姜黃素類(lèi)似物A13的抗炎活性研究

俞聰聰　孔敏　吳凌智　呂揚(yáng)歌　沈斌

[摘要] 目的 針對(duì)本課題組合成的姜黃素類(lèi)似物A13，研究其抗炎活性。 方法 采用ELISA檢測(cè)試劑盒檢測(cè)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)后1 h血清中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和6 h的白細(xì)胞介素-6（IL-6）釋放量，觀(guān)察A13三個(gè)劑量（10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg）作用后LPS誘導(dǎo)下小鼠炎癥因子的釋放量變化。采用蘇木精-伊紅染色（Hematoxylin-Eosin staining，HE染色）切片法比較空白對(duì)照Control組、LPS、LPS+A13三組小鼠肝臟和肺臟組織損傷情況。結(jié)果 LPS組小鼠血清中的TNF-α和IL-6較空白對(duì)照Control組均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），LPS誘導(dǎo)下小鼠急性炎癥模型造模成功;LPS+A13三個(gè)劑量組的炎癥因子TNF-α、IL-6釋放量均較LPS組降低，分別抑制了45.8%、62.7%、73.1%和20.0%、26.4%、34.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與空白對(duì)照Control組比較，LPS+A13三個(gè)劑量組TNF-α、IL-6釋放量均有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A13三個(gè)劑量組間兩兩比較，TNF-α因子差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;IL-6因子的10 mg/kg與20 mg/kg組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;IL-6因子的10 mg/kg與15 mg/kg、15 mg/kg與20 mg/kg組相互比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。HE染色結(jié)果顯示A13三個(gè)劑量組均肺泡擴(kuò)張不明顯，肺泡腔內(nèi)滲出物被吸收，肝臟組織結(jié)構(gòu)破壞不明顯，肺、肝臟組織結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)，接近于正常組織結(jié)構(gòu)。 結(jié)論 姜黃素類(lèi)似物A13能明顯抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥因子TNF-α和IL-6的釋放，可改善LPS誘導(dǎo)的肺和肝臟損傷，具有較強(qiáng)抗炎活性。

[關(guān)鍵詞] 脂多糖;姜黃素類(lèi)似物;抗炎;炎癥因子

[中圖分類(lèi)號(hào)] R961.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）25-0037-05

Study on anti-inflammatory activity of curcumin analog A13

YU Congcong1? ?KONG Min2? ?WU Lingzhi1? ?LV Yangge1? ?SHEN Bin1

1.Department of Pharmacy， Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314001， China; 2.Department of Anesthesiology， Affiliated Hospital of Jiaxing University， Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314001， China

[Abstract] Objective To investigate the anti-inflammatory activity of curcumin analog A13 synthesized by our research group. Methods The tumor necrosis factor-α（TNF-α） in serum at 1 hour after induction of lipopolysaccharide（LPS） and interleukin-6（IL-6） at 6 hours after induction of LPS were detected by ELISA test kit. Changes in the release of inflammatory factors in mice after induction of lipopolysaccharide（LPS） at 3 action concentrations of A13 （10 mg/kg， 15 mg/kg and 20 mg/kg） were observed. The liver and lung tissue damage among the Control， LPS， LPS+A13 three groups of mice was compared by Hematoxylin-Eosin（HE） staining sectioning method. Results The serum levels of TNF-α and IL-6 in LPS groups of mice were higher than those of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The acute inflammation model of mice induced by LPS was successfully modeled. The inflammatory factors TNF-α and IL-6 released by the three dose groups of LPS+A13 were all lower than those of the LPS group， and the difference was statistically significant（P<0.05）， inhibiting 45.8%， 62.7%， 73.1% and 20.0%， 26.4%， 34.7% respectively. Compared with that of the control group， the release of TNF-α and IL-6 of the three dose groups of LPS+A13 still increased， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The differences in TNF-α factor between the three A13 dose groups were statistically significant（P<0.05）. There was a significant difference in IL-6 factor between 10 mg/kg and 20 mg/kg group（P<0.05）. The difference in IL-6 factor between 10 mg/kg and 15 mg/kg group， between 15 mg/kg and 20 mg/kg groups were not significant（P>0.05）. HE staining sections showed that the alveolar expansion in the A13 pretreatment groups were not obvious， the exudate in the alveolar cavity was absorbed， the liver tissue structure was not significantly damaged， and the lung and liver tissue structures basically recovered， close to normal tissue structures. Conclusion Curcumin analogue A13 can obviously inhibit the release of inflammatory factors TNF-α and IL-6 induced by LPS， and can improve LPS-induced lung and liver injury. It has strong anti-inflammatory activity.

[Key words] Lipopolysaccharide; Curcumin analogues; Anti-inflammatory; Inflammatory factors

炎癥是自身應(yīng)對(duì)外來(lái)刺激產(chǎn)生的一種自我防護(hù)反應(yīng)，多種疾病均會(huì)伴有炎癥的發(fā)生，炎癥反應(yīng)是臨床上常見(jiàn)的病理過(guò)程。無(wú)論慢性還是急性炎癥反應(yīng)，均與相應(yīng)的疾病關(guān)系密切[1]。大量炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）等的釋放，會(huì)導(dǎo)致組織水腫，機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，甚至造成組織壞死[2-3]。姜黃素在抗炎、抗腫瘤、治療糖尿病等方面均有作用[4-5]，有報(bào)道提示姜黃素還具有抗氧化及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等作用[6-7]。但是姜黃素的生物利用度低，不穩(wěn)定，且不溶于水，無(wú)法制成針劑使用，這些缺陷大大阻礙了姜黃素的臨床應(yīng)用與發(fā)展[8]。

本研究以姜黃素為原料，通過(guò)改造修飾姜黃素的結(jié)構(gòu)，合成了姜黃素單羰基類(lèi)似物A13（結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下文），具有良好的水溶性，本研究主要通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）和蘇木精-伊紅染色法（Hematoxylin-eosin staining，HE染色）研究A13抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)炎癥因子釋放的作用，探究其抗炎藥理活性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

C57BL/6雄性健康小鼠80只，體重18～22 g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)SCXK（浙）2018-0001。室溫恒溫，自由飲食飲水，食物和水按照標(biāo)準(zhǔn)配制與供給，實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物先適應(yīng)3～5 d。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

LPS（Sigma-aldrich，USA）、TNF-α ELISA檢測(cè)試劑盒（Bioscience，SanDiego，CA）、IL-6 ELISA檢測(cè)試劑盒（Bioscience，SanDiego，CA）、酶標(biāo)儀（Tecan Co.，Swiss）、光學(xué)顯微鏡（Ti-s，日本尼康）。

A13與HCl 1∶2制成鹽酸水溶液（A13-HCl形式），將A13溶于水中，pH調(diào)至7.26，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾后再用于一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中。A13及其氯化物的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

1.2方法

1.2.1 ELISA法檢測(cè)血清中TNF-α和IL-6釋放量將C57BL/6雄性健康小鼠50只隨機(jī)分為：①空白對(duì)照Control組;②LPS組;③LPS+A13 10 mg/kg組;④LPS+A13 15 mg/kg組;⑤LPS+A13 20 mg/kg組，每組10只。LPS+A13給藥組分設(shè)三個(gè)劑量：10 mg/kg、15 mg/kg和20 mg/kg，給藥組預(yù)先分三個(gè)劑量于尾靜脈注射A13給藥，注射15 min后，尾靜脈注射200 μL LPS（10 mg/kg），LPS溶解于生理鹽水中?？瞻讓?duì)照組靜脈注射同等體積的生理鹽水，分別于1 h和6 h每組各處死5只。眼眶取血，2000 rpm/min，4℃離心10 min，取其上清液，IL-6（1 h）和TNF-α（6 h）因子測(cè)定分別通過(guò)ELISA試劑盒檢測(cè)，最后由酶標(biāo)儀在450 nm處測(cè)得OD值。

1.2.2 肝臟和肺臟病理組織切片? 將C57BL/6雄性健康小鼠30只隨機(jī)分為：①空白對(duì)照Control組;②LPS組;③LPS+A13組，每組10只。尾靜脈注射A13（15 mg/kg），15 min后，尾靜脈注射LPS（10 mg/kg），2 d后，處死小鼠取肝臟和肺臟，用磷酸緩沖鹽溶液（Phosphate buffer saline，PBS）洗滌后，固定于10%福爾馬林中，石蠟包埋切片，HE染色，用光學(xué)顯微鏡觀(guān)察肝臟和肺臟組織損傷程度。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

ELISA法檢測(cè)并比較五組大鼠（空白對(duì)照Control組、LPS組、LPS+A13 10 mg/kg組、LPS+A13 15 mg/kg組、LPS+A13 20 mg/kg組）血清中炎癥因子TNF-α和IL-6的釋放量，并進(jìn)一步觀(guān)察A13給藥組的三個(gè)劑量組間炎癥因子釋放量的關(guān)系;通過(guò)HE染色切片比較空白對(duì)照組、LPS組、LPS+A13三組小鼠的肺、肝臟組織損傷情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較方差齊者采用Bonferroni檢驗(yàn)，方差不齊者采用Games-Howell檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 五組小鼠血清中TNF-α和IL-6釋放量比較

TNF-α是前炎癥因子，發(fā)生于炎癥早期，而IL-6發(fā)生于炎癥中期，注射LPS 1 h和6 h后，血清中TNF-α（1 h）和IL-6（6 h）釋放量分別上升。A13三個(gè)劑量預(yù)處理組TNF-α、IL-6釋放量較LPS組均明顯下降，對(duì)TNF-α釋放量較LPS組分別抑制了45.8%、62.7%和73.1%，對(duì)IL-6釋放量較LPS組分別抑制了20.0%、26.4%和34.7%。A13 20 mg/kg劑量對(duì)TNF-α、IL-6釋放量抑制量最大，且三個(gè)劑量組隨著劑量的增加，抑制量也隨之增大，存在明顯的劑量關(guān)系。

TNF-α因子五組檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，P=0.000，方差不齊，故采用Games-Howell檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，得出結(jié)果：LPS組較空白對(duì)照Control組明顯升高，LPS+A13三個(gè)劑量組較LPS組均明顯下降，15 mg/kg和20 mg/kg甚至下降至LPS組的1/2以下，LPS+A13三個(gè)劑量組較空白對(duì)照Control組有所升高，以上兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A13三個(gè)劑量組間兩兩比較，10 mg/kg與15 mg/kg、15 mg/kg與20 mg/kg、10 mg/kg與20 mg/kg相互比較（P=0.001、P=0.003、P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

IL-6因子五組檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，P=0.530，方差齊，故采用Bonferroni檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，得出結(jié)果：LPS組較空白對(duì)照Control組明顯升高，LPS+A13三個(gè)劑量組較LPS組均明顯下降，LPS+A13三個(gè)劑量組較空白對(duì)照Control組有所升高，以上兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A13三個(gè)劑量組間兩兩比較，10 mg/kg與20 mg/kg相互比較，P=0.039，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），10 mg/kg與15 mg/kg、15 mg/kg與20 mg/kg相互比較（P=1.000、P=0.92），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上，五組小鼠血清中TNF-α和IL-6的LPS組較空白對(duì)照Control組均明顯升高，LPS誘導(dǎo)下小鼠急性炎癥模型造模成功;LPS+A13三個(gè)劑量組的炎癥因子TNF-α、IL-6釋放量均較LPS組降低，但較空白對(duì)照Control組還是有所升高的，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A13三個(gè)劑量組間兩兩比較：TNF-α因子的三個(gè)A13劑量組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;IL-6因子的10 mg/kg與20 mg/kg比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;IL-6因子的10 mg/kg與15 mg/kg、15 mg/kg與20 mg/kg相互比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 三組小鼠肺、肝臟組織損傷情況比較

肺組織切片顯示，空白對(duì)照Control組：可見(jiàn)正常的肺組織結(jié)構(gòu)，細(xì)支氣管和各級(jí)肺泡結(jié)構(gòu)清晰，可見(jiàn)肺泡間毛細(xì)血管。LPS組：正常肺組織結(jié)構(gòu)有破壞，肺泡明顯擴(kuò)張，相鄰肺泡融合成較大囊腔，肺泡間毛細(xì)血管擴(kuò)張充血。LPS+A13組：肺組織結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)正常，肺泡擴(kuò)張不明顯，肺泡間毛細(xì)血管亦基本恢復(fù)正常，更接近于正常的肺組織結(jié)構(gòu)。見(jiàn)封三圖1。

肝臟組織切片顯示，空白對(duì)照Control組：可見(jiàn)正常肝臟組織結(jié)構(gòu)，排列有序。LPS組：排列紊亂，間隙較大，組織結(jié)構(gòu)被破壞。LPS+A13組：組織結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)，更接近于正常肝臟結(jié)構(gòu)。見(jiàn)封三圖2。

LPS誘導(dǎo)后最明顯的反應(yīng)即急性肺損傷（Acute lung injury，ALI），嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生肺泡腔出血、滲出等[9-11]。C57BL/6小鼠尾靜脈注射LPS（10 mg/kg），2 d后會(huì)引起一定程度病理變化，發(fā)生組織損傷，如炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管周?chē)乃[、肺泡腔出血等。除肺以外，肝臟組織結(jié)構(gòu)也會(huì)受到一定程度的破壞與損傷，用A13（15 mg/kg）預(yù)處理能明顯改善肝臟和肺臟的組織結(jié)構(gòu)，抑制LPS誘導(dǎo)的肺泡擴(kuò)張，抑制肺和肝臟組織排列紊亂等。

3討論

姜黃素是姜科植物姜黃中的一種有效成分，其對(duì)炎癥反應(yīng)、腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等均有作用，因其有多種藥理作用，現(xiàn)已成為研究熱點(diǎn)[12-14]。盡管姜黃素對(duì)多種疾病均有療效，但由于其不穩(wěn)定和生物利用度不高等[15]，臨床使用受到限制。合成結(jié)構(gòu)相似的姜黃素類(lèi)似物，在療效不減的同時(shí)，增加其穩(wěn)定性和生物利用度，為研究開(kāi)辟了新的方向。

A13是本課題組自行設(shè)計(jì)并合成的新型抗炎化合物[16-17]，具有明顯優(yōu)勢(shì)，A13為水溶性化合物，可用于尾靜脈注射給藥，較之腹腔注射、灌胃等給藥方式，藥效發(fā)揮更好，生物利用度更高。在優(yōu)化A13給藥方式的基礎(chǔ)上，本研究主要圍繞其抗炎藥理活性展開(kāi)，LPS誘導(dǎo)小鼠急性炎癥模型是公認(rèn)成熟的模型，本研究中LPS造模也采用了尾靜脈注射給藥的方式，結(jié)果顯示LPS組的TNF-α和IL-6較空白對(duì)照Control組均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），造模成功。本研究基于前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在LPS誘導(dǎo)后1 h檢測(cè)TNF-α，6 h檢測(cè)IL-6，A13分設(shè)三個(gè)劑量組10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg，LPS劑量采用10 mg/kg。研究提示，LPS+A13三個(gè)劑量組小鼠血清中的TNF-α和IL-6較LPS組均明顯下降，尤其是LPS+A13 15 mg/kg和20 mg/kg兩個(gè)劑量組的TNF-α甚至下降至LPS組的1/2以下，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），LPS+A13三個(gè)劑量組分別抑制了TNF-α和IL-6釋放量的45.8%、62.7%、73.1%和20.0%、26.4%、34.7%，且抑制量與A13給藥劑量存在明顯的劑量關(guān)系。A13三個(gè)劑量組間的TNF-α兩兩比較，10 mg/kg與15 mg/kg、15 mg/kg與20 mg/kg、10 mg/kg與20 mg/kg組相互比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A13三個(gè)劑量中10 mg/kg劑量的抑制作用相對(duì)最弱，20 mg/kg劑量的抑制作用最強(qiáng)，A13抑制TNF-α釋放與A13給藥劑量存在明顯的劑量關(guān)系。A13三個(gè)劑量組間的IL-6兩兩比較，10 mg/kg與20 mg/kg組相互比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039<0.05），10 mg/kg與15 mg/kg、15 mg/kg與20 mg/kg組間相互比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000、P=0.92>0.05）。盡管相鄰兩個(gè)劑量間無(wú)顯著性差異，但10 mg/kg與20 mg/kg組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A13三個(gè)劑量中10 mg/kg劑量的抑制作用相對(duì)最弱，20 mg/kg劑量的抑制作用最強(qiáng)，A13抑制IL-6的釋放與A13給藥劑量存在明顯的劑量關(guān)系。A13明顯抑制了LPS誘導(dǎo)下炎癥因子TNF-α和IL-6的釋放，減緩炎癥的發(fā)展進(jìn)程，減輕炎癥程度，達(dá)到抗炎效果。

TNF-α是前炎癥因子，發(fā)生于炎癥早期，而IL-6發(fā)生于炎癥中期，預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出：LPS作用1 h，TNF-α釋放量達(dá)到最大，作用6 h，IL-6釋放量達(dá)最大;A13前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示其能明顯抑制TNF-α和IL-6的釋放。LPS+A13三個(gè)劑量組小鼠血清中的TNF-α和IL-6較空白對(duì)照組Control組均有所升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A13雖有明顯的抗炎作用，但與空白對(duì)照Control組相比，炎癥因子的釋放量仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示其對(duì)炎癥的治療作用需要一個(gè)過(guò)程，在LPS作用后的1 h和6 h這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，無(wú)法將急性炎癥完全控制。本研究觀(guān)察了HE染色的肺和肝臟的組織切片，LPS+A13組的肺組織較LPS組結(jié)構(gòu)趨于正常，肺泡擴(kuò)張不明顯，肺泡間毛細(xì)血管亦基本恢復(fù)正常，更接近于正常的肺組織結(jié)構(gòu);LPS+A13組的肝臟組織較LPS組組織結(jié)構(gòu)趨于正常，更接近于正常肝臟結(jié)構(gòu)。A13可明顯改善LPS誘導(dǎo)下肺和肝臟的組織損傷，其有較強(qiáng)的抗炎效果。有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)炎癥基因的表達(dá)與細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（Nuclear transcription factor-κB， NF-κB）通路的上游激活有關(guān)[18-20]，本研究提示在LPS誘導(dǎo)下，姜黃素類(lèi)似物A13能明顯抑制小鼠血清中炎癥因子TNF-α和IL-6的釋放，且抑制作用與A13給藥劑量存在明顯的劑量關(guān)系，A13可明顯改善LPS誘導(dǎo)下肺和肝臟的組織損傷，其有較強(qiáng)的抗炎藥理活性。

綜上所述，本研究提示新型姜黃素類(lèi)似物A13能夠用于治療炎癥性疾病，在以后的研究中將會(huì)進(jìn)一步對(duì)A13的抗炎機(jī)制進(jìn)行研究，為抗炎藥物的開(kāi)發(fā)提供一定的研究基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2020-04-30）