為了長壽，人類甘愿做小白鼠

孫愛民

圖/視覺中國

人體為什么會(huì)衰老，背后的機(jī)制是什么？100多年來，科學(xué)家們?cè)噲D解答這個(gè)難題。

從1904年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主梅契尼可夫的“代謝速率衰老學(xué)說”，到2002年，“溶酶體（脂褐素）衰老學(xué)說”的提出，科學(xué)界有關(guān)衰老機(jī)理的學(xué)說至少有26種。分子生物技術(shù)、基因工程、細(xì)胞治療等醫(yī)學(xué)技術(shù)，正為探索人類永生、長壽，帶來更多基于科學(xué)的可能。

藥品研發(fā)、醫(yī)療技術(shù)、膳食補(bǔ)充劑，三條道路上，都有試水者。科學(xué)家們?cè)絹碓较嘈?，延緩人的衰老速度，健康活?10歲，甚至120多歲都有可能。

衰老是不是疾??？

至少22種衰老機(jī)理的學(xué)說認(rèn)為，衰老是生命過程中各類外來損傷造成的。

換句話說，衰老是一個(gè)損傷積累的過程。

比如，基因損傷。作為遺傳信息的攜帶者，DNA在內(nèi)環(huán)境如氧自由基、外環(huán)境如紫外線與化學(xué)物質(zhì)等影響下，可受到損傷斷裂。單細(xì)胞里有一整套DNA修復(fù)酶，能夠修復(fù)損傷的DNA鏈，讓遺傳信息繼續(xù)傳遞下去。

然而，這種修復(fù)能力會(huì)隨著年齡的增加逐步下降，導(dǎo)致?lián)p傷DNA累積，有些基因無法正常表達(dá)，導(dǎo)致衰老。

在修復(fù)DNA損傷的分子中，一種名叫NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子，近幾年從科學(xué)界進(jìn)入公眾視野。2017年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授大衛(wèi)·辛克萊研究團(tuán)隊(duì)，在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，NAD+能夠阻斷一種抑制人體自然修復(fù)DNA能力的蛋白質(zhì)，換句話說，NAD+能顯著提高細(xì)胞修復(fù)受損DNA的能力。

隨著年齡增長，人體內(nèi)的NAD+水平逐漸降低，導(dǎo)致DNA的損傷逐漸積累。接下來，衰老發(fā)生。

衰老似乎是不可避免的，是什么機(jī)制在決定衰老的速度？

2017年，著名期刊《自然》刊發(fā)了中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員蔡時(shí)青團(tuán)隊(duì)的成果，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽介導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)，在控制衰老速度中發(fā)揮著重要的作用。這也被視為首個(gè)導(dǎo)致衰老速度自然變化的遺傳通路。

“自然界中不同個(gè)體之間衰老速度差異很大。”蔡時(shí)青團(tuán)隊(duì)的一名研究人員告訴《財(cái)經(jīng)》記者，這種差異由環(huán)境因素和遺傳因素控制，而上述信號(hào)通路可調(diào)控動(dòng)物衰老的速度?！靶禄虻某霈F(xiàn)、自然選擇和不同基因位點(diǎn)之間的相互作用，可能影響衰老速度?！?/p>

同既往的幾十種學(xué)說一樣，這種晦澀難懂的基礎(chǔ)研究，很難解答普通人的疑惑，盡管它們都有堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)、自洽的科學(xué)邏輯。衰老作為生命現(xiàn)象太過復(fù)雜，每種學(xué)說都只能解釋一部分，只是一小塊拼圖。

在拼圖還沒完成前，多數(shù)人還在為疾病抗?fàn)?。這也引向一個(gè)具有爭(zhēng)議的話題，衰老算不算疾??？

顯然，那些堅(jiān)信損傷積累導(dǎo)致衰老的22種學(xué)說，并不認(rèn)為衰老是一種疾病。

“我們可以將衰老與一些疾病掛鉤，但衰老本身算不算一種疾??？這需要更多的研究與理論框架?！泵绹鴩宜ダ涎芯克∟IA）衰老生物學(xué)部門（DAB）前主任Felipe Sierra對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說，“心臟疾病的主要誘發(fā)因素是高膽固醇、肥胖與高血壓，但是比這些因素都更重要的是70歲的年齡。”

Felipe用了20年來研究衰老，發(fā)現(xiàn)心血管疾病、癌癥、糖尿病、阿爾茲海默病等一系列疾病的主要元兇，正是衰老。他因此兩次獲得美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的獎(jiǎng)勵(lì)，不少科學(xué)家支持他這一論斷。

也有科學(xué)家堅(jiān)信，衰老是一種疾病。大衛(wèi)·辛克萊在自己的著作《壽命》（Lifespan）中寫道：“如果活得足夠長，那么衰老就是所有人都會(huì)得的一種疾病?！逼鋵?shí)，這個(gè)看起來偏哲學(xué)的表述，仍然在衰老會(huì)導(dǎo)致一系列疾病的范疇內(nèi)。

少動(dòng)、少吃可以活得更久？

動(dòng)物界給人類衰老機(jī)制的研究和尋找延壽妙招帶來不少啟示。

在地球動(dòng)物圈內(nèi)，不同動(dòng)物間壽命的差別最高達(dá)八九個(gè)數(shù)量級(jí)，蜉蝣的壽命只有一天，幾乎是一出生就開始數(shù)秒倒數(shù);而海洋圓蛤、烏龜?shù)?，?dòng)輒活過百年，哺乳動(dòng)物里的弓頭鯨，生命大限遠(yuǎn)在200年以后。

動(dòng)物們可以通過特有的機(jī)制延緩衰老。常被用作生物學(xué)研究的模式動(dòng)物——秀麗隱桿線蟲，是一種很小的蠕蟲，壽命只有大約三周。這種動(dòng)物的神奇之處在于，當(dāng)壽命過半，或處于過分擁擠、食物不足等不利環(huán)境，它們的運(yùn)動(dòng)功能開始下降，進(jìn)入一種類似于“冬眠”的狀態(tài)，并且會(huì)持續(xù)四五個(gè)月。

人類或許可以從“冬眠”中獲得更多的壽命？

2018年，來自美國密歇根大學(xué)和中國華中科技大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，秀麗隱桿線蟲體內(nèi)有一種名為SLO-1的分子，它在某些情況下會(huì)抑制神經(jīng)元活動(dòng)，使神經(jīng)元放緩向肌肉組織發(fā)送信號(hào)，從而降低線蟲的運(yùn)動(dòng)功能。

科學(xué)家通過基因工具和化學(xué)藥物抑制SLO-1分子的功能，發(fā)現(xiàn)線蟲的壽命會(huì)延長，且“后半生”的運(yùn)動(dòng)能力也有所增強(qiáng)。

此前，科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)線蟲腸道內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，會(huì)讓神經(jīng)元感受環(huán)境中的溫度，引發(fā)加速或放緩衰老過程。

人類對(duì)線蟲壽命的研究不止于此。1993年，美國分子生物學(xué)家和老年病學(xué)家辛西婭·凱尼恩發(fā)現(xiàn)，一個(gè)胰島素類似蛋白的單基因突變可以大幅延長線蟲的壽命。辛西婭后來加入了Google公司成立的Calico公司，該公司專注于對(duì)抗癌癥、衰老相關(guān)疾病及延長壽命的科技。

辛西婭此后的研究，又發(fā)現(xiàn)生殖系統(tǒng)缺失、線粒體質(zhì)量控制加強(qiáng)，以及能量攝取減少都能夠延長線蟲的壽命。

少吃、斷食、減少熱量攝取，或許是長壽研究領(lǐng)域最靠譜的研究?？茖W(xué)家的測(cè)試從最簡(jiǎn)單的酵母，到果蠅、小鼠、猴子，再到人，都在應(yīng)驗(yàn)。

2018年，法國國家科學(xué)研究中心和自然歷史博物館，共同開展的一項(xiàng)歷時(shí)十年的研究，在《生物學(xué)通訊》上發(fā)表了成果：嚴(yán)格控制攝入的熱量能夠大大延長倭狐猴壽命。

倭狐猴是最小的靈長目動(dòng)物。研究者對(duì)其中一組倭狐猴，從成年起就進(jìn)行熱量控制，比另一組正常飲食的同伴攝入的熱量減少了30%。長期觀察發(fā)現(xiàn)，受嚴(yán)格飲食控制的倭狐猴，平均壽命增加了50%，且表現(xiàn)出一些年輕的倭狐猴所具有的特點(diǎn)。

美國威斯康星大學(xué)也有一個(gè)類似的研究，讓一只猴子每天只吃七分飽、另一只正常飲食，壽命與生命狀態(tài)截然不同。參與這項(xiàng)研究的一名研究人員表示，“同樣的機(jī)制，人類還沒有特別確鑿的臨床試驗(yàn)?！?/p>

一些長期觀察的研究仍然試圖尋找更多證據(jù)。2006年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，日本沖繩縣的居民比其他地區(qū)的居民更加長壽，心臟疾病與癌癥患者少40%。沖繩縣的居民一直遵循八分飽的古訓(xùn)，比其他居民少攝入20%-40%的卡路里。

研究顯示，減少卡路里攝入，對(duì)于胰島素濃度、加速葡萄糖代謝等一系列與長壽相關(guān)的生物標(biāo)記物有關(guān)。

科學(xué)家猜測(cè)，少吃可以改變身體里某些基因或某些蛋白質(zhì)的功能，可能跟體內(nèi)胰島素的蛋白質(zhì)的功能和活性相關(guān)。在北京大學(xué)衰老研究中心教授張宗玉看來，少吃可以減少內(nèi)源性氧自由基的生成，減少對(duì)DNA等大分子物質(zhì)的氧化損傷;還能降低代謝速率，增加代謝潛力，提高非正常細(xì)胞的凋亡，以及增強(qiáng)免疫應(yīng)答能力，減慢免疫功能的衰退。

抗衰老的藥物

清除特定的衰老細(xì)胞，可以使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物壽命延長20%-30%。美國梅奧診所醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)家Jan van Deursen，給基因工程小鼠注射一種藥物，此后，這些動(dòng)物腎臟功能增強(qiáng)，心臟更能耐受應(yīng)激，它們更喜歡在鼠籠內(nèi)探究，生癌時(shí)間更晚，在生理、心理和衰老疾病等方面，表現(xiàn)出年輕6個(gè)月的狀態(tài)。

放在人類壽命范疇，這相當(dāng)于年輕了數(shù)十年。

開發(fā)衰老引發(fā)疾病的藥物，更能看到商業(yè)化的彼岸。2018年，成立七年的Unity Biotechnology在納斯達(dá)克交易所上市。這家初創(chuàng)生物技術(shù)公司，專注于針對(duì)衰老細(xì)胞的藥物，在研膝蓋骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等衰老型疾病。

一些醫(yī)生們已經(jīng)開了幾十年處方的“老藥”，也帶來振奮人心的信息。

二甲雙胍，一盒一二十元，在臨床已使用了60年，自1958年開始用于臨床2型糖尿病治療，至今已是全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。2015年底，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一項(xiàng)被稱為“二甲雙胍治療人體老化”（TAME）的研究項(xiàng)目。

這是美國FDA首次批準(zhǔn)抗衰老藥物的臨床研究。早在1980年，就有研究發(fā)現(xiàn)，使用雙胍類藥物的小鼠平均壽命延長、腫瘤的發(fā)生率明顯降低;2013年，一篇發(fā)表在核心學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上的論文提出，二甲雙胍延緩了線蟲的衰老;同年，網(wǎng)絡(luò)期刊《自然傳播》的一篇論文提出，小鼠口服小劑量二甲雙胍后，達(dá)到了延年益壽的效果;2014年《美國科學(xué)院院報(bào)》在線發(fā)表的一篇論文，開始探討二甲雙胍在動(dòng)物身上的延壽機(jī)制。

有科學(xué)家發(fā)表回顧性研究指出：對(duì)比口服黃脲類降糖藥物的糖尿病患者，口服二甲雙胍的糖尿病患者中位生存時(shí)間延長38%;對(duì)比正常人群，口服二甲雙胍的糖尿病患者中位生存時(shí)間延長15%。

美國加州巴克衰老研究所教授Gordon Lithgow曾稱，“如果針對(duì)衰老過程進(jìn)行二甲雙胍藥物干預(yù)，你或許就能夠延緩衰老，那么你可以讓所有的疾病和衰老過程慢下來?！?/p>

不過，僅憑已有的研究，很難判斷二甲雙胍是否真就有延年益壽的功效。

“一個(gè)人吃了二甲雙胍之后活到90多歲，也很難直接就歸功于藥物本身”，2016年版《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》編著者之一、北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，不同的研究成果發(fā)布后，大眾媒體有時(shí)難以識(shí)別研究證據(jù)的級(jí)別，往往看到帶有“有效”字眼的消息便加大宣傳效果。

另一款抗衰老“神藥”是雷帕霉素。這款藥是用在器官移植病人身上的免疫抑制劑，上世紀(jì)60年代在復(fù)活節(jié)島上的細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)，1989年開始在臨床使用。

早在2009年，就有研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以延長雌性小鼠約15%壽命，雄性小鼠壽命約10%。2012年，麻省理工大學(xué)科學(xué)家的相關(guān)成果發(fā)表在《科學(xué)》上，研究人員用mTORC1活性降低的小鼠作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其生命周期延長了14%。mTORC1，是一個(gè)調(diào)節(jié)生長與代謝的樞紐分子，這款藥可抑制mTORC1。

此前，由美國梅奧診所和得州大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心，分別開展的雷帕霉素對(duì)衰老及相關(guān)疾病的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)均已完成，但表現(xiàn)平平。

其中，前者研究人員在發(fā)表的論文中如此表述：觀察到衰老標(biāo)記物和生理表現(xiàn)之間的相關(guān)性，但未觀察到藥物產(chǎn)生的改善。

對(duì)于上述臨床試驗(yàn)并不亮眼的數(shù)據(jù)，有研究人員認(rèn)為用藥時(shí)間太短，兩項(xiàng)試驗(yàn)分別進(jìn)行了12周和8周。

將衰老和相關(guān)疾病作為攻克對(duì)象的臨床試驗(yàn)，不管是新藥研發(fā)還是老藥新用、擴(kuò)增適應(yīng)癥，都是難上加難。即便是引發(fā)整個(gè)科學(xué)界關(guān)注的TAME項(xiàng)目，在2015年獲批臨床試驗(yàn)之后，也擱置了至少四年。

與研究者宏大的愿景相比，并沒有多少資本愿意真金白銀投資。這項(xiàng)需要7500萬美元的臨床試驗(yàn)，到2019年中時(shí)，僅僅募到4000萬美元資助。

最終，一家名為美國衰老研究基金會(huì)（AFAR）的機(jī)構(gòu)，愿意提供剩余的3500萬美元。該基金會(huì)的科學(xué)主管史蒂文·奧斯塔德表示：“即便試驗(yàn)不成功，我們也彰顯了FDA可以為只有四五年時(shí)間研究的抗衰老藥物獲批臨床試驗(yàn)，這會(huì)引起大藥企加入的興趣。”

史蒂文·奧斯塔德所期待的，大藥企、大公司紛紛加入抗衰老藥物研發(fā)的大場(chǎng)面，至少截至2020年，沒有實(shí)現(xiàn)。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，除了雷帕霉素的兩項(xiàng)，正式登記注冊(cè)的二甲雙胍抗衰老及衰老疾病的臨床試驗(yàn)，也僅有5個(gè)。

干細(xì)胞“續(xù)命”？

中國富豪組團(tuán)赴烏克蘭打干細(xì)胞的信息，2018年曾轟動(dòng)一時(shí)。奔著“重返30歲”的目的，幾名中國人花400萬元，在一家名為Emcell的烏克蘭公司注射干細(xì)胞，一針60萬元，“不在乎效果，只要沒副作用就行”。

Emcell是世界上唯一合法的胚胎干細(xì)胞治療中心。干細(xì)胞是一種未充分分化、尚不成熟的細(xì)胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫(yī)學(xué)上稱為“萬用細(xì)胞”。

根據(jù)干細(xì)胞所處的不同發(fā)育階段，干細(xì)胞分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。而介于胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞之間的，就是懷孕期間的細(xì)胞，Emcell診所使用的干細(xì)胞便屬此種。

全球已獲批上市的干細(xì)胞藥物，超過14種，來自美國、歐洲、韓國和印度，主要用于治療骨關(guān)節(jié)疾病、心臟疾病、免疫性疾病和遺傳性疾病，其主要組織來源是骨髓、臍帶和脂肪。

干細(xì)胞抗衰老仍然處于初級(jí)研究階段，科學(xué)家并不清楚如何達(dá)到抗衰老效果?！坝行┤嗽跒蹩颂m打了干細(xì)胞后，感覺年輕十歲，但感覺只是主觀感受，是有疑惑的，并不可靠?！币幻杉?xì)胞研發(fā)公司CEO告訴《財(cái)經(jīng)》記者，醫(yī)療技術(shù)需要循證醫(yī)學(xué)的方法來證明普遍安全、有效性。

2016年，北京大學(xué)第三醫(yī)院院長喬杰及其團(tuán)隊(duì)，運(yùn)用干細(xì)胞治療手段為一名14歲早衰癥女孩桐桐（化名），實(shí)施治療并達(dá)到預(yù)期治療效果。

2001年出生的桐桐，2歲時(shí)被確診為“科凱恩氏綜合癥”，也被稱為早衰癥，到14歲時(shí)身體呈現(xiàn)80歲的狀態(tài)，毛發(fā)稀疏、眼窩凹陷、聽力幾乎喪失。早衰癥是一種罕見的遺傳性疾病，患者身體的衰老速度是正常人的5倍到10倍，童年時(shí)面貌便逐漸像老人，從耳朵、眼睛到內(nèi)臟等各個(gè)器官都迅速衰竭，大多患者最終死于諸如心血管疾病等衰老病。

喬杰團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用體外受精技術(shù)，對(duì)桐桐媽媽卵子培育出的9個(gè)囊胚進(jìn)行篩查，最終將唯一符合條件的一枚健康囊胚，植入到桐桐媽媽的子宮，2016年5月，桐桐的弟弟大壯順利出生。

弟弟出生后，健康的胎盤干細(xì)胞便被立即運(yùn)送到干細(xì)胞庫，進(jìn)行干細(xì)胞的提取等一系列技術(shù)處理，之后，桐桐進(jìn)行了4次干細(xì)胞輸注治療。桐桐至今健康生存，已經(jīng)19歲了。

博雅控股集團(tuán)董事長、CEO許曉椿接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示，這是一例臨床試驗(yàn)，“患者能夠活下來，已經(jīng)是一個(gè)奇跡，很多癥狀已經(jīng)改善，但并沒有白頭發(fā)變黑等變化”。

即便臨床試驗(yàn)成功，并不意味著普通人可以隨意打干細(xì)胞，延緩衰老;臨床試驗(yàn)案例的成功，也不等于技術(shù)本身可以推向臨床應(yīng)用。

上述干細(xì)胞研發(fā)公司CEO說，干細(xì)胞作為萬能細(xì)胞，“不能確定它在身體哪個(gè)部位能長出什么東西來，有研究利用胚胎干細(xì)胞治療腦部神經(jīng)的退行性疾病，結(jié)果在大腦中發(fā)現(xiàn)了畸胎瘤”。

經(jīng)常有人向許曉椿咨詢干細(xì)胞抗衰老、治療疾病的功效，他的建議非常謹(jǐn)慎，“目前干細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用，前提必須是在特殊的情況下、用特殊的方法，來治療特殊的疾病”，一個(gè)好技術(shù)，用的不對(duì)、選擇的細(xì)胞不對(duì)、劑量不對(duì)，可能會(huì)適得其反，“在今天的研究水平下，隨意打干細(xì)胞，可能會(huì)帶來醫(yī)學(xué)災(zāi)難”。