AI藥物研發(fā)，離落地還有多遠？

信娜

效率提升，是每個行業(yè)都在追求的目標。在這方面，AI總被寄予希望。

嗅覺靈敏的資本，2020年看重了AI輔助制藥。最大的手筆是，2015年才從美國麻省理工大學走出的晶泰科技，在2020年9月獲得超3億美元的C輪融資。這一數(shù)字創(chuàng)造全球 AI 藥物研發(fā)領域融資額的最高紀錄。

一款新藥的誕生，如今在藥物開發(fā)成本、研發(fā)周期和成功率等方面均面臨挑戰(zhàn)。投資回報率從2010年的10.1%，已下降至2018年的1.9%。

人體內有40萬億個細胞，每個細胞里有1萬億個分子，如此復雜的領域，發(fā)現(xiàn)新的藥物需要AI強大的算力支持。

不過，也有藥企負責人質疑這項技術沒那么成熟，還幫不到自己。“一項新技術，總會有人質疑，這無法避免?！北е_放態(tài)度的晶泰生物董事長溫書豪，在接受《財經(jīng)》記者專訪時說。

行業(yè)共識是，AI技術的發(fā)展趨勢是不會改變的。溫書豪認為這項技術的價值，可以從藥企反復回購有所反饋。

諾華公司首席執(zhí)行官Vas Narasimhan也曾坦言，目前還沒有可靠的算法訓練數(shù)據(jù)集，讓機器去尋找下一組藥物靶點極具挑戰(zhàn)性。世界各地有許多同行和組織致力于使用算法和人工智能來輔助新一波藥物發(fā)現(xiàn)，但這一目標不是一蹴而就的。

“火種”， 溫書豪將現(xiàn)階段的AI制藥行業(yè)發(fā)展階段形容為，“星星之火可以燎原”。

超3億美元怎么花？

最近幾年，從美國到中國，溫書豪感覺到的一個明顯變化是，藥物工業(yè)對效率提升的需求越來越迫切。

“現(xiàn)在排名前十的藥企，每年的研究經(jīng)費都在50億美元以上?！睖貢婪治?，創(chuàng)新投入的回報率在逐年下降。

新藥研發(fā)吸引了越來越多的研究者，如同沖刺珠穆朗瑪峰一樣，危險與迷人并存。國際著名期刊《自然》（Nature）的一項數(shù)據(jù)顯示：新藥的研發(fā)成本大約是26億美元，耗時約十年，成功率不到十分之一。

在溫書豪看來，藥物工業(yè)已經(jīng)進入到效率升級階段，需要從算力、算法、數(shù)據(jù)三個維度提升能力。

這也成為晶泰科技此輪融資的主要去向。用溫書豪的話說，3.188億美元將投入到智能化的藥物研發(fā)“新基建”中。

新藥從研發(fā)到最后上市，需要經(jīng)過藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究，以及審批與上市四個階段。

僅藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，就障礙重重，有靶點發(fā)現(xiàn)、苗頭化合物篩選、先導化合物優(yōu)化、候選化合物的確定、合成。之后，還有漫長的臨床前實驗和臨床研究，每一步都面臨較高的淘汰率。

一種藥品，可能需要對成千上萬種化合物進行篩選，最終僅有幾種能順利進入最后的研發(fā)環(huán)節(jié)。

這一過程耗時耗力，極大地依靠研發(fā)者的個人經(jīng)驗。溫書豪認為，人工智能可以大幅縮短這一時間。

“圍繞著化學分子，如何一步步變成一個藥品，通過人工智能和物理模型構建起更多維度的藥物關鍵性質評估算法，從而以最少的實驗，準確找到最理想的藥物候選?！睖貢澜忉尅?/p>

想用AI技術，找到一款有治療效果的新藥，算法是基本。以物理理論為基礎框架，覆蓋從量子力學到經(jīng)典力學的算法，通過構建多尺度、多維度的模型，從最底層準確描述藥物分子與人體蛋白之間的相互作用。

早期的AI藥物研發(fā)算法，需要通過更多數(shù)據(jù)來維護和訓練。溫書豪說，“我們會不斷積累算法平臺，現(xiàn)在我們已能通過強化學習，以更少的數(shù)據(jù)達成目標?！本┛萍棘F(xiàn)已儲備了上百種算法。

不止算法，《財經(jīng)》記者了解到，數(shù)據(jù)和算力方面，也是AI新藥發(fā)現(xiàn)平臺的關鍵。

在新藥發(fā)觀方面，AI展現(xiàn)了超越個人極限的學習能力。圖/IC

據(jù)介紹，晶泰科技的數(shù)據(jù)積累已經(jīng)接近PB（萬億）量級。一方面計算產生的巨量數(shù)據(jù)，不僅直接作為計算結果呈現(xiàn)，還可應用于數(shù)據(jù)分析、機器學習等場景;另一方面平臺還會通過特殊的數(shù)據(jù)策略，積累起大量底層數(shù)據(jù)。

至于算力，通過AWS、騰訊云、Google Cloud 等公有云可放大，以搭建可全球化調度海量資源的計算平臺，比如可開展超大規(guī)模的藥物分子發(fā)現(xiàn)與篩選項目。

谷歌、騰訊等晶泰科技的早期投資人，看中的就是其物理底層的計算核心，以及“新藥搜索引擎”的行業(yè)潛力。

真正的競爭還沒有出現(xiàn)

隨著新藥開發(fā)的成本越來越高，制藥公司想要降低研發(fā)費用，提高成功率的需求越發(fā)迫切。

國際大藥企的嗅覺和實力不容小覷。2013年-2018年間，國際藥企中與AI相關的商業(yè)運作有170宗，包括并購、合作、自我研發(fā)等。

諾華、阿斯利康等制藥巨頭，在內部建立了大量的AI研究團隊。僅2019年，阿斯利康就發(fā)布了65篇AI相關的新藥發(fā)現(xiàn)，及研發(fā)的相關文獻;諾華、強生、輝瑞、羅氏等也發(fā)布了40篇左右與AI相關的文獻。

阿斯利康在第二屆進博會上曾發(fā)布，將上海的現(xiàn)有研發(fā)平臺升級為全球研發(fā)中心。升級后的全球研發(fā)中心通過開發(fā)人工智能、大數(shù)據(jù)等新功能，助推更多本土及全球新藥在中國進行早期研發(fā)及孵化。

阿斯利康的一位工作人員在回復《財經(jīng)》記者如何利用AI研發(fā)新藥時稱，“人工智能為我們節(jié)約了不少原本耗費于數(shù)據(jù)收集整理等環(huán)節(jié)的時間和相應投入的精力。在新藥開發(fā)階段，我們將人工智能技術與化工自動化相結合，使得原本需要數(shù)月才能研制完成的先導分子現(xiàn)在只需數(shù)周即可完成，而且無需人工干預?！?/p>

不過，上述回復中也提到，在訓練AI的背后，需要有海量的數(shù)據(jù)去支持。但在制藥領域，去追溯一款成功藥物在研發(fā)階段數(shù)據(jù)的難度較大，也很難提供足夠的數(shù)據(jù)量，因此為相關的人工智能開發(fā)帶來了很大挑戰(zhàn)。

除了大型藥企，以騰訊、阿里、百度為代表的互聯(lián)網(wǎng)巨頭憑著先天數(shù)據(jù)優(yōu)勢，也在AI制藥領域有所布局。

百度創(chuàng)始人、董事長兼CEO李彥宏牽頭成立了“百圖生科”生命科學平臺公司，其目標之一便是，深度參與或主導發(fā)起新型精準藥物和精準診斷產品的研發(fā)。阿里巴巴則與全球健康藥物研發(fā)中心合作，開發(fā)AI藥物研發(fā)和大數(shù)據(jù)平臺。

還有像晶泰科技這類專注于AI輔助制藥的公司，不斷涌入，讓這一領域變得擁擠起來。

AI 技術，在新藥研發(fā)中的應用場景，主要分布在藥物研發(fā)階段、臨床前研究階段和臨床研究階段。

其中，靶點發(fā)現(xiàn)場景是目前“探險家”的聚集地，如Nimbus、Verge、 Genomics、Insitro等，皆致力于此;在化合物合成、篩選方面，則有Atomwise、Schrodinger、BenevolentAI、深度智耀等。小眾領域還有優(yōu)化臨床實驗設計、患者招募、藥物重定向場景的公司。

Insilico Medicine 創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov，對這一行業(yè)頗有信心，認為無論誰進入，評估參與者實力的方法很簡單：與大型制藥公司總部開展合作的數(shù)量，即強強聯(lián)合的要義，在頂級期刊上發(fā)表的帶有實驗驗證的學術文章數(shù)量，以及投資者的質量等。

Insilico Medicine是基于人工智能進行藥物發(fā)現(xiàn)、生物標志物發(fā)現(xiàn)和衰老研究的領導者之一?！叭绻麤]有專注于生物技術或藥物發(fā)現(xiàn)的投資者，那么這家公司可能被高估了。”

不過，在Alex Zhavoronkov看來，在新藥發(fā)現(xiàn)領域，真正的競爭還沒有出現(xiàn)。

選擇正確的靶點是藥物研發(fā)中最復雜和最危險的過程，錯誤的靶點會導致多年后昂貴的失敗。Alex Zhavoronkov對《財經(jīng)》記者分析，“現(xiàn)在有5000多個靶點和疾病，每驗證一種疾病靶標假說的成本可至數(shù)千萬美元，我們這些從事新靶標和新分子研究的人不會追求同一件事。因此這個市場非常大，毫無疑問，可以容納7個-10個參與者。”

AI制藥有用嗎？

從美國麻省理工（MIT）走出來的溫書豪，早在頂尖藥企云集的波士頓，就感受到人工智能在藥物研發(fā)中的可能性與巨大潛力。

一款已上市的治療嬰幼兒皮膚疾病的藥，他記憶很深。一家藥企收購了一款在研藥物，按照傳統(tǒng)的新藥內部評估流程，至少需要一年到一年半時間，才能達到新藥申報的要求。偏偏競爭對手的研發(fā)，也在推進中。競爭讓研發(fā)時間不得不驟然縮短。

溫書豪拿到這個訂單，花了一個多月幫這家藥企解決了問題。通過算法預測，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的實驗探索，加速了這家藥企的研發(fā)決策，溫書豪說，“最終這款藥物上市的日期提前了八個到十個月?！?/p>

近幾年，溫書豪愈發(fā)感受到中國藥企對研發(fā)創(chuàng)新藥的渴望。

國內的“帶量采購”“藥品一致性評價”等政策，都在倒逼藥企，不能只停留在做仿制藥。同一款藥，如果藥企做不到價格戰(zhàn)的前三、前五，可能就沒什么市場占有率了。

在大環(huán)境的驅動下，已有多個國內藥企主動與晶泰科技合作研發(fā)新藥。這時，溫書豪又發(fā)現(xiàn)了新的問題。

國內藥企做創(chuàng)新藥時，如果大家都采取傳統(tǒng)模式，其實速度差不多。目前國內最領先的5家—10家創(chuàng)新藥企，研發(fā)實力確實很強。但是，以仿制藥為主導的傳統(tǒng)藥企，仍是大多數(shù)，其中甚至包括年銷售額超過十億的藥企。

“能感受到他們的研發(fā)壓力和急切的創(chuàng)新需求?！睖貢勒f，一個國內客戶使用傳統(tǒng)的研發(fā)技術與手段，花了一年半的時間做了一款新藥候選，但活性和選擇性還是不盡如人意。利用人工智能技術篩選，只用了三個半月，就做到活性、選擇性等重要藥物特性幾十倍，甚至百倍的提升。

在新藥發(fā)現(xiàn)方面，AI展現(xiàn)了超越個人極限的學習能力，通過積累數(shù)據(jù)，及專利信息進行模型訓練，AI算法可以成為藥物科學家的研發(fā)利器。

針對一個靶點，效率差距十分明顯。傳統(tǒng)研發(fā)，需要通過不斷的實驗篩選，從幾百個分子中尋找有治療效果的化學分子。而AI在短時間內，就能夠產生一百萬到幾百萬個，針對該靶點的有效新分子。

溫書豪分析，人類思維有一定趨同性，針對同一個靶點的新藥，有時難免結構相近，進而引發(fā)專利訴訟。而人工智能算法，則可以擺脫研究者經(jīng)驗的局限和研發(fā)效率的瓶頸，同時優(yōu)化多種藥物特性，設計出豐富多樣、藥物性質最理想的候選分子。

對于人工智能在藥物研發(fā)上所起到的作用，《財經(jīng)》記者采訪了六位創(chuàng)新藥企負責人，大家的看法不一。

“目前還沒有幫助，因為技術還沒那么成熟。”一位創(chuàng)新藥企負責人毫不猶豫地回答。

另一位藥企負責人的心態(tài)則有所不同，雖然還沒有真正用上人工智能，但他覺得，主要想應用于生產管理。藥物研發(fā)使用有限。主要是方法研究，方法有了，才好用。

不過，這些藥企負責人有一個共識，AI技術是未來的趨勢。

“我們現(xiàn)在對人工智能的使用，主要集中在臨床各個階段對大數(shù)據(jù)的利用上。”還有一位接觸過AI的藥企負責人對《財經(jīng)》記者說。

從他舉的案例中，可以看出AI在藥物研發(fā)早期多環(huán)節(jié)都有介入。比如，前期項目立項時，對流行病學數(shù)據(jù)的使用;試驗設計上，對歷史臨床數(shù)據(jù)的深度挖掘，以及用腫瘤標記物篩選患者;啟動階段，根據(jù)醫(yī)院歷史診療數(shù)據(jù)選擇最佳的臨床中心;試驗進行中，監(jiān)控各臨床中心的實時數(shù)據(jù)，并進行分析預測風險提高成功率;在試驗后，做數(shù)據(jù)清洗整理。

未來，如果數(shù)據(jù)更豐富、結構統(tǒng)一性更好，人工智能可以發(fā)揮更大的作用。

“目前，候選藥物篩選上利用的確比較多，可以用機器學習篩選大量分子庫，提高效率?！鄙鲜鼋佑|過AI的藥企負責人認為，這是一個發(fā)展階段，隨著更多的應用，作為更大。

新藥的靶點，目前是爆發(fā)性的涌出，這個領域擠滿了新興的生物企業(yè)。另一位藥企負責人指出，AI大數(shù)據(jù)會從宏觀上，給藥企帶來前所未有的指導意義，能夠挖掘新靶點的機會，突破當前的瓶頸，從目前的困境中走出來。

腫瘤藥物是當下熱門的新藥研發(fā)領域。PD-1，這種腫瘤免疫治療新藥，2014年9月在美國上市后，全球多家公司扎進來，國內有君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥的PD-1上市，還有多家藥企在等待，誰將借助AI躍出？

上述接觸過AI的藥企負責人寄望于，用于基礎研究的AI數(shù)據(jù)收集，可能會催生新的理念，找出下一個PD-1。

這樣的觀點，受到了其他藥企負責人的挑戰(zhàn)。一位負責人一言以概之，“目前AI制藥，還在早期，可能幫助不到自己?！?/p>

一個新的事物出現(xiàn)，總會有質疑，也會有很多泡沫，到最后才會顯現(xiàn)那個沉淀出真正實力的巨頭。