血小板聚集率與冠心病患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系研究

王玉孝，沈延梅，李春梅，李慶軍，牛小麟，高登峰

冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）是導(dǎo)致中老年人死亡的主要疾病之一［1］。近年隨著我國人均壽命的延長、人們飲食結(jié)構(gòu)及生活環(huán)境的改變，CAD發(fā)病率呈逐年升高趨勢。阿司匹林作為抗血小板聚集藥物在臨床中應(yīng)用廣泛，其能夠有效減少血小板聚集、預(yù)防血栓形成，進(jìn)而降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?！吨袊?jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［2］推薦冠心?。╟oronary heart disease，CHD）患者長期服用阿司匹林（75～100 mg、1次/d）。但部分患者長期服用阿司匹林后出現(xiàn)阿司匹林抵抗效應(yīng)。研究表明，血小板聚集率較高的患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高［3］，本課題組推測血小板聚集率與CHD患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)。血小板聚集功能檢測簡便、易于開展，且不會明顯增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等，若能通過監(jiān)測血小板聚集率來輔助判斷CHD患者病情，其臨床意義不言而喻。本研究旨在探討血小板聚集率與CHD患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。

本研究價(jià)值：

Gensini積分評估成本較高、計(jì)算過程較復(fù)雜，故用于評估冠心病患者病情嚴(yán)重程度受限，筆者所在課題組以此為切入點(diǎn)，通過研究發(fā)現(xiàn)，血小板聚集率與冠心病患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)，并可以作為評估冠心病患者病情嚴(yán)重程度的簡單、有效的候選指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2019年1月青海省紅十字醫(yī)院心血管內(nèi)科診治的CHD患者162例，均符合CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：至少有1支冠狀動脈狹窄程度≥ 50%，并規(guī)范化長期服用阿司匹林。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性冠脈綜合征（ACS）患者；（2）既往有PCI或心臟手術(shù)史者；（3）合并心力衰竭或惡性腫瘤者；（4）凝血功能障礙者。本研究經(jīng)青海省紅十字醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 臨床資料 收集患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、合并癥（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥）、吸煙、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）〕、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、Gensini積分。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：SBP ≥ 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）且需口服藥物治療；高脂血癥判斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：總膽固醇（total cholesterol，TC）≥6.2 mmol/L，三酰甘油（triglyceride，TG）≥2.3 mmol/L，LDL-C≥4.1 mmol/L且需口服藥物治療；糖尿病判斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L且需口服藥物治療；吸煙定義為≥10包/年。

1.2.2 血小板聚集率 患者均于晨起采集空腹肘靜脈血10 ml，采用3.8%枸櫞酸鹽抗凝，1 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取血小板血漿進(jìn)行3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取乏血小板血漿；之后給予二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）激動劑20 μmol/L進(jìn)行誘導(dǎo)，記錄10 min內(nèi)最大血小板聚集率。血小板聚集率即為ADP誘導(dǎo)血小板反應(yīng)活性最大聚集率。

1.2.3 病情嚴(yán)重程度評估 采用Gensini積分評估CHD患者病情嚴(yán)重程度，具體如下：將冠狀動脈狹窄率≤25%記1分，冠狀動脈狹窄率為26%～50%記2分，冠狀動脈狹窄率為51%～75%記4分，冠狀動脈狹窄率為76%～90%記8分，冠狀動脈狹窄率為91%～99%記16分，冠狀動脈狹窄率為100%記32分。其中，單支血管多處狹窄則根據(jù)最狹窄處進(jìn)行記分；不同冠狀動脈需根據(jù)對應(yīng)的系數(shù)進(jìn)行記分，如左前降支中段記分×1.5，左主干記分×5，左前降支近段記分×2.5，左回旋支近段記分×2.5，左前降支遠(yuǎn)段記分×1，后側(cè)支記分×0.5，左回旋支遠(yuǎn)段/后降支記分×1，第一對角支記分×1，第二對角支記分×0.5，右冠狀動脈近、中、遠(yuǎn)段及后降支記分×1；各分支積分相加即為Gensini積分［8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示；CHD患者血小板聚集率與臨床資料、Gensini積分的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析或Spearman秩相關(guān)分析；CHD患者病情嚴(yán)重程度影響因素分析采用多元線性逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 162例患者中，男81例，女81例；年齡（70.3±10.2）歲；BMI（24.0±3.6）kg/m2；合并癥：高血壓128例，糖尿病48例，高脂血癥102例；吸煙 61例；SBP（133±17）mm Hg；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：HbA1c（6.4±1.0）%，LDL-C（3.0±1.6）mmol/L，HDL-C（1.3±1.5）mmol/L，hs-CRP（0.63±0.51）mg/L；LVEF（58.5±8.2）%；血小板聚集率（30.64±11.85）%；Gensini積分（30.6±11.9）分。

2.2 CHD患者血小板聚集率與其他指標(biāo)相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析或Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，CHD患者血小板聚集率與年齡、吸煙、HbA1c、Gensini積分呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表1）。

2.3 CHD患者病情嚴(yán)重程度影響因素的線性回歸分析 將Gensini積分（賦值：實(shí)測值）作為因變量，性別（賦值：女性=0，男性=1）、高血壓（賦值：無=0，有=1）、糖尿?。ㄙx值：無=0，有=1）、高脂血癥（賦值：無=0，有=1）、吸煙（賦值：否=0，是=1） 及 年 齡、BMI、SBP、HbA1c、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、LVEF、血小板聚集率（賦值：均為實(shí)測值）作為自變量，進(jìn)行一元線性回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、HbA1c、HDL-C、hs-CRP、LVEF、血小板聚集率可能是CHD患者病情嚴(yán)重程度的影響因素（P＜0.05，見表2）；進(jìn)一步行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、LVEF、血小板聚集率是CHD患者病情嚴(yán)重程度的影響因素（P＜0.05，見表3）。

3 討論

臨床常采用Gensini積分評估CHD患者病情嚴(yán)重程度，但該評估成本較高，因此臨床應(yīng)用受限。CHD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具有異質(zhì)性，且目前尚缺乏簡單、有效的評估方法，因此關(guān)于CHD患者病情嚴(yán)重程度的評估仍是臨床難點(diǎn)。研究表明，B型腦鈉肽［9］、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值［10］、尿素氮［11］與CHD患者預(yù)后及病情嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CHD患者血小板聚集率與Gensini積分呈正相關(guān)，且血小板聚集率是CHD患者病情嚴(yán)重程度的影響因素，可見血小板聚集率可替代Gensini積分對CHD患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行早期評估。

表2 CHD患者病情嚴(yán)重程度影響因素的一元線性回歸分析Table 2 Unitary linear regression analysis of influencing factors on severity of the disease in the CHD patients

表3 CHD患者病情嚴(yán)重程度影響因素的多元線性回歸分析Table 3 Multiple linear regression analysis of influencing factors on severity of the disease in the CHD patients

高血小板聚集率的CHD患者的血小板呈高反應(yīng)性，血小板易聚集形成血栓，尤其是PCI術(shù)后患者更易并發(fā)支架內(nèi)血栓、心肌梗死、缺血性腦卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥［12-13］。因此，PCI術(shù)后患者需密切監(jiān)測血小板聚集率以嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。既往臨床上關(guān)于血小板聚集率評估CHD患者病情嚴(yán)重程度的研究較少。目前臨床檢測血小板聚集功能的方法主要有兩種：一是針對P2Y12通路特異性，如VASP法；二是以ADP為誘導(dǎo)劑，如光學(xué)比濁法（LTA法）、VerifyNow法、PlateletworksTM測定、血栓彈力圖，其中LTA法被認(rèn)為是檢測血小板聚集功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”［14］。

血小板聚集是CHD患者血栓形成的重要病理過程，冠狀動脈粥樣硬化可導(dǎo)致血管管腔狹窄或閉塞，進(jìn)而造成心肌缺血、缺氧甚至壞死，引發(fā)心臟??；此外，炎癥活動增加和氧化應(yīng)激在CHD發(fā)生、發(fā)展中的作用是眾所周知的，因而其可能在CHD患者血小板聚集率升高中發(fā)揮作用。本研究結(jié)果顯示，CHD患者血小板聚集率與年齡、吸煙、HbA1c呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。年齡是CHD“共病”的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。除尼古丁和一氧化碳外，香煙煙霧的氧化作用是動脈粥樣硬化斑塊、血栓形成的主要刺激因素，可在包括內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，造成血小板活化，聚集于內(nèi)皮細(xì)胞下［16］。HbA1c可導(dǎo)致血小板活化，是血栓形成的影響因素，還可引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加重血管炎性反應(yīng)；降低血小板流動性，增加氧化應(yīng)激、炎性因子過度表達(dá)。因此，通過血小板聚集率可間接反映機(jī)體血糖。HDL-C具有膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、修復(fù)內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用［17］。研究表明，HDL-C可通過直接作用于內(nèi)皮衍生的一氧化氮來增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞抗凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)［1］。因此，血小板聚集率可能是眾多指標(biāo)出現(xiàn)異常的一個(gè)綜合反映，可替代Gensini積分來評估CHD患者早期病情嚴(yán)重程度。

綜上所述，血小板聚集率是CHD患者病情嚴(yán)重程度的影響因素，可以作為評價(jià)CHD患者病情嚴(yán)重程度的候選指標(biāo)。但本研究存在一定局限性：首先，本研究納入樣本量小且為單中心研究；其次，未對CHD患者進(jìn)行中、長期隨訪并動態(tài)監(jiān)測血小板聚集率，導(dǎo)致結(jié)論存在選擇偏倚。因此，后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心的研究動態(tài)監(jiān)測血小板聚集率，以為個(gè)體化治療提供參考。

作者貢獻(xiàn)：王玉孝進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文的修訂，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；沈延梅、李慶軍進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；王玉孝、李春梅進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；王玉孝、牛小麟進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；王玉孝、沈延梅、李春梅撰寫論文；高登峰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。