西那卡塞治療中國維持性血液透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的多中心臨床研究(ACTIVE)方案

ACTIVE研究工作組

項目負責人 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腎臟科，國家腎臟病臨床研究中心，全軍腎臟病研究所 劉志紅院士

多中心協(xié)作組 全國13個城市23家三級甲等醫(yī)院 (見附表)

附表 參與單位與研究人員

資助者利益沖聲明 本研究是由協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國)制藥有限公司資助，該公司在研究設計、決定出版或編寫手稿方面沒有任何干涉。所有其他作者聲明沒有競爭利益。

臨床研究注冊號 CT03123406(ClinicalTrials.gov)

慢性腎臟病(CKD)是中國乃至世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是中晚期CKD的常見并發(fā)癥。CKD患者合并全段甲狀旁腺激素(iPTH)控制不佳的SHPT患者發(fā)生心血管事件、全因死亡率和骨折的風險較高，這可增加患者的住院率和醫(yī)療保健費用[3]。盡管骨化三醇，維生素D類似物和磷結合劑可有效降低PTH濃度，但仍存在一些局限性，包括高鈣血癥和轉(zhuǎn)移性鈣化的風險增加，成纖維細胞生長因子23(FGF-23)的水平升高，且一些患者對可對維生素D及其衍生物產(chǎn)生耐藥性[1,4]。西那卡塞是一種擬鈣劑和鈣敏感受體激動劑[5]，已有研究證明可有效安全地降低伴有SHPT的CKD患者的PTH水平[6-9]。但是，迄今為止在中國尚無大規(guī)模的關于西那卡塞的有效性和安全性的研究，且未明確可能在西那卡塞治療中受益最大的中國患者的特征。另外，對于中國CKD礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)患者，西那卡塞的最佳劑量以及與其他藥物聯(lián)合治療的最佳方案尚不清楚。

因此我們設計了一項為期52周的開放標簽、多中心的Ⅳ期臨床研究(ACTIVE)，目的在于(1)評估西那卡塞治療伴SHPT的中國維持性血液透析(MHD)患者的有效性和安全性；(2)探索治療CKD-MBD患者時西那卡塞與其他藥物的最佳用藥組合。本文擬重點介紹ACTIVE研究的總體研究設計和方法。

方法與設計

研究設計2017年4月至2019年9月，在中國13個城市的23家醫(yī)院中設計并實施了Ⅳ期、開放標簽、多中心研究。該研究分兩個階段進行。第一階段是為期32周的藥物干預研究，第2階段是為期20周的真實世界觀察。該研究可以分為5個子階段：前四個子階段是篩選期、基線期、劑量調(diào)整期和持續(xù)治療期，這4個階段構成了西那卡塞治療隊列研究；第5階段是真實世界觀察期。(圖1)。本項研究遵守赫爾辛基宣言、中國 GCP 要求及與此研究相關的國家法律法規(guī)。所有參與中心的倫理委員會均批準了該研究方案，所有受試者均提供了書面知情同意書。

圖1 ACTIVE研究的示意圖SHPT:甲狀旁腺功能亢進;iPTH：全段甲狀旁腺激素

隊列研究在篩選期(訪視1：實驗前1～2周)，要求受試者簽署知情同意書并完成篩選檢查。所有合格的受試者都進入基線期(訪視2：第0周，為期1d)，在這一時間點受試者完成基線檢查。入組后根據(jù)iPTH水平將受試者分為三組，分別是輕度(300 pg/ml≤iPTH<600 pg/ml)，中度(600 pg/ml≤iPTH<900 pg/ml)或重度(iPTH≥900 pg/ml)SHPT。每組入組人數(shù)達到250例時停止招募。并開始西那卡塞治療，同時進入劑量調(diào)整期(訪視3～7：第1至20周)。此階段，根據(jù)血清鈣、磷和iPTH水平對受試者的西那卡塞劑量進行調(diào)整，直到按照方案達到藥物劑量穩(wěn)定為止(劑量調(diào)整標準請參見表1)。西那卡塞劑量達到穩(wěn)定水平后，受試者進入持續(xù)治療期(訪視8～9：第21至32周)，在此期間受試者繼續(xù)服用西那卡塞并在研究中心進行隨訪(每次訪視的檢查和評估項目見表2)。申辦方將免費為受試者提供西那卡塞片32周(訪視2～9)，以及表2中每次訪視規(guī)定的檢查項目。

表1 西那卡塞劑量調(diào)整方法

真實世界研究受試者完成32周西那卡塞治療后，進入真實世界觀察期(訪視10～11：第33至52周)，完成藥物干預治療的受試者自行決定是否繼續(xù)自費服用西那卡塞。 在為期20周的觀察期內(nèi)，研究者收集相關治療方法/方案、不良事件(AE)的發(fā)生情況以及血清鈣，磷和iPTH水平。臨床相關檢查在訪視 10 和訪視 11時完成(表2)。

表2 每次訪視執(zhí)行的檢查和評估項目

研究人群臨床診斷為SHPT的18～75歲的中國MHD患者(男女不限)，入組前基線iPTH≥300 pg/ml，預期壽命≥2年，入組前接受MHD至少12周(3次/周)，且計劃在研究期間繼續(xù)MHD治療。入組前6個月內(nèi)未曾服用任何擬鈣劑(如鹽酸西那卡塞片)。受試者或其法定代表人必須提供書面知情同意書。

排除標準：低鈣血癥患者[血清鈣水平<8.4 mg/dl(2.10 mmol/L)]；有消化道出血或消化道潰瘍病史且有癥狀惡化或復發(fā)的可能；合并嚴重心臟病(紐約心臟協(xié)會功能分類[10]達到Ⅲ級以上)。其他排除標準包括有癲癇發(fā)作風險或有癲癇病史的患者；對西那卡塞片或同類藥物過敏；存在藥物濫用或成癮問題；預計入組后52周內(nèi)擇期接受腎移植手術；妊娠(血妊娠試驗陽性)或哺乳期女性；無法保證在入組后一年內(nèi)使用有效的避孕措施(如安全套或避孕藥等)；或經(jīng)研究者判斷，患者存在其他不宜入組的情況。在入組前4周內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗或在入組前24周內(nèi)接受過甲狀旁腺切除術(PTx)的患者也需要排除。

西那卡塞治療基于既往研究的證據(jù)[11]，本研究受試者起始口服西那卡塞劑量為25 mg，1/d。研究者根據(jù)受試者的血鈣和iPTH水平調(diào)整西那卡塞劑量。在劑量調(diào)整期內(nèi)，調(diào)整幅度為每次25 mg，調(diào)整間隔≥3周，每日可給予最大劑量為100 mg，以保持iPTH水平在150～300 pg/ml(表1)。

允許與西那卡塞聯(lián)合使用的藥物包括：鈣劑；雙膦酸鹽; 維生素D及其衍生物；磷結合劑，包括含鈣磷結合劑和不含鈣磷結合劑；口服或靜脈注射鐵劑；促紅細胞生成素。受試者在試驗期間禁止使用Ia或Ⅲ類抗心律失常藥物；禁止接受腎移植手術，PTx或甲狀旁腺介入治療；避免使用維生素D大劑量沖擊治療。

受試者有權隨時退出研究，研究者也可決定受試者終止治療。受試者退出臨床試驗的原因包括不良事件、嚴重違反研究方案、主動撤回知情同意書或退出研究等(表3)。

表3 退出研究條件

療效指標主要療效指標是西那卡塞治療伴輕、中、重度SHPT的MHD患者20周和32周后的iPTH水平達標率(150 pg/ml≤iPTH<300 pg/ml)。

次要療效指標包括：西那卡塞片治療輕、中、重度SHPT的MHD患者后(1)32周時血鈣(2.10～2.50 mmol/L)與血磷(1.13～1.78 mmol/L)同時達標的患者比率相對于基線的改變；(2)與患者基線iPTH值比較， 20周和32周時iPTH值降低≥30%的患者百分比；(3)1～32周和33～52周期間的iPTH達標率；(4)20周和32周時鈣磷乘積(Ca×P)、堿性磷酸酶(ALP)與FGF-23相對于基線水平的變化；(5) 20周和32周時鈣劑、磷結合劑、維生素D及其類似物與雙膦酸鹽類合并用藥相對于基線的調(diào)整(種類與劑量)；(6)為期20周的真實世界中繼續(xù)用藥和非繼續(xù)用藥患者的iPTH、血鈣、血磷和Ca×P達標率相對于真實世界開始時(32周)的變化；(7)為期20周的真實世界中患者用于治療CKD-MBD的藥物種類與劑量以及鹽酸西那卡塞片的停藥原因。

實驗室檢查抽取受試者透析前的血樣進行實驗室測量，包括iPTH、鈣和磷以及表2中列出的其他參數(shù)。除FGF-23在中心實驗室檢測外，其他生化指標均在本地實驗室完成。

安全性評估在這項研究中評估的安全性指標是不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)、死亡、心血管事件和骨折的發(fā)生率。

樣本量計算根據(jù)西那卡塞治療SHPT的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)估算樣本量，其中25.4%的患者達到目標iPTH水平(≤250 pg/ml)[12]。雙側(cè)顯著性水平為5%，并假設脫落率為20%，估算樣本量為332例患者。在Ⅲ期研究中，至少觀察到1例患者發(fā)生藥物不良反應，則AE的發(fā)生率為0.5%[13]?？紤]到這一點，并假設脫落率為20%，最終樣本量估算為750例患者。

統(tǒng)計方法獲得研究數(shù)據(jù)后，將使用2個分析數(shù)據(jù)集進行主要分析：全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)。FAS將包括所有入組并至少接受過1次研究藥物治療的患者。PPS將包括FAS中未違反預設方案的患者。

為分析主要終點指標，計算在20周和32周的iPTH達標率及其95%置信區(qū)間。對于次要終點指標，用McNemar檢驗比較基線值和指定研究訪視值之間的血清鈣和血清磷水平的變化。 用卡方檢驗或Fisher檢驗比較達到iPTH目標值的患者中的依從率。用Wilcoxon符號秩和檢驗或配對t檢驗比較Ca×P，ALP和FGF-23中從基線到指定訪視時的變化。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，取5%的顯著性水平。統(tǒng)計分析使用SAS(9.4版，SAS Institute，Cary，NC，美國)進行。

討 論

SHPT是CKD的常見并發(fā)癥，與晚期CKD患者(3～5期)的心血管疾病風險和心血管死亡率增加相關。合并SHPT與CKD患者醫(yī)療保健費用顯著增加和疾病快速進展相關[12]。研究表明，加強SHPT的管理可以降低心血管疾病的風險，改善患者的預后[14]。

已證實西那卡塞可調(diào)節(jié)甲狀旁腺組織中鈣敏感受體的活性[15]并降低血液PTH水平[11,13,16]；這些作用有助于減緩血管鈣化的進展[17]。在西那卡塞治療降低心血管事件的療效評估(EVOLVE)試驗中，與接受安慰劑的患者相比，西那卡塞治療的患者Ptx和嚴重甲狀旁腺功能亢進的發(fā)生率較低[18-19]，在老年患者中死亡和重大心血管事件的風險減少[20]。因此，我們在中國首次進行了這項Ⅳ期研究，其主要特點是結合了隊列研究和真實世界觀察研究。這種雙重方法不僅使我們能夠在隊列研究階段獲得有效性和安全性的數(shù)據(jù)，且能獲得西那卡塞的最佳聯(lián)合療法的數(shù)據(jù)。它將闡明在中國人群中西那卡塞的實際用途和治療方式，這些不會受到隨機臨床試驗中的嚴格納入標準的約束。

有研究表明，PTH會影響機體對促紅細胞生成素的反應[21]。有效治療甲狀旁腺功能亢進癥可改善血紅蛋白水平[22]。最近的MBD-5D研究表明，西那卡塞治療使血紅蛋白達標的概率增加1.1%[25]。因此，ACTIVE研究也同時探究西那卡塞治療使PTH達標后對腎性貧血的影響。

本研究也存在一些缺陷，例如未設置陽性對照或?qū)Ρ人幬?。真實世界的觀察研究還可能受到內(nèi)部有效性低，缺乏數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量控制以及對用于比較結果的多種偏倚的敏感性的限制[23]。依特卡肽是一種靜脈用擬鈣劑，該藥仍在研究階段且未在中國上市，因此，在設計本試驗時，在中國尚無其他特定的PTH調(diào)節(jié)藥物可作為對比藥物。

綜上所述，本項多中心、Ⅳ期研究將進一步探究西那卡塞在中國伴SHPT的MHD患者的有效性和安全性，并提供在真實環(huán)境中中國MHD患者西那卡塞治療的信息，且為西那卡塞與其他藥物聯(lián)合治療SHPT的安全性和有效性提供更多證據(jù)。

致謝 我們感謝Natalie J.Carter、 MBChB和Keyra Martinez Dunn在醫(yī)學寫作方面提供的支持，這項工作由協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國)制藥有限公司資助。