新型冠狀病毒肺炎疫情下透析治療面臨的挑戰(zhàn)與對(duì)策

張志宏 綜述 俞雨生 審校

新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠肺炎)病原體為一種新型冠狀病毒(SARS-CoV-2，簡(jiǎn)稱新冠病毒)，主要傳播途徑是呼吸道飛沫與密切接觸，人群普遍易感[1]。2020-01-20，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布2020年1號(hào)公告，將新冠肺炎納入《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施。2020-03-11世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布新冠肺炎已構(gòu)成全球大流行。根據(jù)美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)發(fā)布的實(shí)時(shí)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至2020-06-28，全球累計(jì)確診新冠肺炎病例超過(guò)1 000萬(wàn)例，累計(jì)死亡病例超過(guò)50萬(wàn)例。同期中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)累計(jì)確診新冠肺炎病例8.3萬(wàn)例，累計(jì)死亡病例4 634例。新冠肺炎正成為危及全球的嚴(yán)重公共衛(wèi)生事件。

血液透析(HD)與腹膜透析(PD)是腎功能替代主要治療手段，相關(guān)衍生技術(shù)如連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、血漿置換(PE)、血漿吸附(PA)、急診起始PD(Urgent-Start PD)、遠(yuǎn)程監(jiān)控自動(dòng)化腹膜透析(RM+APD)及腹腔復(fù)蘇(DPR)已在臨床得到廣泛應(yīng)用或初步認(rèn)可。新冠肺炎疫情下，透析及其衍生技術(shù)面臨新的挑戰(zhàn)。最新研究報(bào)道指出新冠病毒可通過(guò)激發(fā)炎癥因子風(fēng)暴、器官交互對(duì)話以及系統(tǒng)性作用造成多器官系統(tǒng)損害，透析患者合并新冠肺炎近期死亡率高達(dá)30%，且PD患者合并新冠肺炎透出液可檢出新冠病毒。本文結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)，綜述新冠肺炎疫情下透析面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)建議。

新冠肺炎疫情下透析面臨的挑戰(zhàn)

人群普遍易感，防控壓力驟增臨近透析階段的終末期腎病患者往往合并心腦血管及肺臟合并癥，營(yíng)養(yǎng)狀況不良，免疫力低下[2]，需要短期密集隨診，疾病暴露風(fēng)險(xiǎn)高?，F(xiàn)有證據(jù)顯示：新冠病毒感染播散快，但新冠肺炎臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查異質(zhì)性明顯，容易漏診。國(guó)內(nèi)報(bào)道的數(shù)據(jù)納入30個(gè)省(市/自治區(qū))1 099例新冠病毒核酸檢測(cè)確診者，其中超過(guò)75%病例為武漢居民或者近期到訪武漢或者曾密切接觸武漢人群。該研究報(bào)道的確診者中相當(dāng)比例無(wú)明顯臨床癥狀，其中體溫正常者比例高達(dá)53.2%，無(wú)咳嗽癥狀者比例為32.2%；此外，胸部CT影像無(wú)異常表現(xiàn)的比例分別達(dá)到17.9%(輕癥患者)及2.9%(重癥患者)，血常規(guī)無(wú)異常表現(xiàn)的比例為16.8%[3]。類似的，來(lái)自美國(guó)紐約與底特律的兩份報(bào)告亦均有較高比例的新冠病毒核酸檢測(cè)確診者無(wú)明顯臨床癥狀，其中體溫正常比例分別為26.8%與27.2%，無(wú)咳嗽癥狀比例分別為25.1%與32%[4-5]。以上流行病學(xué)研究報(bào)告提示新冠肺炎在一般人群中不僅存在聚集性爆發(fā)現(xiàn)象，而且現(xiàn)實(shí)中存在大量新冠病毒無(wú)癥狀攜帶者，單純依靠常規(guī)影像學(xué)檢查與血常規(guī)化驗(yàn)難以甄別。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)、歐洲腎臟病與透析移植學(xué)會(huì)及美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)就新冠肺炎疫情分別發(fā)表聲明，均明確指出透析患者是新冠病毒感染高危人群[6-8]。德國(guó)蒙斯特大學(xué)醫(yī)院兒童血液透析室于2020年4月出現(xiàn)新冠肺炎疫情聚集性爆發(fā)，新冠病毒核酸檢測(cè)共確診48例，其中透析患者13例、陪護(hù)家屬7例、透析室健康照顧者28例；值得注意的是2例確診新冠病毒感染者始終無(wú)臨床癥狀[9]。美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童血液透析室報(bào)告，2020年3月25日首位患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，鼻咽拭子檢測(cè)新冠病毒核酸呈陽(yáng)性，該患者立即被實(shí)施隔離，于第7日與第14日復(fù)查鼻咽拭子新冠病毒核酸仍呈陽(yáng)性。同期作者對(duì)密切接觸的13例透析患者與25例工作人員的血清樣本分別在第7、14與21日檢測(cè)新冠病毒抗體。結(jié)果顯示，盡管第21日上述接觸者均無(wú)任何癥狀，但有3例(23%)透析患者與11例(44%)工作人員血清新冠病毒抗體陽(yáng)性，提示新冠病毒攜帶或亞臨床感染狀態(tài)[10]。以上報(bào)道的個(gè)案顯示，若HD患者發(fā)生新冠病毒感染，其相關(guān)密切接觸者包括其他透析患者、陪護(hù)家屬和工作人員均極易感染新冠病毒，播散風(fēng)險(xiǎn)極高危。

血清或透出液可能攜帶新冠病毒，感染途徑增加呼吸道飛沫與密切接觸被認(rèn)為是新冠病毒主要傳播途徑，但透析患者及其密切接觸者面臨額外的感染途徑。一方面，新冠肺炎患者的血清可能攜帶新冠病毒。對(duì)人體體液或排泄物化驗(yàn)顯示，部分經(jīng)咽拭子新冠病毒核酸檢測(cè)確診患者血清中可檢測(cè)出新冠病毒。這項(xiàng)研究利用實(shí)時(shí)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(rRT-PCR)分析205例確診患者留存的307份血清樣本，共檢出3份血清新冠病毒呈陽(yáng)性，而同期留存的72份尿液樣本檢測(cè)新冠病毒均為陰性[11]。我們認(rèn)為，HD動(dòng)靜脈內(nèi)瘺穿刺與PD開放式手術(shù)置管，操作者面臨血液噴濺風(fēng)險(xiǎn)，需格外做好物理屏蔽。

另一方面，新冠病毒能否通透半透膜也是播散的關(guān)鍵。電鏡測(cè)量新冠病毒平均長(zhǎng)徑約125 nm[12]。新冠病毒與非典肺炎病毒(SARS-CoV)為同一病毒屬。2003年非典型肺炎(SARS)疫情期間，一項(xiàng)研究利用rRT-PCR對(duì)SARS-CoV感染的維持性透析患者透出液進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果4例HD患者與8例PD患者透出液SARS-CoV核酸檢測(cè)均為陰性[13]。新近在線發(fā)表的一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)巴黎索邦大學(xué)醫(yī)院ICU的單中心研究觀察到類似結(jié)果，該研究共納入27例機(jī)械通氣的重癥新冠肺炎患者，其中25例(92.5%)患者進(jìn)行靜脈-靜脈模式體外膜肺氧合(ECMO)支持，8例(29.6%)患者接受CRRT支持。rRT-PCR檢測(cè)顯示所有患者下氣道分泌物新冠病毒陽(yáng)性，13例(48.1%)患者的血清樣本新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，但ECMO氣體出口冷凝液及CRRT透出液新冠病毒核酸檢測(cè)均陰性[14]。新近來(lái)自意大利的一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道值得關(guān)注[15]。該患者為53歲女性，于2019年11月開始PD治療，2020-03-05患者出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽癥狀。CT顯示雙肺部磨玻璃影，血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度下降，血清C反應(yīng)蛋白(CRP)128 mg/L，D-D二聚體2.2 mg/L，首次鼻咽拭子新冠病毒核酸檢測(cè)陰性。因臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查高度疑似新冠肺炎，給予隔離，接受洛匹那韋/利托那韋、羥氯喹、低分子肝素和托西珠單抗等藥物治療。患者住院隔離期間出現(xiàn)進(jìn)行性尿量減少至無(wú)尿，雖給予高糖PD液仍出現(xiàn)肺水腫癥狀，此時(shí)患者鼻咽拭子和PD透出液檢測(cè)新冠病毒核酸均陽(yáng)性。該患者隨即停止PD，連續(xù)接受8次HD后癥狀好轉(zhuǎn)，逐漸恢復(fù)PD。令人震驚的是，在第40日出院時(shí)該患者鼻咽拭子和PD透出液新冠病毒核酸檢測(cè)仍為陽(yáng)性，但在第47日后復(fù)查二者新冠病毒核酸檢測(cè)均轉(zhuǎn)陰。與上述報(bào)道相反，法國(guó)學(xué)者Candellier報(bào)道其觀察到3例輕癥新冠肺炎患者PD透出液新冠病毒核酸檢測(cè)均為陰性[16]。上述報(bào)道的差異尚缺乏更多證據(jù)解釋，但PD患者胸腹腔潛在的薄弱或縫隙有可能成為PD液新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性的原因之一。

透析患者感染新冠病毒死亡率高，機(jī)制未明現(xiàn)有資料報(bào)道新冠肺炎人群死亡率波動(dòng)于2.3%～7.2%[5,17]。近期有3篇報(bào)道分析了新冠病毒感染的透析患者死亡結(jié)局，均一致顯示近期死亡率顯著高于一般人群。西班牙馬德里一項(xiàng)單中心報(bào)告顯示自今年3月12日至4月10日，該透析中心36例MHD患者確診新冠肺炎，其中11例(30.5%)患者在觀察期間死亡，死亡患者較存活患者入院第1周血清乳酸脫氫酶(LDH)和CRP水平較高，而血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低[18]。另一項(xiàng)來(lái)自馬德里大學(xué)附屬醫(yī)院的報(bào)告，納入23例維持性血液透析(MHD)患者與26例腎移植(RT)患者，均確診新冠肺炎?；颊呷朐号R床表現(xiàn)發(fā)熱、干咳、呼吸困難和消化道癥狀比例分別為55%、64%、49%和28%；實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)提示血清LDH、CRP和D-D二聚體水平升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降；CT表現(xiàn)最常見(jiàn)特征是雙肺部浸潤(rùn)的磨玻璃影(61%)。該報(bào)道中位觀察期13日，7例(30.4%)MHD患者和6例(23.1%)RT患者死亡[19]。此外，意大利布雷西亞透析中心報(bào)告，2020年3月期間643例MHD患者確診新冠肺炎共94例(15%)，中位觀察期8日，發(fā)生死亡39例(42%)，多因素回歸分析顯示入院出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽癥狀以及CRP≥50 mg/L是患者死亡獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[20]。

透析患者感染新冠病毒死亡率較其他人群顯著升高的原因尚不清楚。有研究觀察到新冠病毒感染患者可發(fā)生異乎尋常的免疫調(diào)節(jié)紊亂。土耳其安卡拉巴斯克大學(xué)報(bào)道的一項(xiàng)小樣本觀察性研究，共納入新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性的普通患者10例、透析患者6例，對(duì)照組為年齡和性別匹配的健康者9例、透析患者6例，比較各組間血液淋巴細(xì)胞亞群比例[21]。結(jié)果顯示新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性患者T淋巴細(xì)胞亞群比例高于非感染者，而NK細(xì)胞亞群比例低于非感染者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但透析與非透析人群組間血液淋巴細(xì)胞亞群差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究提示新冠病毒感染的確影響機(jī)體免疫功能，但透析患者表現(xiàn)的免疫功能異常與非透析人群無(wú)顯著差異。由于本研究樣本量較小，觀察期間無(wú)死亡結(jié)局，無(wú)法將新冠病毒感染后出現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)異常與預(yù)后進(jìn)行分析。

新冠病毒致病機(jī)制復(fù)雜，缺乏特異性藥物近期發(fā)表于《自然綜述-腎臟病學(xué)》(Nature Reviews Nephrology)雜志的一篇綜述詳細(xì)闡述新冠病毒感染通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致多器官系統(tǒng)受累[22]，包括炎癥介質(zhì)釋放、器官交互對(duì)話及系統(tǒng)性作用，且上述作用效應(yīng)上往往是疊加或放大的。據(jù)此可以推測(cè)，短期內(nèi)臨床難以確定合適的靶點(diǎn)施以藥物阻斷該病進(jìn)展。另一方面，層出不窮的治療方案結(jié)論往往前后矛盾，缺乏循證依據(jù)。以羥氯喹為例，《The Lancet》此前發(fā)表的一篇論文分析了氯喹及其類似物羥氯喹對(duì)新冠肺炎患者的療效。因無(wú)法對(duì)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性開展獨(dú)立第三方同行評(píng)審，這篇論文于2020-06-05被撤回。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)于2020-06-15撤銷氯喹和羥氯喹治療新冠肺炎的緊急使用授權(quán)，WHO也于2020-06-17宣布停止羥氯喹治療新冠肺炎全球臨床試驗(yàn)。類似的，曾被推薦的恢復(fù)期血漿療法亦于近期發(fā)表于《JAMA》的最新研究報(bào)告而引起爭(zhēng)議。該研究對(duì)103例重癥新冠肺炎患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別接受標(biāo)準(zhǔn)治療或恢復(fù)期血漿療法聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療。結(jié)果顯示主要研究終點(diǎn)即第28日臨床表現(xiàn)改善率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(51.9%vs43.1%,P=0.26)，第28日兩組死亡率與出院患者比例差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。以上研究結(jié)論提示，新冠肺炎疫情將持續(xù)相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間，對(duì)所有人群包括透析患者均應(yīng)做好常態(tài)化防控。

新冠肺炎疫情下透析的應(yīng)對(duì)策略

血液透析及其衍生技術(shù)現(xiàn)有文獻(xiàn)一致支持新冠病毒可通過(guò)血液傳播，因此，遵循衛(wèi)生監(jiān)督部門及相關(guān)學(xué)會(huì)指導(dǎo)意見(jiàn)[6-8]，落實(shí)好透析室疫情防控措施仍是當(dāng)前與今后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期的首要任務(wù)。鑒于新冠肺炎臨床表現(xiàn)異質(zhì)性突出、透析室一旦爆發(fā)危害嚴(yán)重特點(diǎn)，對(duì)透析患者建議可考慮每3月篩查鼻咽拭子新冠病毒。針對(duì)新冠肺炎疫情一旦爆發(fā)將出現(xiàn)透析資源高度緊缺問(wèn)題，近期Burgner等[24]提出應(yīng)對(duì)措施包括嚴(yán)格對(duì)患者液體管理、配置降鉀樹脂藥物、“完全腎單位阻斷”藥物療法、降低透析頻率與透析液流量等。

針對(duì)重癥新冠肺炎患者免疫炎癥紊亂狀態(tài)，學(xué)者推薦應(yīng)用高截留量透析(HCO-HD)和炎癥介質(zhì)吸附裝置，并強(qiáng)烈建議早期CRRT與ECMO協(xié)同應(yīng)用[22]。美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)專家組建議新冠肺炎患者接受CRRT治療采用較高透析液流量[30～40 ml/(kg·h)]，每日治療8h以確保不擠占有限的醫(yī)療資源，并推薦使用特殊延長(zhǎng)管路，保持CRRT操作人員與患者2米的安全距離[8]。肝素與低分子肝素是HD治療過(guò)程中最常用的抗凝藥物。武漢同濟(jì)醫(yī)院最新觀察報(bào)告提示抗凝治療對(duì)部分新冠肺炎患者可能有益[25]。該研究納入449例確診新冠肺炎患者，隨訪至2020-03-13發(fā)生死亡134例(29.8%)。所有患者中應(yīng)用肝素或低分子肝素抗凝99例，與未抗凝患者相比第28日兩組死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但對(duì)血清D-D二聚體濃度≥3 mg/L或膿毒癥凝血評(píng)分≥4的亞組患者，抗凝組生存獲益有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于透析患者，新近發(fā)表于《Kidney & Blood Pressure Research》雜志的社論指出：新冠肺炎疫情下，透析患者有可能從低分子肝素規(guī)律抗凝中獲得一定保護(hù)，建議監(jiān)測(cè)血清抗因子X(jué)a活性、抗凝血酶和D-D二聚體水平，以優(yōu)化低分子肝素用法[26]。

腹膜透析及其衍生技術(shù)新冠肺炎疫情下，PD居家治療模式可有效降低新冠病毒暴露風(fēng)險(xiǎn)，節(jié)約日趨緊張的透析資源，對(duì)于終末期腎病(ESRD)患者而言是較為理想的選擇。自動(dòng)化腹膜透析(APD)的應(yīng)用極大提升了PD治療自主化、個(gè)性化優(yōu)勢(shì)。遠(yuǎn)程監(jiān)控(remote monitoring,RM)是一種提供遠(yuǎn)程傳輸、解析和存儲(chǔ)臨床參數(shù)與圖像的信息技術(shù)。將RM納入重癥患者救治支持可顯著提高時(shí)效性，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善總體預(yù)后。近年來(lái)，遠(yuǎn)程監(jiān)控-自動(dòng)化腹膜透析(RM-APD)在ESRD患者顯示良好的應(yīng)用前景[27-29]。國(guó)家腎臟疾病臨床研究中心應(yīng)用RM-APD救治多例超濾衰竭合并心力衰竭透析患者，取得較好初步療效[30]。我們認(rèn)為，新冠肺炎疫情下實(shí)施RM-APD可進(jìn)一步減少醫(yī)患直接接觸機(jī)會(huì)，保持安全社交距離，完全符合現(xiàn)有防控要求；同時(shí)RM-APD有效保持醫(yī)患互動(dòng)交流途徑，有力確保PD治療安全。

緊急起始腹膜透析(urgent-start PD)是新近發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)技術(shù)，是指針對(duì)CKD晚期患者出現(xiàn)嚴(yán)重氮質(zhì)血癥或容量負(fù)荷，實(shí)施緊急腹膜透析管置入術(shù)，并于術(shù)后48h或72h內(nèi)開始的PD治療。國(guó)際腹膜透析協(xié)會(huì)(ISPD)于2019年4月全面更新《腹膜透析通路創(chuàng)建與維護(hù)指南》，新版指南推薦經(jīng)皮穿刺置管術(shù)適應(yīng)證更加前置，允許選擇臥位低劑量交換模式提早開始透析[31]。新冠肺炎疫情下，美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)專家組意見(jiàn)指出緊急起始 PD不占用患者血管資源，無(wú)需復(fù)雜的抗凝與體外循環(huán)監(jiān)測(cè)，應(yīng)作為重癥新冠肺炎患者救治的可選項(xiàng)；并推薦起始交換劑量1L/次[8]。對(duì)于新冠肺炎疫情防控，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)指導(dǎo)意見(jiàn)鼓勵(lì)PD患者采取在線隨診模式，推薦所有透出液應(yīng)給予含氯濃度500 mg/L消毒劑混合1h消毒措施[6]；此外，ISPD也提出完整的PD居家治療與在院管理建議(https://ispd.org/wp-content/uploads/ISPD-PD-management-in-新冠肺炎_ENG.pdf)。

小結(jié)：新冠肺炎疫情下透析技術(shù)面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，一方面感染途徑多源，人群普遍易感，感控壓力驟增；另一方面重癥患者激增，疾病發(fā)展機(jī)制尚未明確，缺乏有效循證治療手段。透析單位應(yīng)積極面對(duì)挑戰(zhàn)，不斷總結(jié)救治經(jīng)驗(yàn)，及時(shí)吸納并更新技術(shù)手段，為最終戰(zhàn)勝新冠肺炎疫情做出貢獻(xiàn)。