烯丙基硼試劑與醛高選擇性合成γ-丁內(nèi)酯

沈 婭, 石 艷, 吳其旭, 李有桂, 羅云飛

(合肥工業(yè)大學 化學與化工學院，安徽 合肥 230009)

烯丙基硼試劑是綠色無毒的烯丙基金屬試劑[1]，已有許多烯丙基硼試劑作為商業(yè)試劑使用[2-3]。近年來，烯丙基硼試劑廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物和藥物分子的合成中[4]，如強生制藥公司用手性1-萘基酮與烯丙基硼酸頻哪醇酯進行烯丙基化，合成出新的抗結(jié)核藥物(R207910)[5]。α-支鏈的手性烯丙基硼試劑在與醛發(fā)生烯丙基加成時，硼基連接的手性碳可以完美地將烯丙基硼的手性過剩率傳遞至產(chǎn)物，因此該類試劑在γ-丁內(nèi)酯合成中的應(yīng)用具有潛在的巨大價值。

五元環(huán)的γ-丁內(nèi)酯是眾多天然產(chǎn)物以及藥物有機分子的結(jié)構(gòu)骨架。在化工、香料、醫(yī)學和藥學領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。例如，Paraconicacids[6]是一種重要的五元環(huán)內(nèi)酯，具有抗腫瘤和抗生素的生物活性。五元環(huán)內(nèi)酯的合成方法主要包括：Bode和Glorius研究出用雜環(huán)卡賓催化α,β-不飽和醛的反應(yīng)，這是一種有效的合成得γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的方法[7-8]；Kitamura課題組利用手性膦配體對內(nèi)消旋酸酐進行銠催化氫化反應(yīng)，構(gòu)建γ-丁內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)[9]；Vinogradov及其同事研究了基于RuCl3-(R)-BINAP-HCl的催化條件下，對γ-酮酯對映選擇性氫化一步合成各種γ-取代的丁內(nèi)酯的合成方法[10]。

Scheme 1

雖然近年來構(gòu)建單一非對映異構(gòu)體的γ-丁內(nèi)酯的方法取得了重要的進展[11-14]，但大多數(shù)合成方法存在需要貴金屬作催化劑，合成步驟復(fù)雜收率低等缺點。本文以廉價易得的山梨酸乙酯為原料，以三(三苯基膦)氟化亞銅為催化劑，與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯反應(yīng)制得順式構(gòu)型的烯丙基硼試劑(1)[15];1與不同醛類化合物(2a～2l)進行烯丙基加成和內(nèi)酯化反應(yīng)合成了γ-丁內(nèi)酯(4a～4l, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, HR-MS(ESI)表征。并研究了反應(yīng)機理。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Agilent VNMRS 600 MHz型超導核磁共振儀(TMS為內(nèi)標)；Waters型高分辨質(zhì)譜儀。

1按文獻[15]方法合成；對甲苯磺酸(p-TSA)，國藥集團化學試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 4a～4l的合成通法

在Schlenk反應(yīng)管中加入醛類化合物(2a～2l)0.3 mmol，1120.68 mg(0.45 mmol)和甲苯2 mL，加熱至100 ℃，攪拌下反應(yīng)24 h。冷卻至室溫，旋蒸除去甲苯，殘余物溶于二氯甲烷2 mL中，加入催化量的p-TSA 2.85 mg(0.015 mmol)，回流反應(yīng)5 h。用飽和NaHCO3溶液(15 mL)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/25，V/V)純化得化合物4a～4l。

4-丙烯基-5-苯乙烯基-二氫-呋喃-2-酮(4a): 無色油狀液體52.67 mg，收率77%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.40(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.34(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.28(t,J=7.3 Hz, 1H), 6.68(d,J=15.9 Hz, 1H), 6.17(dd,J=15.9 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.61(dq,J=13.0 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.39(ddd,J=15.2 Hz, 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.68(t,J=7.8 Hz, 1H), 2.98～2.86(m, 1H), 2.73(dd,J=17.3 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.48(dd,J=17.3 Hz, 10.9 Hz, 1H), 1.70(dd,J=6.4 Hz, 0.5 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 175.5, 135.6, 133.59, 129.45, 128.61, 128.28, 127.41, 126.6, 124.72, 85.16, 46.10, 35.41, 17.88; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H16O2{[M+H]+}228.1150, found 228.1157。

5-苯基-4-丙烯基-二氫-呋喃-2-酮(4b): 無色油狀液體41.23 mg，收率68%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.42～7.29(m, 5H), 5.52～5.38(m, 2H), 5.06(t,J=10.2 Hz, 1H), 3.07～2.95(m, 1H), 2.78(dd,J=17.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.55(dd,J=17.3 Hz, 11.0 Hz, 1H), 1.68(d,J=5.8 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 175.58, 137.63, 129.59, 128.50(d,J=1.8 Hz), 127.39, 125.80, 85.85, 48.29, 35.83, 17.84； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H14O2{[M+H]+}202.0994, found 202.0999。

4-丙烯基-5-鄰甲苯基-二氫-呋喃-2-酮(4c): 無色油狀液體45.36 mg，收率70%;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 7.32(dd,J=5.2 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.24(dd,J=5.6 Hz, 3.4 Hz, 2H), 7.20～7.15(m, 1H), 5.56～5.42(m, 2H), 5.38(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.12～3.01(m, 1H), 2.80(dd,J=17.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.54(dd,J=17.4 Hz, 9.4 Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 1.67(d,J=5.6 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 176.15, 135.77, 135.38, 130.60, 128.95, 128.29, 127.99, 126.30, 125.23, 83.05, 47.37, 35.39, 19.41, 17.83; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H16O2{[M+H]+}216.110, found 216.1155。

4-丙烯基-5-間甲苯基-二氫-呋喃-2-酮(4d): 無色油狀液體53.16 mg，收率82%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.29(dd,J=8.9 Hz, 6.7 Hz, 1H), 7.18(d,J=4.7 Hz, 2H), 7.13(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.49(dd,J=19.0 Hz, 6.6 Hz, 2H), 5.07(d,J=8.7 Hz, 1H), 3.10～2.99(m, 1H), 2.81(dd,J=17.3 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.58(dd,J=17.3 Hz, 10.9 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.72(d,J=5.9 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 175.74, 138.29, 137.51, 129.48, 129.26, 128.35, 127.42, 126.40, 122.98, 85.96, 48.21, 35.81, 21.39, 17.88; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H16O2{[M+H]+}216.1150, found 216.1145。

5-(2-氯-苯基)-4-丙烯基-二氫-呋喃-2-酮(4e): 無色油狀液體45.31 mg，收率64%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.42～7.33(m, 2H), 7.33～7.22(m, 2H), 5.55(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.52(dd,J=6.4 Hz, 4.9 Hz, 2H), 3.10～2.99(m, 1H), 2.73(dd,J=17.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 2.49(dd,J=17.5 Hz, 7.9 Hz, 1H), 1.66(d,J=4.3 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 176.07, 135.71, 132.32, 129.82, 129.56, 128.59, 128.09, 127.16, 126.79, 82.68, 46.99, 34.62, 17.80; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H13O2Cl{[M+H]+}236.0604, found 236.0609。

5-(3-氯-苯基)-4-丙烯基-二氫-呋喃-2-酮(4f): 無色油狀液體47.44 mg，收率67%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.37～7.24(m, 3H), 7.19(dd,J=3.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 5.49(dt,J=12.5 Hz, 6.3 Hz, 1H), 5.45～5.37(m, 1H), 5.02(d,J=8.8 Hz, 1H), 3.03～2.90(m, 1H), 2.78(dd,J=17.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.55(dd,J=17.4 Hz, 11.1 Hz, 1H), 1.73～1.64(m, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 175.22, 139.71, 134.52, 130.23, 129.84, 128.65, 126.97, 125.86, 123.90, 84.82, 48.44, 35.75, 17.89; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H13O2Cl{[M+H]+}236.0604, found 236.0598。

4-(2-氟-苯基)-4-丙烯基-二氫-呋喃-2-酮(4g): 無色油狀液體42.43 mg，收率64%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.33(dt,J=13.1 Hz, 6.9 Hz, 2H), 7.16(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.06(t,J= 9.3 Hz, 1H), 5.54～5.39(m, 2H), 5.36(d,J=8.1 Hz, 1H), 3.14～3.02(m, 1H), 2.78(dd,J=17.4 Hz, 8.2 Hz, 1H), 2.53(dd,J=17.4 Hz, 10.0 Hz, 1H), 1.65(d,J=5.6 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 175.66, 161.36, 158.89, 130.26(d,J=8.3 Hz), 129.21, 127.41(d,J=3.6 Hz), 124.97(d,J=12.5 Hz), 124.41 (d,J=3.6 Hz), 115.79, 115.57, 80.55(d,J=1.6 Hz), 47.27, 35.43, 17.81; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H13O2F{[M+H]+}220.0900, found 220.0905。

5-(3-氟-苯基)-4-丙烯基-二氫-呋喃-2-酮(4h): 無色油狀液體45.08 mg，收率68%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.33(dd,J=13.7 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.13～6.98(m, 3H), 5.57～5.33(m, 2H), 5.04(d,J=8.9 Hz, 1H), 2.96(dd,J=10.9 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.78(dd,J=17.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.56(dd,J=17.4 Hz, 11.2 Hz, 1H), 1.71～1.66(m, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 175.15, 163.59, 161.95, 140.29, 130.39～129.97(m), 127.16, 121.33(d,J=2.9 Hz), 115.4, 115.38(d,J=21.1 Hz), 112.82, 112.67, 84.85, 48.36, 35.74, 17.83; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H13O2F{[M+H]+}220.0900, found 220.0894。

5-芐基-4-丙烯基-二氫-呋喃-2-酮(4i): 無色油狀液體44.06 mg，收率68%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.33～7.27(m, 2H), 7.23(dd,J=10.2 Hz, 4.2 Hz, 3H), 5.58(dd,J=14.9 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.29(ddd,J=15.1 Hz, 8.2 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.36～4.31(m, 1H), 3.06(dd,J=14.6 Hz, 3.7 Hz, 1H), 2.89(dd,J=14.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 2.82～2.73(m, 1H), 2.54(dd,J=17.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.35(dd,J=17.4 Hz, 10.8 Hz, 1H), 1.68(dd,J=6.5 Hz, 1.0 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 175.61, 136.28, 129.4, 129.19, 128.3, 128.12, 126.66, 84.92, 44.23, 38.80, 35.56, 17.78; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H16O2{[M+H]+}216.1150, found 216.1156。

4-丙烯基-5-丙基-二氫-呋喃-2-酮(4j): 無色油狀液體29.23 mg，收率58%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 5.59(dd,J=15.0 Hz, 6.7 Hz, 1H), 5.31(ddd,J=15.2 Hz, 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.09(td,J=8.5 Hz, 3.5 Hz, 1H), 2.71(dd,J=10.2 Hz, 8.6 Hz, 1H), 2.63(dd,J=17.2 Hz, 8.3 Hz, 1H), 2.38(dd,J=17.2 Hz, 10.7 Hz, 1H), 1.69(dd,J=6.5 Hz, 1.3 Hz, 3H), 1.66(ddd,J=10.6 Hz, 5.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 1.61～1.48(m, 2H), 1.47～1.34(m, 1H), 0.94(t,J=7.3 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 176.15, 129.01, 128.52, 85.06, 45.58, 35.95, 35.56, 19.10, 17.86, 13.80; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H16O2{[M+H]+} 168.1150, found 168.1154。

5-己基-4-丙烯基-二氫-呋喃-2-酮(4k): 無色油狀液體26.04 mg，收率62%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 5.58(dd,J=15.0 Hz, 6.6 Hz, 1H), 5.31(ddd,J=15.2 Hz, 8.0 Hz, 0.9 Hz, 1H), 4.07(td,J=8.5 Hz, 3.3 Hz, 1H), 2.69(dd,J=18.3 Hz, 8.8 Hz, 1H), 2.62(dd,J=17.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 2.38(dd,J=17.2 Hz, 10.7 Hz, 1H), 1.80～1.62(m, 4H), 1.62～1.43(m, 2H), 1.43～1.17(m, 7H), 0.87(t,J=6.8 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 176.15, 128.97, 128.55, 85.28, 45.54, 35.94, 33.48, 31.5, 28.97, 25.71, 22.45, 17.85, 14.00; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H22O2{[M+H]+}210.1620, found 210.1625。

4-丙烯基-5-十一烷基-二氫-呋喃-2-酮(4l): 無色油狀液體38.80 mg，收率66%;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ: 5.56(dq,J=15.3 Hz, 6.3 Hz, 1H), 5.30(ddd,J=15.2 Hz, 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.06(ddd,J=8.5 Hz, 8.5 Hz, 3.4 Hz, 1H), 2.73～2.66(m, 1H), 2.61(dd,J=17.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 2.37(dd,J=17.3 Hz, 10.7 Hz, 1H), 1.71～1.61(m, 1H), 1.67(dd,J=6.6 Hz, 0.9 Hz, 3H), 1.60～1.43(m, 2H), 1.40～1.13(m, 17H), 0.86(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 176.0, 128.9, 128.6, 85.2, 45.5, 35.9, 33.5, 31.8, 29.54, 29.53, 29.45, 29.37, 29.30, 29.25, 25.7, 22.6, 17.8, 14.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H32O2{[M+H]+}280.2402, found 280.2409。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以2a和1的反應(yīng)為模型反應(yīng)，優(yōu)化了反應(yīng)條件，結(jié)果見表1。由表1可知，溶劑對反應(yīng)的影響較大(No.1～5),在四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲醇(MT)中，反應(yīng)收率均低于10%(No.1～3)，選用DMF和甲苯(Tol)為溶劑時，反應(yīng)收率分別為18%和24%(No.4和No.5)，可能是由于硼原子與DMF或Tol的配位，促進了反應(yīng)的進行。No.5～7為溫度對反應(yīng)的影響。當反應(yīng)溫度為100 ℃，收率可以達到46%(No.7)。以甲苯為溶劑和100 ℃的反應(yīng)溫度的反應(yīng)條件下，通過TLC檢測發(fā)現(xiàn)原料基本反應(yīng)完，但存在大量沒有關(guān)環(huán)的中間產(chǎn)物，未關(guān)環(huán)的中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物可能存在過渡態(tài)的狀態(tài)，延長反應(yīng)時間至24 h，發(fā)現(xiàn)收率幾乎沒有變化。因此考慮加入路易斯酸來促進關(guān)環(huán)的進行[13]。在溫度100 ℃，甲苯為溶劑的條件下，反應(yīng)24 h后，加入催化量的對甲苯磺酸， TLC檢測發(fā)現(xiàn)未關(guān)環(huán)的產(chǎn)物幾乎全部轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物，收率提高至77%(No.11)。

表 1 合成4a的條件優(yōu)化

綜上可見，合成3a的最優(yōu)反應(yīng)條件為：2a(0.3 mmol)，1(0.45 mmol)，甲苯(2 mL)，反應(yīng)溫度100 ℃，反應(yīng)24 h；加入二氯甲烷后和催化劑p-TSA(0.0015 mmol)，反應(yīng)5 h，收率為77%。

2.2 底物適應(yīng)性

在最優(yōu)反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，研究了底物適應(yīng)性(Scheme 1)。芳基上的取代基一定程度上影響反應(yīng)效果，供電子基團較于吸電子基團明顯更具有優(yōu)勢，芳基上有供電子基團(CH3)取代基的底物得到產(chǎn)物的收率(4c: 70%，4d: 82%)明顯高于芳基上為吸電子基團(Cl， F)取代基底物得到產(chǎn)物的收率(4e: 64%，4f: 67%，4g:64%，4h: 68%)。長鏈烷基醛比短鏈烷基醛反應(yīng)效果更好(4j: 58%，4l: 66%)，可能是由于短鏈的烷基醛在水中的溶解性好，易形成水合醛化合物，且不利于羰基鍵的烯丙基化。

2.3 產(chǎn)物構(gòu)型

烯丙基硼試劑與羰基化合物進行烯丙基加成反應(yīng)生成高烯丙基醇化合物，然后高烯丙基醇化合物內(nèi)酯化生成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)[16-18]。烯丙基硼試劑可以活化醛類化合物的羰基鍵，通過六元椅式過渡態(tài)與醛發(fā)生親核加生成產(chǎn)物。Zimmerman-Traxler構(gòu)型分析在多數(shù)情況下可以較好地預(yù)測產(chǎn)物構(gòu)型，但在某些情況下不能解釋產(chǎn)物分布[19-20]，具有反式結(jié)構(gòu)的手性烯丙基硼試劑經(jīng)過烯丙基化反應(yīng)給出兩種構(gòu)型Z-和E-的混合物。

如Scheme 2所示，具有順式結(jié)構(gòu)的1經(jīng)Zimmerman-Traxler六元環(huán)過渡態(tài)的最低能量構(gòu)型TS-1獲得了單一產(chǎn)物(E)-3(此化合物在反應(yīng)體系中經(jīng)對甲苯磺酸催化形成內(nèi)酯4b)。對此我們的解釋是由于烯烴的反式構(gòu)型，使得酯基官能團在兩種過渡態(tài)中都處于軸向位，當甲基也處于軸向位時，二者之間的1,3-相互作用就變得顯著，使得通過這一過渡態(tài)生成的產(chǎn)品(Z)-3成為次要產(chǎn)物，經(jīng)歷平伏位過渡態(tài)產(chǎn)物(E)-3與軸向位過渡態(tài)的產(chǎn)物(Z)-3大于20/1。值得注意的是，這一相互作用使所有產(chǎn)物都僅生成反式結(jié)構(gòu)的高烯丙醇中間產(chǎn)物(E)-3，在提高了收率的同時避免了復(fù)雜的分離。其次，由于這類烯丙基硼試劑為手性試劑，當對映體純的產(chǎn)品被合成出來后，利用其完美的手性傳遞作用可以成為合成手性純的含多取代基的γ-丁內(nèi)酯的強有力合成工具。

Scheme 2

以廉價易得的山梨酸乙酯為原料，與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯反應(yīng)，制得具有單一順式結(jié)構(gòu)的烯丙基硼酸酯，并將其與醛類化合物發(fā)生高選擇性的烯丙基加成反應(yīng)，然后在對甲苯磺酸催化下，經(jīng)“一鍋煮”合成了單一非對映體的4,5-雙取代γ-丁內(nèi)酯，總收率58%～82%。該研究為構(gòu)建γ-丁內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)骨架提供了一種簡單經(jīng)濟的新方法。