藥代動(dòng)力學(xué)新技術(shù)提高藥物臨床研究成功率

潘鋒

由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)聯(lián)合主辦，國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)血液病研究所承辦的“2020中國(guó)血液病大會(huì)暨第十四屆中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師年會(huì)”，8月14—15日在蘇州舉行。本屆大會(huì)在傳承往屆年會(huì)特色的基礎(chǔ)上增加了創(chuàng)新環(huán)節(jié)，邀請(qǐng)我國(guó)多位院士、著名學(xué)者圍繞科研方法、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、血液學(xué)進(jìn)展等熱點(diǎn)話題進(jìn)行了專(zhuān)題講座，與會(huì)學(xué)者通過(guò)線上+線下方式共同探討了血液病學(xué)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)和方向。

大會(huì)主席、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、北京大學(xué)血液病研究所所長(zhǎng)黃曉軍教授說(shuō)，年會(huì)特色鮮明，為開(kāi)闊醫(yī)生的職業(yè)生涯和臨床視野提供了一個(gè)高水平的學(xué)術(shù)交流平臺(tái)。大會(huì)主席、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員、國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心常務(wù)副主任吳德沛教授介紹說(shuō)，年會(huì)每年舉行的辯論賽，辯論內(nèi)容緊密結(jié)合臨床，辯出了水平和辯出了特色。中國(guó)工程院院士、中國(guó)藥科大學(xué)原副校長(zhǎng)、中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)主席王廣基教授在題為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下藥代動(dòng)力學(xué)新技術(shù)在新藥及臨床研究中的探索”的主題報(bào)告中介紹說(shuō)，由中國(guó)科學(xué)家首次提出的細(xì)胞PK/PD理論和技術(shù)方法，有力地推動(dòng)了藥代動(dòng)力學(xué)研究從血漿到細(xì)胞的突破。

循證醫(yī)學(xué)需向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)換

王廣基院士首先介紹說(shuō)，基于循證醫(yī)學(xué)建立的臨床用藥規(guī)則對(duì)藥物使用有著的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所有患者用藥“一刀切”，但卻臨床療效各異且常常伴有不良反應(yīng)，同一個(gè)用藥方案部分患者有效，部分患者無(wú)效，部分甚至產(chǎn)生毒副作用。對(duì)2015年Nature發(fā)表的文章統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)臨床藥物對(duì)同一患者群體治療的有效率僅為4%～65%，造成這一現(xiàn)狀的原因復(fù)雜，既有基因多態(tài)性和遺傳等基因方面的因素，也有飲食、吸煙、伴隨藥物等環(huán)境因素，因此，循證醫(yī)學(xué)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)換是提高藥物臨床療效的重要方向。美國(guó)前總統(tǒng)奧巴馬2015年1月30日向美國(guó)國(guó)會(huì)申請(qǐng)實(shí)施“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”項(xiàng)目，以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療的3R診療。

“精準(zhǔn)用藥是精準(zhǔn)治療的核心關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題之一，涉及用藥種類(lèi)、給藥方案設(shè)計(jì)、給藥時(shí)間、藥物劑量等問(wèn)題，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)研究提出了新挑戰(zhàn)。”王廣基院士說(shuō)。

王廣基院士介紹，藥代動(dòng)力學(xué)是通過(guò)研究機(jī)體對(duì)藥物的處置能力，指導(dǎo)藥物的劑量選擇，從而達(dá)到精準(zhǔn)用藥的目的。具體地說(shuō)，藥代動(dòng)力學(xué)就是定量研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、外排的一門(mén)科學(xué)，在血漿藥物濃度測(cè)定的基礎(chǔ)上通過(guò)房室模型等數(shù)學(xué)模型求算相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)后，描述或預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)過(guò)程?；蚪M學(xué)是精準(zhǔn)用藥的一個(gè)重要方面，通過(guò)對(duì)疾病的分子分型將有助選擇更為有效的藥物種類(lèi)。經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)認(rèn)為血漿藥物濃度與藥效成正比，但其局限性性在于還不能完全解釋所有臨床用藥問(wèn)題，如小檗堿對(duì)抗利托那韋引起的炎性損傷，以及利托那韋增強(qiáng)小檗堿抗炎效應(yīng)。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物常出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥效學(xué)（PD）不相關(guān)的現(xiàn)象，有研究發(fā)現(xiàn)32%的藥物靶點(diǎn)在細(xì)胞內(nèi)，而作用靶點(diǎn)在細(xì)胞內(nèi)的藥物，藥物進(jìn)入人體后從血漿到達(dá)靶點(diǎn)需要穿透多重屏障。因此，與經(jīng)典血漿藥物濃度研究比較，細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)通過(guò)研究細(xì)胞或亞細(xì)胞器內(nèi)藥物濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程更具重要意義。

實(shí)現(xiàn)從血漿到細(xì)胞技術(shù)突破

王廣基院士介紹說(shuō)，細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)的核心是以細(xì)胞為單元，定量研究藥物在細(xì)胞和亞細(xì)胞內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝和外排的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型，闡明藥物在細(xì)胞內(nèi)的處置規(guī)律，科學(xué)評(píng)價(jià)藥物的藥效。經(jīng)過(guò)多年努力，中國(guó)藥科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究方面取得多項(xiàng)進(jìn)展。

王廣基院士介紹，研究團(tuán)隊(duì)建立了細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)平臺(tái)，基于質(zhì)譜定量檢測(cè)和熒光可視化，建立了全細(xì)胞吸收、亞細(xì)胞分布、細(xì)胞藥效動(dòng)力學(xué)研究平臺(tái)，旨在解決亞細(xì)胞內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究的難題。根據(jù)阿霉素靶點(diǎn)位于細(xì)胞核內(nèi)這一特征，建立了阿霉素全細(xì)胞吸收測(cè)定方法這一細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究方法，將細(xì)胞接種在培養(yǎng)瓶中，在培養(yǎng)瓶中進(jìn)行藥物處理后棄去含藥培養(yǎng)基、洗滌細(xì)胞和消化細(xì)胞等，再加入磷酸鹽緩沖液，凍融裂解細(xì)胞后進(jìn)行樣品處理和儀器測(cè)定。研究人員通過(guò)對(duì)阿霉素全細(xì)胞吸吸收動(dòng)力學(xué)過(guò)程研究發(fā)現(xiàn)，在敏感乳腺癌細(xì)胞和耐藥乳腺癌細(xì)胞上阿霉素的全細(xì)胞攝取動(dòng)力學(xué)存在顯著差異，敏感細(xì)胞攝取阿霉素快且多，耐藥細(xì)胞攝取阿霉素慢且少。獨(dú)創(chuàng)的阿霉素亞細(xì)胞分布測(cè)定方法是將細(xì)胞接種在培養(yǎng)瓶中，在培養(yǎng)瓶中進(jìn)行藥物處理后棄去含藥培養(yǎng)基、洗滌細(xì)胞、消化細(xì)胞，加入裂解液并在凍融條件下手動(dòng)勻漿，離心沉淀后，沉淀物為細(xì)胞核。然后將上清液再離心，上清部分為胞漿成分，沉淀為線粒體成分，之后進(jìn)行樣品處理和儀器測(cè)定。阿霉素亞細(xì)胞分布動(dòng)力學(xué)過(guò)程研究提示，亞細(xì)胞攝取阿霉素后在細(xì)胞核的分布顯著高于胞漿和線粒體，阿霉素有核靶向性，在耐藥細(xì)胞上核內(nèi)阿霉素濃度顯著低于敏感細(xì)胞，耐藥細(xì)胞對(duì)阿霉素核攝取減少可能是腫瘤耐藥的機(jī)制之一。

王廣基院士介紹，研究人員還通過(guò)應(yīng)用細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)了腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑人參皂苷Rh2，人參皂苷Rh2可增加阿霉素在耐藥細(xì)胞的吸收，增加阿霉素在耐藥細(xì)胞在亞細(xì)胞的分布。當(dāng)在耐藥細(xì)胞上給予人參皂苷Rh2和維拉帕米后，可以時(shí)間、濃度依賴(lài)性地顯著增加阿霉素在細(xì)胞核、線粒體和細(xì)漿內(nèi)的積累，尤其以細(xì)胞核內(nèi)的增加最為明顯，阿霉素進(jìn)入細(xì)胞器的量增多且進(jìn)入速度提高濃度-時(shí)間曲線上移。人參皂苷Rh2增加了阿霉素在耐藥細(xì)胞的胞核與胞漿比，活細(xì)胞工作站定量分析發(fā)現(xiàn)，在耐藥細(xì)胞上人參皂苷Rh2不僅在阿霉素細(xì)胞內(nèi)聚集，同時(shí)增強(qiáng)阿霉素細(xì)胞核分布，但在敏感細(xì)胞上人參皂苷Rh2沒(méi)有顯示出明顯作用。

此外，研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2還可協(xié)同增敏誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過(guò)熒光顯微鏡觀察及流式細(xì)胞儀定量研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2濃度依賴(lài)性地增加了阿霉素誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞凋亡，顯示出明顯的增敏阿霉素作用。研究人員還建立了人參皂苷Rh2協(xié)同增敏阿霉素PK/PD模型，細(xì)胞PK模型擬合顯示，在敏感細(xì)胞和耐藥細(xì)胞的各亞細(xì)胞器內(nèi)，細(xì)胞動(dòng)力學(xué)模型都能很好地?cái)M合阿霉素在細(xì)胞內(nèi)的亞細(xì)胞分布過(guò)程;細(xì)胞PD模型擬合顯示，藥效學(xué)模型擬合效果較好，能夠描述阿霉素誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞凋亡作用，由中國(guó)學(xué)者率先提出的細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究獲得國(guó)內(nèi)外高度認(rèn)可。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)阿霉素耐藥細(xì)胞的細(xì)胞核以及核膜上存在的高表達(dá)P-jp形成了“雙重屏障”，降低了阿霉素向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度和程度，阻礙了阿霉素有效到達(dá)細(xì)胞核內(nèi)靶點(diǎn)。以?xún)?yōu)化阿霉素向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率和程度為目標(biāo)，通過(guò)細(xì)胞、整體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合研究，中國(guó)藥科大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)了具有開(kāi)發(fā)前景的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑23-HBA，23-HBA作為臨床候選藥物獲得國(guó)家重大專(zhuān)項(xiàng)資助。

探索新藥研究

王廣基院士說(shuō)，傳統(tǒng)藥物篩選與評(píng)價(jià)只重視藥物在細(xì)胞內(nèi)的總量，只是研究了藥物攝取進(jìn)入與外排排出細(xì)胞的過(guò)程，但忽視了藥物在細(xì)胞內(nèi)分布和與亞細(xì)胞器結(jié)合過(guò)程，細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)在藥物篩選中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在對(duì)靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物，特別重視藥物透過(guò)亞細(xì)胞器膜的功能研究。如已發(fā)現(xiàn)新型抗腫瘤藥物是PARP酶抑制劑的活性與藥物細(xì)胞內(nèi)濃度不相關(guān)，而與細(xì)胞核內(nèi)的濃度具有很好的相關(guān)性，提示在進(jìn)行此類(lèi)新藥設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)更多關(guān)注新藥透過(guò)細(xì)胞核膜的能力。

王廣基院士舉例介紹了細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)在氨基糖苷類(lèi)藥物耳腎毒性機(jī)制的研究和甘草酸制劑保肝研究的進(jìn)展。

王廣基院士說(shuō)，近年來(lái)由于抗感染藥物的濫用，細(xì)菌耐藥性在全球蔓延，導(dǎo)致有效治療藥物越來(lái)越少，細(xì)菌耐藥已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的全球性問(wèn)題。氨基糖苷類(lèi)藥物是目前臨床上用于應(yīng)對(duì)革蘭陰性菌和耐藥菌的重要抗感染藥物，但氨基糖苷類(lèi)藥物有較為嚴(yán)重的耳腎毒性，限制了這類(lèi)藥物如阿米卡星、慶大霉素、依替米星等的臨床的使用。動(dòng)物研究顯示，連續(xù)7天腹腔注射給予相同劑量的阿米卡星、慶大霉素等，病理結(jié)果顯示慶大霉素所致腎損傷即腎小管上皮細(xì)胞壞死最為嚴(yán)重，慶大霉素組耳蝸毛細(xì)胞及纖毛缺失排列紊亂;連續(xù)兩周給藥后，阿米卡星高劑量組、慶大霉素組的聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（ABR）閾值顯著升高，聽(tīng)力嚴(yán)重?fù)p傷，表明氨基糖苷類(lèi)藥物的聽(tīng)力損傷是從高頻開(kāi)始的。此外，氨基糖苷類(lèi)藥物多次給藥后雖然廣泛分布于各組織中，但在腎臟和內(nèi)耳組織中表現(xiàn)出明顯蓄積，以慶大霉素蓄積最為顯著。亞細(xì)胞分布實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類(lèi)藥物在線粒體分布最多，濃度最高，胞漿和細(xì)胞核內(nèi)分布較少，提示線粒體可能是其作用的靶點(diǎn)之一;進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類(lèi)藥物對(duì)線粒體復(fù)合物活性具有抑制作用，主要損傷線粒體復(fù)合物Ⅳ。

王廣基院士表示，在藥物毒理學(xué)研究中經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)研究主要是發(fā)現(xiàn)靶器官藥物蓄積，細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究則是通過(guò)發(fā)現(xiàn)亞細(xì)胞器的作用部位，針對(duì)作用靶部位和機(jī)制來(lái)探索藥物致毒機(jī)制和預(yù)防藥物損害。上述研究首先從血漿到組織再到靶細(xì)胞/細(xì)胞器，多緯度揭示了氨基糖苷類(lèi)藥物在耳腎組織的高度蓄積是其耳腎毒性的重要原因;第二是基于細(xì)胞/亞細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究揭示了氨基糖苷類(lèi)藥物靶向分布于線粒體，證實(shí)線粒體復(fù)合物是此類(lèi)藥物毒副作用的重要靶點(diǎn)，為篩選評(píng)價(jià)高效低毒的新型氨基糖苷類(lèi)藥物提供了新思路;第三是發(fā)現(xiàn)依替米星的耳腎毒性小于其他氨基糖苷類(lèi)藥物的機(jī)制，與其在耳蝸毛細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞線粒體中蓄積量較少密切相關(guān)。

王廣基院士繼續(xù)介紹說(shuō)，恩替卡韋是抗乙肝病毒一線藥物，但臨床長(zhǎng)期使用后有一定的肝損害。甘草酸制劑是臨床常用的保肝藥物，具有抗炎、抗氧化、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，《慢性乙型肝炎防治指南》等多部指南都推薦甘草酸制劑可用于肝損傷治療，臨床數(shù)據(jù)顯示，恩替卡韋聯(lián)合甘草酸制劑能夠增強(qiáng)恩替卡韋的治療效果并減少肝損傷。細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，恩替卡韋主要分布于細(xì)胞漿中，其次為細(xì)胞核，極少量分布于線粒體。甘草酸的體內(nèi)代謝產(chǎn)物甘草次酸對(duì)MRP、BCRP外排轉(zhuǎn)運(yùn)具有較強(qiáng)的抑制作用，而恩替卡韋是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體底物。甘草次酸通過(guò)抑制外排顯著提高了胞漿及細(xì)胞核內(nèi)的恩替卡韋濃度，這與抑制病毒DNA的藥理作用部位一致，并且體內(nèi)外藥效試驗(yàn)均證實(shí)甘草次酸可增加恩替卡韋在胞內(nèi)靶部位的分布從而增強(qiáng)了其抗病毒的藥效。

王廣基院士說(shuō)，由中國(guó)學(xué)者建立的藥物在細(xì)胞/亞細(xì)胞的動(dòng)態(tài)可視化檢測(cè)技術(shù)體系，可定量描述藥物在單層、三維和多細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)過(guò)程;建立的基于細(xì)胞的PK/PD模型以及創(chuàng)建的“靶細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)—藥效學(xué)結(jié)合研究”新理論和新模型，解決了細(xì)胞內(nèi)靶向藥物或制劑PK/PD不相關(guān)，體內(nèi)預(yù)測(cè)難這一重大科學(xué)問(wèn)題，提高了藥物從臨床前到臨床研究的成功率。

精準(zhǔn)治療血液病

血液病精準(zhǔn)治療是本屆年會(huì)的熱點(diǎn)議題之一，河南省腫瘤研究院院長(zhǎng)、河南省血液病研究所所長(zhǎng)、鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)宋永平教授介紹說(shuō)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見(jiàn)的一種非霍奇金淋巴瘤（NHL），需要根據(jù)患者年齡和預(yù)后分層進(jìn)行精準(zhǔn)治療，DLBCL具有高度異質(zhì)性，原因在于其細(xì)胞起源、腫瘤微環(huán)境、原發(fā)部位、遺傳因素、免疫病理和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路等存在差異。初診DLBCL患者中有11%～34%通過(guò)骨髓活檢病理學(xué)檢查即確認(rèn)有淋巴瘤骨髓侵犯，臨床分期歸為Ⅳ期，屬進(jìn)展期淋巴瘤。但即使同為骨髓侵犯也存在異質(zhì)性，以骨髓同樣被侵襲性大B細(xì)胞淋巴瘤浸潤(rùn)的病理一致性骨髓侵犯占多數(shù)，而骨髓被惰性的小B細(xì)胞浸潤(rùn)的病理不一致性骨髓侵犯占少數(shù)，因此DLBCL的精準(zhǔn)診療就顯得尤為重要。DLBCL精準(zhǔn)診斷需要病理切片、免疫組化、流式細(xì)胞、FISH和PCR檢測(cè)，明確患者是否存在克隆性基因重排、T細(xì)胞受體基因重排、特殊的標(biāo)志基因，不僅要明確DLBCL分型，還要通過(guò)PET-CT、骨髓活檢等進(jìn)行精準(zhǔn)的分期和預(yù)后分層，為精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

宋永平教授強(qiáng)調(diào)，由于DLBCL的高度異質(zhì)性導(dǎo)致患者的臨床特征及對(duì)治療反應(yīng)的不同，高達(dá)半數(shù)的患者不能通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療方案獲得治愈，經(jīng)初期治療緩解后仍有30%～40%的患者會(huì)復(fù)發(fā)。因此在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上，還要根據(jù)患者的年齡和預(yù)后分層進(jìn)行精準(zhǔn)治療，如對(duì)于年輕高?；颊?，可以選用更強(qiáng)的化療方案或造血干細(xì)胞移植，合并大腫塊患者可以增加局部放射治療。

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院副院長(zhǎng)、白血病診療中心主任王建祥教授說(shuō)，近年來(lái)隨著國(guó)家的工業(yè)化和城市化的發(fā)展以及人口逐步老齡化，急性髓性白血病（AML）發(fā)病率逐年增加，AML占兒童和青少年急性白血病的15%～20%和成人的85%。王建祥教授介紹說(shuō)，隨著對(duì)白血病的細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫分型以及基因表達(dá)譜分析等領(lǐng)域的進(jìn)展，人們對(duì)其本質(zhì)的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越清晰，隨著基因檢測(cè)的普及人們開(kāi)始逐漸認(rèn)識(shí)到不同AML患者存在不同基因突變，不同的基因突變對(duì)患者的預(yù)后有直接的影響，AML的治療策略也發(fā)生了里程碑式的進(jìn)展，即通過(guò)對(duì)AML進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，根據(jù)不同的級(jí)別再確定相應(yīng)的治療策略，一是將患者分類(lèi)，分為適合強(qiáng)烈化療和不適合強(qiáng)烈化療組，需依據(jù)患者年齡、合并癥、體能和認(rèn)知情況進(jìn)行綜合評(píng)估;二是根據(jù)患者分類(lèi)決定患者是否進(jìn)行移植或非移植，通常高危或中?；颊呓ㄗh進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

王廣基，中國(guó)工程院院士，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)主席，江蘇省科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)副主席，江蘇省藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。國(guó)家“863”重大專(zhuān)項(xiàng)“臨床前藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)鍵技術(shù)及平臺(tái)研究”的全國(guó)牽頭人，在國(guó)內(nèi)建立了國(guó)際先進(jìn)的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)平臺(tái)體系，成為我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要支撐，促進(jìn)了我國(guó)創(chuàng)新藥的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。開(kāi)拓了中藥多成分藥代動(dòng)力學(xué)研究理論方法，解決多個(gè)關(guān)鍵技術(shù)難題，推動(dòng)了我國(guó)中藥新藥研發(fā)現(xiàn)代化與中藥國(guó)際化進(jìn)程。獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)3項(xiàng)、部省級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)4項(xiàng)，獲2012年何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)。