妊娠合并肺結(jié)核的診治及分娩結(jié)局研究進(jìn)展

孫芯蕊

【摘要】 結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部結(jié)核感染最為常見。妊娠期婦女由于抵抗力降低，結(jié)核菌感染概率增加，易導(dǎo)致肺結(jié)核的發(fā)生，因此妊娠合并肺結(jié)核是一種危害孕婦健康的傳染性疾病。本文就不同妊娠結(jié)局對妊娠合并肺結(jié)核患者的影響，以及妊娠合并肺結(jié)核發(fā)病原因、臨床診斷、治療方法及分娩結(jié)局等方面進(jìn)行綜述，旨在為臨床診治提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 肺結(jié)核 妊娠期 診治

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.24.076 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）24-0-03

[Abstract] Tuberculosis is a chronic infectious disease caused by mycobacterium tuberculosis. Because resistance of pregnant woman decreases， tuberculous bacterium is infected probability is increased， easy bring about the occurrence of tuberculosis， because this is pregnant amalgamative tuberculosis is the infectious disease that a kind of harm pregnant woman is healthy. This paper describes the effects of different pregnancy outcomes on patients with pregnancy complicated pulmonary tuberculosis， as well as the causes， clinical diagnosis and treatment of pregnancy complicated pulmonary tuberculosis， in order to provide theoretical basis for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Tuberculosis Pregnancy Diagnosis and treatment

First-authors address： Guiyang Public Health Treatment Center， Guiyang 550001， China

結(jié)核病是危害全人類的重要傳染病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在15～45歲的女性中，結(jié)核病是三大死亡原因之一[1]。妊娠合并肺結(jié)核是指婦女在妊娠期間罹患肺結(jié)核或肺結(jié)核發(fā)生在妊娠或產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)則確診為肺結(jié)核病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有超過300萬的婦女感染肺結(jié)核，且處于潛伏期[2]，每年約有70萬婦女死于肺結(jié)核，約有26%孕婦孕期死亡的直接原因是肺結(jié)核感染[3]。在我國妊娠婦女中，妊娠合并肺結(jié)核患者占總數(shù)的2%～7%[4]，因其特殊性，妊娠合并肺結(jié)核的患者屬于高危病例。

1 發(fā)病原因

結(jié)核病的病原是結(jié)核菌，結(jié)核菌屬于分歧桿菌屬，人體感染結(jié)核菌不一定感染結(jié)核病[5]，僅僅少數(shù)抵抗力過低者，如老弱病殘?jiān)屑鞍滩』颊叩?，病變可進(jìn)展至惡化，進(jìn)而發(fā)生淋巴道播散等，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肺門或縱隔淋巴結(jié)結(jié)核，更有少數(shù)患者惡化為淋巴結(jié)支氣管瘺、干酪樣壞死淋巴結(jié)向氣管、支氣管穿破，造成淋巴結(jié)源性支氣管播散[6]。妊娠合并肺結(jié)核的發(fā)病原因主要有藥物影響因素和內(nèi)分泌環(huán)境影響因素。

1.1 藥物影響因素

常用緊急避孕藥左炔諾孕酮與肺結(jié)核常規(guī)治療藥品利福平聯(lián)合使用時(shí)，會造成后者的失效，提高妊娠合并肺結(jié)核的發(fā)病率。利福平是細(xì)胞色素P450酶的一種強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，后者是臨床藥物在體內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的重要酶系之一，而細(xì)胞色素酶P3A4是細(xì)胞色素酶P450酶系中的重要同工酶之一，此酶在微環(huán)境中的含量多少、活性的變化往往會影響絕大多數(shù)的臨床藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程[7]。此外，作為典型人類孕烷X受體，利福平能結(jié)合并激活孕烷X受體，顯著增強(qiáng)孕烷X受體介導(dǎo)的細(xì)胞色素P3A4和MDR1基因轉(zhuǎn)錄，增加左炔諾孕酮代謝速率，加快血漿清除率并降低左炔諾孕酮在人體血漿內(nèi)的濃度，綜合降低左炔諾孕酮的藥理作用，最終導(dǎo)致避孕失敗[8]。

1.2 人體自身影響因素

有研究表明淋巴細(xì)胞免疫功能同人絨毛膜促性腺激素有負(fù)相關(guān)作用[9]，妊娠期婦女的高水平人絨毛膜促性腺激素會抑制淋巴細(xì)胞免疫功能，導(dǎo)致潛伏期結(jié)核發(fā)展為活動性結(jié)核，有研究表明淋巴細(xì)胞免疫功能同人絨毛膜促性腺激素有負(fù)相關(guān)作用，妊娠期婦女的高水平人絨毛膜促性腺激素會抑制淋巴細(xì)胞免疫功能[10]。妊娠期婦女體液堆積、微血管通透性往往隨著集體循環(huán)血量的增加而增加，上呼吸道充血腫脹，對結(jié)核菌入侵人體進(jìn)入血液極為有利，刺激體內(nèi)結(jié)核桿菌繁殖，并有較高可能誘導(dǎo)肺部的空洞出血，導(dǎo)致繼發(fā)感染，加大治療難度，危及患者健康;另一方面，妊娠期間孕婦會因?yàn)槁殉布に卦黾?，?dǎo)致其自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失調(diào)，致使其體內(nèi)內(nèi)分泌及代謝功能紊亂，呈現(xiàn)出肺充血、上呼吸道腫脹等狀態(tài)，是肺結(jié)核病的發(fā)生及惡化的直接誘因，最終導(dǎo)致易被結(jié)核桿菌感染或者原有結(jié)核病灶復(fù)發(fā)[10]。

2 診斷

妊娠合并肺結(jié)核患者會出現(xiàn)結(jié)核中毒癥狀，但這類表現(xiàn)較易與早孕反應(yīng)如乏力、納差等相混淆;而在妊娠中晚期，一旦患者出現(xiàn)咳嗽、胸悶、胸痛等，又會與妊娠合并肺炎不易區(qū)分，故妊娠合并肺結(jié)核患者極易被臨床醫(yī)師延誤診治。因此，對疑似妊娠合并肺結(jié)核的患者，為保證孕產(chǎn)婦、新生兒健康，其當(dāng)務(wù)之急是如何盡早、盡快進(jìn)行精確診斷[11]，目前對結(jié)核病的診斷主要依靠臨床特征、影像學(xué)診斷、細(xì)菌病理學(xué)診斷、免疫學(xué)診斷等多種方法，通常綜合患者病史、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)檢查、痰液結(jié)核菌檢查（痰涂片）和γ-干擾素釋放實(shí)驗(yàn)（IGRA）來對妊娠合并肺結(jié)核進(jìn)行診斷[12]。

妊娠合并肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)與非孕期相似，活動性肺結(jié)核的常見癥狀為咳嗽，并伴胸痛、咳痰、咯血、低熱、盜汗等，這些癥狀可能會持續(xù)較長時(shí)間。

當(dāng)胸部影像學(xué)檢查采用X射線時(shí)，孕產(chǎn)婦會擔(dān)心對胎兒的輻射風(fēng)險(xiǎn)，極力回避。美國婦產(chǎn)科學(xué)會妊娠期影像學(xué)指南指出，因病情需要患者采用影像學(xué)檢查時(shí)，則不需要對妊娠患者有所保留，因?yàn)檎`診的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于胎兒的輻射風(fēng)險(xiǎn)[13]。同時(shí)建議選用超聲或核磁共振成像，因?yàn)槌暫秃舜殴舱癯上癫簧婕胺派滹L(fēng)險(xiǎn)，是妊娠患者可選擇的影像學(xué)技術(shù)，可在需要解決重要的臨床問題時(shí)使用。值得注意的是，妊娠8～15周的胚胎對放射線最敏感[14]，且這種影響是非劑量依賴性的。因此，需要綜合考慮孕婦病情與孕周，權(quán)衡利弊后決定是否需要行放射性檢查。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對放射線劑量和妊娠影響關(guān)系的認(rèn)識，有助于早期診斷。

痰涂片檢查具有操作簡單、快速高效的特點(diǎn)，在結(jié)核病檢查中是采用最普遍的診斷技術(shù)之一。但因?yàn)榉谓Y(jié)核患者的排菌具有不均勻性、間斷性等特點(diǎn)，至少要送三份痰標(biāo)本，包括清晨痰，夜間痰和即時(shí)痰，需進(jìn)行多次查痰以便確診。雖然痰涂片檢查是一種簡單快速的方法，但是敏感性比較低，往往每毫升痰液樣本中至少要有0.5×103個(gè)細(xì)菌才能成陽性結(jié)果等缺點(diǎn)逐漸開始淘汰。此外，妊娠期婦女因?yàn)轶w內(nèi)激素導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境的改變，使得抗酸桿菌染色敏感性進(jìn)一步降低，針對妊娠期婦女的痰涂片檢查存在更高的誤、漏診率。

γ-干擾素釋放實(shí)驗(yàn)是一種通過檢測外周血結(jié)合抗原特異性與淋巴細(xì)胞特異性結(jié)合后所釋放的γ-干擾素來判定受試者是否感染結(jié)核桿菌的簡便、準(zhǔn)確的方法[12，15]。該方法避免了因?yàn)榕c卡介苗接種或其他分枝桿菌感染而存在的交叉反應(yīng)，提高了檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性，是一種在肺結(jié)核早期診斷中具有高度敏感性、特異性的一種新型檢測方法。該方法僅需受試者血液作為檢測樣本，是一種針對疑似妊娠期合并肺結(jié)核患者進(jìn)行確診的優(yōu)良方案。

3 治療方法

妊娠期一旦確診為肺結(jié)核，為降低產(chǎn)后重癥肺結(jié)核的發(fā)生率，就應(yīng)該積極遵循抗結(jié)核治療。世衛(wèi)組織建議妊娠合并肺結(jié)核的治療應(yīng)與非孕期相同[16]，治療原則為：早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合五項(xiàng)原則[17];同時(shí)根據(jù)原衛(wèi)生部《肺結(jié)核診治規(guī)范》推薦，妊娠合并肺結(jié)核的患者分為強(qiáng)化期及鞏固期2個(gè)階段來治療[18]。通常情況下強(qiáng)化期2個(gè)月，強(qiáng)化期治療可選藥物有異煙肼、乙胺丁醇、利福平和吡嗪酰胺，視強(qiáng)化期療效，必要時(shí)額外進(jìn)行鞏固期治療，療程為4個(gè)月。

異煙肼是妊娠期結(jié)核病患者使用廣泛的藥物，盡管異煙肼可通過胎盤屏障，但實(shí)驗(yàn)證明其毒性反應(yīng)小，且至今未發(fā)現(xiàn)致畸作用。乙胺丁醇也是妊娠合并結(jié)核病患者的常用藥物[19]，可透過胎盤屏障，實(shí)驗(yàn)證明其對幼畜具有一定的影響，但對人類胎兒的影響未被證實(shí)。利福平可透過胎盤，人類雖尚無致畸報(bào)道，但動物實(shí)驗(yàn)曾引起畸胎，目前無足夠資料表明利福平可在妊娠期安全應(yīng)用。吡嗪酰胺毒副作用較強(qiáng)，若患者對上述藥品耐藥，必要時(shí)可考慮聯(lián)合應(yīng)用該藥物。

4 妊娠結(jié)局

由于孕早期（妊娠12周以前）的胚胎較為敏感，所以在此之前若發(fā)現(xiàn)孕婦疑似肺結(jié)核，應(yīng)對患者病情進(jìn)行全面評估后綜合決定其治療方案。多數(shù)研究認(rèn)為早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合5項(xiàng)原則進(jìn)行治療是改善妊娠合并肺結(jié)核患者愈后的關(guān)鍵[19]。此外，有學(xué)者報(bào)道，妊娠合并肺結(jié)核患者經(jīng)過有效的抗結(jié)核治療后，一方面有利于結(jié)核患者在妊娠期間的臨床治愈;另一方面有利于降低孕產(chǎn)婦成功分娩后對于新生兒生長發(fā)育的不良影響[20];但如果妊娠期肺結(jié)核患者的病情較危重，仍建議及時(shí)終止妊娠。

4.1 分娩

有學(xué)者認(rèn)為針對妊娠12周后的中期妊娠患者來說，采用有效的抗結(jié)核治療不僅有利于患者的臨床治愈，而且對嬰幼兒生長發(fā)育未見明顯不良影響[21]。同時(shí)有研究證明，妊娠期新陳代謝增加，子宮逐漸增大，膈肌上升，腹腔、胸腔內(nèi)壓增高，使肺組織萎縮，有利于肺結(jié)核空洞關(guān)閉及病灶的穩(wěn)定與修復(fù)[22-23]。

4.2 引產(chǎn)

因?yàn)橐恍┛菇Y(jié)核藥如利福霉素類、氟喹諾酮類、氨基糖甙類對胎兒可能有致畸的潛在危害，所以妊娠合并肺結(jié)核患者的抗結(jié)核治療的選藥范圍較小，容易導(dǎo)致臨床療效差。此外有研究報(bào)道，妊娠合并肺結(jié)核患者發(fā)生早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、流產(chǎn)率增加，導(dǎo)致早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、低體重兒風(fēng)險(xiǎn)增加，因此部分患者放棄繼續(xù)妊娠，選擇引產(chǎn)[24]。

此外，若選擇妊娠中、晚期引產(chǎn)，則產(chǎn)后出血及感染機(jī)會增加，風(fēng)險(xiǎn)較高;但有研究表明妊娠合并肺結(jié)核患者經(jīng)過合理治療，待病情穩(wěn)定后擇期引產(chǎn)對結(jié)核病情無明顯不良影響[21]。通常情況下肺結(jié)核可能不是終止妊娠的指征，但有產(chǎn)科終止妊娠的指征、合并其他系統(tǒng)疾病、藥物對胎兒不良影響難以避免等情況時(shí)建議終止妊娠[25]。

5 小結(jié)

妊娠合并肺結(jié)核對于母嬰均有極大的、直接的、潛在的危害，需要小心處理，需要結(jié)核科和婦產(chǎn)科醫(yī)生配合，掌握結(jié)核病快速診斷方法、聯(lián)合治療，根據(jù)病情輕重決定不同妊娠結(jié)局，盡可能將母嬰危害最大程度降低。妊娠期確診肺結(jié)核在產(chǎn)前積極抗結(jié)核治療，可以有效降低分娩風(fēng)險(xiǎn)，降低產(chǎn)后重癥的發(fā)生率及新生兒先天性結(jié)核病變的發(fā)生率，對新生兒的生長發(fā)育影響較小。此外，研究文獻(xiàn)[26]表明針對妊娠合并肺結(jié)核患者使用的一線抗結(jié)核藥物僅有少部分藥物經(jīng)乳汁代謝，對新生兒可能造成的風(fēng)險(xiǎn)較小，若患者在抗結(jié)核治療期間病情未繼續(xù)加重，產(chǎn)后應(yīng)鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，否則應(yīng)選擇人工喂養(yǎng)，但空洞型肺結(jié)核患者除外。

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（收稿日期：2020-03-16） （本文編輯：馬竹君）