Zhang等[8]通過(guò)靶向代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)酪氨酸、Val己酸、富馬酸和丙酮酸的水平與IBS-D的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。

1.2 GBA互動(dòng)異常

GBA是胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向通訊網(wǎng)絡(luò)。促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子（CRF）可以調(diào)節(jié)垂體前葉的促腎上腺皮質(zhì)激素分泌，垂體前葉是GBA應(yīng)激反應(yīng)的主要介質(zhì)。Yu等[9]發(fā)現(xiàn)CRF在體內(nèi)和體外均抑制NOD樣受體含吡啶結(jié)構(gòu)域蛋白6的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素（IL）-18和IL-1β的分泌，揭示了在IBS小鼠中CRF水平調(diào)節(jié)NLRP6-炎癥細(xì)胞因子軸的重要作用。此外通過(guò)電針治療可以降低下丘腦CRF和CRF-R1 mRNA的表達(dá)減輕焦慮和抑郁，同時(shí)降低胃腸黏膜中CRF-R1的表達(dá)，增加緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)，并調(diào)節(jié)以修復(fù)腸黏膜屏障[10]。

1.3 腸道菌群

IBS患者腸道菌群的多樣性和豐富度與健康對(duì)照者有顯著區(qū)別，不同亞型患者腸道菌群的組成也各不相同，這種差異可能會(huì)影響IBS相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度。富含梭狀芽胞桿菌的微生物群可能會(huì)致使IBS-D患者過(guò)量的糞便膽汁酸排泄與合成，胃腸道腔內(nèi)過(guò)量的糞便膽汁酸為IBS-D重要的致病因素[11]。此外，腸道菌群與代謝之間不僅關(guān)系復(fù)雜且具有相互作用。Zhu等[12]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者可能通過(guò)腸道菌群進(jìn)行了活躍的腔內(nèi)蛋白水解，其代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸、鳥氨酸等與微生物如梭菌等密切相關(guān)。表明腸道代謝產(chǎn)物的變化在IBS的發(fā)展中起著重要作用，是區(qū)分IBS患者與健康對(duì)照者的潛在生物標(biāo)記。

1.4 心理因素

IBS是一種功能性疾病，有復(fù)雜的心理社會(huì)因素，如不良兒童時(shí)期的經(jīng)歷，心理環(huán)境影響等。Berens等[13]根據(jù)兒童不良經(jīng)歷和疾病焦慮分析了IBS患者和健康對(duì)照之間的群體差異，發(fā)現(xiàn)女性IBS患者的不良童年經(jīng)歷與疾病焦慮之間存在顯著相關(guān)性，這可能與抑郁和焦慮癥的患病率升高有關(guān)。各種精神疾病具有獨(dú)特的腸道菌群特征，可能會(huì)不同程度地影響同時(shí)發(fā)生的IBS的發(fā)展。抑郁癥本身而非特定壓力源的發(fā)展促進(jìn)了IBS的發(fā)作，而憤怒可能是IBS患者慢性疼痛和抑郁之間的中間變量[14-15]。

1.5 基因多態(tài)性遺傳

近年來(lái)，多項(xiàng)研究對(duì)基因多態(tài)性與IBS的相關(guān)性進(jìn)行深入探究。在亞洲人群中，腫瘤壞死因子α（TNF-α）相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性與IBS有關(guān)[16]。Sun等[17]發(fā)現(xiàn)IBS患兒中的TNF-α基因308 G>A攜帶GA基因型和A等位基因的頻率和238 F>A攜帶AA基因型和A等位基因的頻率更高。在分析中國(guó)IBS患者IL-10的兩個(gè)多態(tài)性與IL-10表達(dá)水平的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，攜帶IL-10 rs1800896的C等位基因的受試者在血漿和PBMC培養(yǎng)上清液中表現(xiàn)出較高的IL-10濃度。IL-10濃度與IBS-D癥狀的嚴(yán)重程度與疼痛的強(qiáng)度和頻率等相關(guān)，因此基因多態(tài)性可能導(dǎo)致IBS患者血漿IL-10水平下降，影響IBS癥狀的嚴(yán)重程度[18]。

2 中醫(yī)藥對(duì)IBS的干預(yù)作用

2.1 傳統(tǒng)經(jīng)典方

由柴胡、芍藥等四味中藥組成的四逆散廣泛應(yīng)用于IBS的臨床治療。Li等[19]運(yùn)用生信學(xué)方法發(fā)現(xiàn)了IBS中76個(gè)蛋白靶標(biāo)和109個(gè)四逆散的活性成分，來(lái)闡明四逆散對(duì)IBS多組分協(xié)調(diào)的作用機(jī)制。加味四逆散可明顯降低IBS大鼠腦皮質(zhì)和紋狀體c-fos陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)目，干預(yù)GBA紊亂的調(diào)控機(jī)制[20]。

痛瀉要方由陳皮、炒白術(shù)等中藥組成，具有調(diào)和肝脾、祛濕止瀉的功效。該方對(duì)慢性應(yīng)激模型鼠的內(nèi)臟高敏感和腸道動(dòng)力異常具有明顯的改善作用。可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、結(jié)腸肥大細(xì)胞數(shù)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸興奮性來(lái)調(diào)控DRG中與腸道感覺(jué)和動(dòng)力相關(guān)的分子CB1和TRPV1的表達(dá)[21]。代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，痛瀉藥方能通過(guò)5-羥色胺突觸和色氨酸代謝，半胱氨酸和蛋氨酸代謝，維生素B6代謝，氨基酸和糖的生物合等的方式改變IBS模型的內(nèi)源性代謝，代謝產(chǎn)物的異?？赡苁菢?gòu)成IBS模型中肝功能亢進(jìn)和脾虛綜合征的生物學(xué)基礎(chǔ)[22]。在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)IBS患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與吡維那普比較，通瀉藥方能顯著減輕IBS患者的癥狀，增加糞便的濃度，并減少糞便的次數(shù)，常規(guī)療法不敏感的患者可將中藥通瀉方視為一種替代療法[23]。

多組分的中藥復(fù)方中可能存在某些成分與腸道菌群相互作用，生成具有活性的小分子代謝產(chǎn)物。這些成分相互間的作用也會(huì)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生類似益生元的作用[24]。由黃連、吳茱萸等組成的無(wú)極丸在胃腸疾病治療中歷史悠久，被認(rèn)為具有益生元的作用，特別是對(duì)于腹瀉為主的IBS患者，可以減少腹脹改善排便頻率等。其作用機(jī)制可能是通過(guò)緩解腸道菌群和穩(wěn)定腸道黏膜屏障來(lái)逆轉(zhuǎn)IBS微生物群中的生物失調(diào)[25]。

李東垣的名方補(bǔ)中益氣湯具有補(bǔ)中、益氣、健脾的療效，是治療脾胃病的經(jīng)典方。加服補(bǔ)中益氣湯能降低便秘型IBS患者的血清內(nèi)P物質(zhì)、血漿生長(zhǎng)抑素水平及腸黏膜蛋白酶激活受體-2的表達(dá)，升高神經(jīng)肽Y的水平，明顯改善腹痛、腹脹等癥狀的評(píng)分[26]。通過(guò)與匹維溴銨片比較研究發(fā)現(xiàn)加味補(bǔ)中益氣湯能明顯降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，安全且無(wú)明顯不良反應(yīng)，具有一定的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)[27]。

源自《醫(yī)學(xué)正傳》的六君子湯是經(jīng)典的益氣健脾方，后世在此方的基礎(chǔ)上陸續(xù)出現(xiàn)的香砂六君子湯、柴芍六君子湯及這些經(jīng)典方的加減方廣泛應(yīng)用于臨床，取得了不錯(cuò)的臨床療效，尤其是IBS-D患者，能明顯改善腹痛、腹瀉等癥狀，復(fù)發(fā)率較低。其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)整體內(nèi)胃腸激素，從而影響胃腸道動(dòng)力及內(nèi)臟敏感性[28-29]。

此外，參苓白術(shù)散[30]、柴胡桂枝干姜湯[31]、不換金正氣散[32]等經(jīng)典方也常用于治療IBS患者，在改善患者癥狀、調(diào)整精神狀態(tài)、降低疾病的復(fù)發(fā)率等方面都有不錯(cuò)的療效。

2.2 現(xiàn)代經(jīng)驗(yàn)方

在一項(xiàng)針對(duì)腸安Ⅰ號(hào)方的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，腸安Ⅰ號(hào)方在緩解IBS癥狀、提高生活質(zhì)量指標(biāo)及焦慮、憂郁的量化評(píng)分上均有一定程度的改善，且無(wú)不良事件的發(fā)生[33]。腸安Ⅱ號(hào)方源自痛瀉要方能降低炎癥后IBS（PI-IBS）模型大鼠腹部退縮反射反應(yīng)及糞便含水量，并緩解模型大鼠的抑郁行為和焦慮癥狀。用藥后CD8+細(xì)胞數(shù)量及IL-41β水平的降低，CD4+/CD8+細(xì)胞比例及IL-4水平的升高提示通過(guò)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能保護(hù)腸黏膜免受PI-IBS的損傷，改善腸屏障功能[34]。

腸安顆粒由黃芪、白術(shù)等中藥組成，具有健脾止瀉，疏肝止痛功效，是近年來(lái)常用于治療肝脾不調(diào)型IBS-D的臨床經(jīng)驗(yàn)方。研究發(fā)現(xiàn)腸安顆粒能抑制新斯的明引起的腸推進(jìn)亢進(jìn)，拮抗阿托品引起的腸推進(jìn)抑制，促進(jìn)小腸對(duì)木糖的吸收，對(duì)氯化鋇引起的平滑肌痙攣也有明顯的對(duì)抗作用[35]。此外，腸安顆粒可以上調(diào)血清中5-羥色胺、NO水平，這可能與其改善胃腸運(yùn)動(dòng)及內(nèi)臟敏感度，有效緩解患者的臨床癥狀有關(guān)[36]。

楓蓼腸胃康由牛耳楓和辣蓼組成，具有清熱除濕化滯的功效，可減輕多種病因引起的腹痛和腹瀉癥狀，其主要成分包括槲皮素、金絲桃素等物質(zhì)。在排除雌激素對(duì)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)潛在影響的情況下，Jia等[37]首次報(bào)道了楓蓼腸胃康能通過(guò)NO/cGMP/Ca2+和特定K+通道的調(diào)節(jié)抑制結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，緩解IBS-D患者的癥狀，改善其生活質(zhì)量。此外，安腸湯[38]、益氣固腸方[39]等經(jīng)驗(yàn)方在臨床應(yīng)用上也取得了比較好的療效。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，中醫(yī)從整體觀出發(fā)，根據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)典方及現(xiàn)代經(jīng)驗(yàn)方摸索出了一些治療IBS的有效方法，是中西醫(yī)結(jié)合治療的手段，可緩解腹痛、腹瀉等癥狀，具有較好的臨床療效，能緩解IBS發(fā)作，有效地改善IBS患者的生活質(zhì)量。但由于中醫(yī)個(gè)性化給藥、辨證論治的特殊性，缺乏大樣本的對(duì)照研究，作用機(jī)制不明確等因素影響了其發(fā)展，需對(duì)IBS的認(rèn)識(shí)、診斷、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及基礎(chǔ)研究等進(jìn)行深入的探索。

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（收稿日期：2020-02-19）