酸促進(jìn)2-乙烯基苯胺與重氮的[5+1]環(huán)化合成2-芳基喹啉

南 江，陳 璞，馬養(yǎng)民

（陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,中國輕工業(yè)輕化工助劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,西安710021）

喹啉衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物和合成化學(xué)品中［1～5］.其中，2-芳基喹啉衍生物不僅具有多種生物活性，而且表現(xiàn)出特殊的光電性質(zhì)及配位能力，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥［6］、發(fā)光材料［7］、電池［8］、生物探針［9］和催化反應(yīng)［10］等領(lǐng)域. 辛可芬，其結(jié)構(gòu)為2-苯基取代的喹啉羧酸，是一種已上市的止痛藥，被用于治療痛風(fēng)［6］；金屬銥配位的2-芳基喹啉絡(luò)合物被用作有機(jī)發(fā)光半導(dǎo)體材料的核心骨架［7］；［11C］THK-951是一種11C標(biāo)記的2-芳基羥基喹啉衍生物，其作為生物探針在阿爾茲海默癥的早期診斷方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值［9］.因此，發(fā)展有效合成2-芳基喹啉的方法受到關(guān)注，目前已報(bào)道的合成方法主要分為4類［11］.前2類為苯胺或鄰位取代苯胺參與的［3+3］或［4+2］環(huán)化反應(yīng)，包括傳統(tǒng)的Combes［12］，Doebner-miller［13］，F(xiàn)riedlander［14］，Pritzinger［15］反應(yīng)及其改進(jìn)方法等，盡管這2 類方法已有很大的發(fā)展，但仍存在條件苛刻、選擇性差或底物價(jià)格昂貴等問題.第3類為分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，如2-氨基苯乙烯酮在光［16］、四丁基碘化銨［17］或芐胺［18］催化下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化合成2-芳基喹啉，但此方法底物難以制備的缺陷限制了其發(fā)展.第4類為［5+1］環(huán)化反應(yīng)，此方法在合成喹啉的同時(shí)可對產(chǎn)物2號位進(jìn)行特定功能化，具有高度的選擇性，是近年來合成2-取代喹啉的常用方法，但此方法通常需要金屬催化劑參與反應(yīng)［19～21］.因此，從廉價(jià)易得的原料出發(fā)，發(fā)展無金屬且有效的［5+1］環(huán)化合成2-芳基喹啉的方法具有重要意義.

重氮化合物作為強(qiáng)大的合成子在過渡金屬催化下被廣泛用于構(gòu)筑多種環(huán)狀化合物，在該研究領(lǐng)域，重氮作為C2源已有大量的研究［22～30］，相比之下其為C1源的發(fā)展較為受限，在構(gòu)建六元雜環(huán)方面成功的例子更是屈指可數(shù)［19，31，32］.2017年，Cheng等［19］在過渡金屬鈀催化下，以重氮化合物作為C1源，與2-乙烯基苯胺在150℃下反應(yīng)合成了一系列2-芳基取代喹啉.但該方法需要加入貴金屬催化劑鈀，反應(yīng)條件苛刻，成本較高.因此，發(fā)展一種以重氮作為C1源、無金屬參與且條件溫和的方法合成2-芳基喹啉化合物具有重要的價(jià)值.

基于前文［33，34］對2-乙烯基苯胺合成喹啉衍生物的研究，本文以2-乙烯基苯胺與重氮化合物在三氟乙酸催化下發(fā)生［5+1］環(huán)化反應(yīng)，合成了24個(gè)2-芳基喹啉（Scheme 1）.該方法無需過渡金屬參與，反應(yīng)成本低，操作簡便，官能團(tuán)容忍度高，能以中等至良好的產(chǎn)率得到一系列2-芳基喹啉，同時(shí)豐富了重氮化合物作為C1源參與的新型有機(jī)反應(yīng).

Scheme 1 Synthetic routes of 2?arylquinolines

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

石油醚和乙酸乙酯,分析純,購于廣東光華科技股份有限公司;三氟乙酸,分析純,購于百靈威科技有限公司;柱層析硅膠(200～300目)購自天津科密歐試劑有限公司;其它試劑均購于薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司或阿拉丁試劑有限公司.

Bruker AVANCEⅢ400型核磁共振波譜（NMR）儀和Maxis UHR-TOF型高分辨質(zhì)譜（HRMS）儀，德國Bruker公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

參照文獻(xiàn)方法分別制備化合物 1a～1f［35］，1g［19］，1h［34］，1i～1j［35］，1k［34］，1l［20］，1m［35］，1n［20］，1o［34］，1p［36］，1q［34］，2a～2e［37］，2f［38］和2g～2h［39］. 各化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)及理論值列于表1，核磁共振表征結(jié)果見圖S1～S50（見本文支持信息）.

Table 1 HRMS data of compounds 1a—1q and 2a—2h

向15 mL的耐壓瓶中依次加入0.2 mmol 2-乙烯基苯胺（1a）、0.3 mmol重氮化合物（2a）和1.6 mL三氟乙酸，在氬氣條件下，于120℃攪拌反應(yīng)10 h；冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并、干燥有機(jī)相，過濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱色譜（石油醚/乙酸乙酯體積比為100～30∶1）純化得到相應(yīng)的目標(biāo)化合物3a.采用相同方法合成化合物3b～3x.所有化合物的理化性質(zhì)數(shù)據(jù)列于表2，核磁共振表征數(shù)據(jù)列于表3，所得譜圖見圖S51～S98（見本文支持信息）.

Table 2 Appearance,yields,melting points(m.p.)and HRMS data of compounds 3a—3x

Table 3 1H NMR and13C NMR data of compounds 3a—3x

Continued

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的篩選

以2-乙烯基苯胺（1a）與重氮化合物（2a）為反應(yīng)底物，0.4 mmol三氟乙酸作為添加劑，于120℃和氬氣條件下分別以N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙二醇二甲醚（DME）、四氫呋喃（THF）、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、乙腈和乙酸為溶劑，均未明顯檢測到目標(biāo)產(chǎn)物3a（表4中Entries 1～7）.當(dāng)三氟乙酸的量增加到2.0 mmol，產(chǎn)物的產(chǎn)率仍未明顯提高（表4中Entries 8～14）.當(dāng)以六氟異丙醇為溶劑時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率提高至47%（表4中Entry 15）.以六氟異丙醇作為溶劑，對添加的乙酸、對甲苯磺酸和特戊酸進(jìn)行篩選，反應(yīng)產(chǎn)率均有不同程度的降低（表4中Entries 16～18）.當(dāng)反應(yīng)溶劑為三氟乙酸時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率顯著提高，達(dá)到78%（表4中Entry 19）.以三氟乙酸作為溶劑，繼續(xù)考察反應(yīng)條件的影響，當(dāng)反應(yīng)在空氣或氧氣條件下進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)率均有所下降（表4中Entries 20～21）.最后，對反應(yīng)的溫度進(jìn)行考察，當(dāng)溫度為100℃時(shí)，產(chǎn)率為69%（表4中Entry 22），140℃時(shí)產(chǎn)率下降為56%（表4中Entry 23）.因此，確定了反應(yīng)最優(yōu)條件：三氟乙酸作為溶劑，氬氣條件下于120℃反應(yīng)10 h.

Table 4 Optimization of reaction conditionsa

2.2 底物的拓展

在最佳反應(yīng)條件下，對底物的適用性范圍進(jìn)行了考察，結(jié)果表明，該方法具有良好的底物適用性（見表2）.首先，對苯胺類底物進(jìn)行了研究，利用含有不同取代基的2-乙烯基苯胺類底物1a～1q與重氮化合物2a進(jìn)行反應(yīng).當(dāng)R2為苯基、取代苯基、萘基、雜環(huán)或烷基，均能以中等至良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a～3f；當(dāng)乙烯基被苯基和甲基取代或環(huán)庚基取代時(shí)，分別以63%和54%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3g和3h；同時(shí)考察了苯胺環(huán)上不同電子效應(yīng)的取代基對反應(yīng)的影響，當(dāng)取代基為給電子或吸電子取代基時(shí)，均能得到相應(yīng)的產(chǎn)物3i～3p，且吸電子取代基相對有利于反應(yīng)進(jìn)行；考察了苯胺環(huán)氨基鄰位的取代基，也得到了預(yù)期產(chǎn)物3q.然后，對重氮化合物的適用范圍進(jìn)行了研究，利用2-乙烯基苯胺1a與重氮化合物2b～2h進(jìn)行反應(yīng).當(dāng)R4為取代苯基，噻吩，呋喃或萘環(huán)時(shí)，均能以良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3r～3v；且當(dāng)R4為甲基取代或氫時(shí)，也能以59%和63%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3w和3x.

2.3 反應(yīng)機(jī)理探究

根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 2）.以底物1a和2a為例，首先，1a和2a在三氟乙酸催化下發(fā)生親核加成反應(yīng)，再脫去一分子水和一分子氮?dú)庑纬蓙啺分虚g體A′［44，45］，A′質(zhì)子化形成中間體B′，B′再發(fā)生分子內(nèi)的親電加成得到六元環(huán)狀中間體C′，再去質(zhì)子得到中間體D′，最后芳構(gòu)化得到產(chǎn)物 3a［46，47］.

Scheme 2 Proposed mechanism of reaction

3 結(jié) 論

以2-乙烯基苯胺類化合物和重氮化合物作為原料，三氟乙酸作為溶劑，經(jīng)［5+1］環(huán)化反應(yīng)合成了多種2-芳基取代喹啉.該方法底物廉價(jià)易得，反應(yīng)無需金屬催化劑，且具有良好的官能團(tuán)容忍性，豐富了重氮化合物參與的反應(yīng)，為2-芳基喹啉的合成提供了新方法.

支持信息見http：//www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20200340.