慢性腎臟病高磷血癥治療新靶點(diǎn)

謝文佳 熊明霞 綜述 楊俊偉 審校

慢性腎臟病(CKD)已經(jīng)成為危及人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。世界CKD的患病率為8%～16%[1]，我國成年人CKD患病率為10.8%[2]。高磷血癥是CKD常見的并發(fā)癥之一。在正常人體中，膳食磷酸鹽攝入和腎臟磷酸鹽排泄以及骨骼和細(xì)胞外磷酸鹽之間維持動態(tài)平衡；在CKD患者中，磷酸鹽的排泄依賴成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)和甲狀旁腺激素(PTH)等作用[3]。然而，當(dāng)這些作用失衡時(shí)，則會發(fā)生磷酸鹽水平升高，即高磷血癥。高磷血癥通常指血液中磷的水平>4.5 mg/dl(>1.46 mmol/L)。最近對腸道內(nèi)磷酸鹽吸收的研究進(jìn)展表明，目前治療方案的療效可能會受到腸道內(nèi)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的病理生理變化的限制。CKD高磷血癥甚至可以通過激素對骨代謝的失調(diào)而加重，并且高磷血癥會加速腎功能的喪失。因此，適當(dāng)?shù)牧姿猁}管理對CKD患者至關(guān)重要。

CKD高磷血癥發(fā)病機(jī)制

磷酸鹽代謝磷酸鹽的代謝主要受腸道、腎臟和骨骼調(diào)控。小鼠的體內(nèi)研究表明，高達(dá)50%的膳食磷酸鹽依賴腸道鈉的磷酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2b型(NaPi2b)[4]，提示NaPi2b可能是治療高磷血癥的重要靶點(diǎn)。Kn?pfel等[5]同樣在小鼠的腸道中發(fā)現(xiàn)在緊密連接的腸道中磷酸鹽具有高度的滲透性，是磷酸鹽被動吸收的主要途徑。人體大約80%被腎小球?yàn)V過的磷酸鹽在腎臟被重吸收：其中近端小管吸收60%～70%，遠(yuǎn)端小管吸收10%～20%[6]。在近端小管內(nèi)，來自超濾液的磷酸鹽通過近端小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)是一個(gè)需要鈉的能量依賴過程[7]。三種腎磷酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NaPi2a、NaPi2c和Pit-2，均定位于近端腎小管細(xì)胞的頂端刷狀緣上，利用鈉沿其梯度向下運(yùn)輸?shù)哪芰繉⒘姿猁}從管腔濾液輸送到細(xì)胞內(nèi)[8]。人體內(nèi)約85%的磷酸鹽存在于骨骼和牙齒中，因此健康的骨骼在磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中也起著關(guān)鍵作用[9]。FGF-23與CKD關(guān)系密切：高水平的FGF-23和磷酸鹽與心血管疾病(CVD)和死亡率成正比[10]，并且高磷血癥和FGF-23會相互作用，在大鼠初級成熟成骨細(xì)胞中，細(xì)胞外磷酸鹽已被證明可增加FGF-23的生成，并增強(qiáng)1,25-(OH)2-D3對FGF-23生成的刺激作用[11]。

磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的失調(diào)在腎功能正常的個(gè)體中，腎臟通過排泄多余的磷酸鹽(3 700～6 100 mg/d)來維持體內(nèi)的磷酸鹽平衡。然而，隨著腎小球?yàn)V過率(GFR)的降低，腎臟排泄磷酸鹽的能力也會下降。在GFR<30 ml/(min·1.73 m2)之前，血清磷酸鹽水平不會顯著升高：血清FGF-23、PTH和磷酸鹽水平升高引起腎小管重吸收代償性減少；然而，對于CKD 4期或5期以及透析患者，腎臟不能排出腸道吸收的過量磷酸鹽，因而時(shí)常發(fā)生高磷血癥[12]。長期高磷血癥會刺激骨骼釋放FGF-23[13]尤其是FGF-23長期升高的CKD患者。上述結(jié)果表明FGF-23可能介導(dǎo)了高磷血癥的毒性作用。在健康個(gè)體中，腸道對磷酸鹽的被動和主動吸收、骨代謝和腎臟排泄共同調(diào)控磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)[14]。由于尿毒癥患者腎臟和骨骼在CKD的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中已基本不發(fā)揮作用，因此調(diào)節(jié)腸道對磷酸鹽的吸收成為治療高磷血癥的首要目標(biāo)。

CKD高磷血癥的危害

高磷血癥是CKD繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營養(yǎng)不良、血管及組織鈣化的重要原因，與患者心血管疾病發(fā)生率、全因死亡率、生存率密切相關(guān)。高磷血癥是CKD患者心血管疾病加速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。在透析前以及透析的患者中，高磷血癥與CVD相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)比同齡人群高10～20倍[16]。最近，Hou等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，20萬例患者入組的觀察性研究結(jié)果表明，血清磷酸鹽水平最高或最低的患者與全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加 (39%)獨(dú)立相關(guān)(危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)=1.39；95%CI 1.31～1.47)。

高磷血癥現(xiàn)有治療方案

《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨異常診治指南》指出[18],控制高磷血癥應(yīng)從限制磷的攝入、充分透析或增加透析對磷的清除、合理使用磷結(jié)合劑以及有效控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥四個(gè)方面改善鈣磷代謝。Block等[19]對26 221例透析患者隨訪16個(gè)月，根據(jù)血鈣、血磷、PTH平均水平將患者分為36種表型；結(jié)果顯示，與血鈣、血磷、PTH均達(dá)標(biāo)的對照組患者(占患者總數(shù)20%)相比，其他表型的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%～47%，終點(diǎn)事件(包括死亡和心血管住院)增加8%～55%；提示綜合管理血鈣、血磷和PTH水平，可將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

限制膳食磷酸鹽主要是減少高磷低蛋白質(zhì)食物的攝入[20]。一般來說，植物性磷酸鹽(如蔬菜)的生物利用度要比肉類低得多[21]，這可能是因?yàn)槟c道吸收蛋白質(zhì)比例和蔬菜磷酸鹽的程度較低(<50%)。Aniteli等[22]評估了短期飲食中改變磷酸鹽水平是否會影響腎臟切除大鼠的小腸不同區(qū)域的磷酸鹽代謝：發(fā)現(xiàn)與低膳食磷酸鹽組相比，高膳食磷酸鹽組的血清磷酸鹽、磷酸鹽排泄、血清FGF-23和PTH均顯著升高，而鈣離子顯著降低，空腸黏膜內(nèi)NaPi2b和Pit-1/2表達(dá)減少。另外，口服磷酸鹽結(jié)合劑也是治療CKD患者高磷血癥的主要方法。Schiavi等[23]使用腺嘌呤誘發(fā)尿毒癥缺乏NaPi2b的野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)缺乏NaPi2b的尿毒癥小鼠的血清磷酸鹽水平和FGF-23顯著降低；用磷酸鹽結(jié)合劑七聚碳酸酯處理的缺乏NaPi2b的小鼠進(jìn)一步顯示磷酸鹽水平下降。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：抑制NaPi2b表達(dá)及使用磷結(jié)合劑對高磷血癥的治療有協(xié)同作用。對于維持性血液透析患者，每周行2或3次血液透析，1次血液透析只能清除800～1 000 mg磷酸鹽，不能完全清除多余的磷酸鹽。限磷飲食、使用磷酸鹽結(jié)合劑以及充分透析是CKD高磷血癥的基礎(chǔ)治療，但這對其管理是完全不夠的。因此，新的治療方法應(yīng)運(yùn)而生。

高磷血癥治療的新靶點(diǎn)

在臨床實(shí)踐中，盡管飲食和藥物限制磷酸鹽攝入，但仍有很多透析患者的血清磷酸鹽水平居高不下。因此，指導(dǎo)建議和臨床實(shí)踐之間存在很大的差距。

抑制腎臟磷酸鹽再吸收腎臟磷酸鹽再吸收主要是由位于近端小管的NaPi2a (SLC34A1) 磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)，抑制腎臟磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可降低早期CKD患者的磷酸鹽負(fù)擔(dān)[24]。目前已有公司開發(fā)了NaPi2a的抑制劑，正在進(jìn)行臨床前測試。PF-06869206抑制劑在正常小鼠和5/6腎切除的小鼠，均可降低血清磷酸鹽水平，但是5/6腎切除的小鼠尿磷排泄率更高：在3h內(nèi)，當(dāng)劑量為300 mg/kg(50%有效劑量為21 mg/kg)時(shí)，尿磷排泄量從正常小鼠的14±1 nmol/min增至140±12 nmol/min；同時(shí)，血漿磷酸鹽水平在1h后快速下降(20.6 mmol/L)， 3h后開始恢復(fù)，24h后恢復(fù)到相對正常的水平[25]。因此，抑制腎臟磷酸鹽再吸收是一個(gè)可行的治療選擇，但僅限于有部分殘存腎功能的CKD患者。

抑制腸道細(xì)胞旁磷酸鹽被動吸收Tenapanor是鈉/氫交換異構(gòu)體3(NHE3)的小分子抑制劑，最初用于抑制腸道對鈉的吸收[26]，其降磷作用機(jī)制為：抑制NHE3，一過性增加腸道細(xì)胞中的氫離子濃度，導(dǎo)致緊密連接蛋白構(gòu)象變化，從而降低對細(xì)胞旁磷轉(zhuǎn)運(yùn)的通透性；而該效應(yīng)對吸收其他離子(鈉除外)或營養(yǎng)素?zé)o明顯影響[27]。Tenapanor在隨后的體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，可減少腸道對磷酸鹽的吸收以及減少磷尿[28]。當(dāng)Tenapanor用于血液透析患者時(shí)，與安慰劑相比，血清磷酸鹽和FGF-23的增加均以劑量依賴的方式被阻止[29]。但關(guān)于Tenapanor與磷酸鹽結(jié)合劑聯(lián)合使用時(shí)是否有協(xié)同作用仍需進(jìn)一步研究。

抑制腸道磷酸鹽主動吸收

ASP3325 ASP3325是一種新型的小分子NaPi2b特異性抑制劑。在腺嘌呤誘導(dǎo)的腎衰竭大鼠模型和正常大鼠高磷酸鹽飲食中，ASP3325可以安全有效地降低血清磷酸鹽水平。然而，Larsson等[30]最近進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)未能證明ASP3325可以改變健康人的尿液或糞便中的磷酸鹽排泄，或降低CKD患者的血清磷酸鹽水平。但同時(shí)發(fā)現(xiàn)在不同的大鼠模型中，高磷血癥顯著緩解[4]。

煙酰胺 煙酰胺是一種水溶性維生素，同時(shí)也是NaPi2b抑制劑。Sabbagh等[4]喂食野生型和NaPi2b基因敲除的小鼠低磷酸鹽食物7d，隨后給予磷酸鹽，野生型小鼠的血清磷酸鹽濃度明顯升高；相反，缺乏NaPi2b的小鼠只觀察到血清磷酸鹽水平中度升高；同時(shí)，野生型小鼠的高磷血癥可以通過煙酰胺預(yù)處理來緩解，而對于NaPi2b基因敲除的小鼠煙酰胺預(yù)處理沒有效果。以上結(jié)果表明，煙酰胺可以通過作用于NaPi2b來治療高磷血癥。煙酰胺可能用于治療CKD患者的高磷血癥。

已經(jīng)有不少學(xué)者在透析前患者中進(jìn)行了臨床研究，觀察煙酰胺單一用藥或與磷酸鹽結(jié)合劑聯(lián)合使用的療效。COMBINE[31]是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，在12個(gè)月的時(shí)間里對205例CKD 3b/4期的患者評估了煙酰胺(750 mg,2次/d)、碳酸鑭(1 000 mg，3次/d)或兩者聯(lián)合的效果；觀察發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，兩種藥物(單獨(dú)或聯(lián)合)均未顯著降低血清磷酸鹽或FGF-23水平。以上結(jié)果表明，煙酰胺作為單一療法或與磷酸鹽結(jié)合劑聯(lián)合使用對透析前患者的礦物質(zhì)和骨病療效有限。

Takahashi等[32]首先報(bào)道了煙酰胺對血液透析患者的降磷作用。在NICOREN試驗(yàn)中，Lenglet等[33]將100例血液透析患者隨機(jī)分為兩組，一組使用開放標(biāo)簽口服煙酰胺(0.5～2 g/d)，另一組使用開放標(biāo)簽鹽酸司維拉姆(3.2～9.6 g/d)，持續(xù)觀察24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)煙酰胺和鹽酸司維拉姆均可在第24周顯著降低血清磷酸鹽水平。另外，在接受血液透析的兒童中進(jìn)行了為期6個(gè)月的臨床試驗(yàn)，評估了煙酰胺(100 mg，2～3次/d)單獨(dú)或聯(lián)合磷酸鹽結(jié)合劑對血液透析患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組血清磷酸鹽從基線的6.9±1.6 mg/dl下降到第6個(gè)月的5.1±0.9 mg/dl(P<0.000 1)，且僅接受磷酸鹽結(jié)合劑組血清磷酸鹽水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高(基線7.7±1.9 mg/dl；第6個(gè)月8.1±1.4 mg/dl;P<0.000 1；組間比較，P=0.001)[34]。綜上所述，口服磷酸鹽結(jié)合劑聯(lián)合低劑量的煙酰胺(如500 mg/d)可能是改善透析患者高磷血癥的有效治療手段。

小結(jié)：腸道對磷酸鹽的吸收包括主動轉(zhuǎn)運(yùn)和被動運(yùn)輸，充分理解磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制及其調(diào)控有助于新的降磷藥物的開發(fā)，進(jìn)一步的研究有望為新型降磷藥物在CKD合并高磷血癥的治療中提供更加有力的證據(jù)。