日劑量100 mg達(dá)沙替尼致心包積液1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

許祎 陳曉蕾 張?zhí)N

[摘要]1例53歲男性患者因職業(yè)性腫瘤（苯所致白血?。┞粤＜?xì)胞白血病使用達(dá)沙替尼片0.1 g，qd，用藥9個(gè)月后出現(xiàn)心包積液，將“達(dá)沙替尼”用法改為50 mg，bid，不良反應(yīng)未緩解，遂停用達(dá)沙替尼，改用尼洛替尼治療原發(fā)病，停用達(dá)沙替尼1周后心包積液緩解。心包積液是達(dá)沙替尼誘導(dǎo)的嚴(yán)重、致命但可以逆轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)心包積液，需立即且終生停藥。

[關(guān)鍵詞]職業(yè)性腫瘤;達(dá)沙替尼;藥品不良反應(yīng);心包積液;危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R542.1+2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）9（b）-0190-03

One case pericardial effusion induced by 100 mg daily dose of Dasatinib and literature review

XU Yi? ?CHEN Xiao-lei? ?ZHANG Yun

Department of Pharmacy， Shenzhen Institute of Occupational Disease Control， Guangdong Province， Shenzhen? ?518001， China

[Abstract] Due to chronic myelogenous leukemia caused by occupational tumor （Benzene-induced leukemia）， a 53-year-old male patient was given Dasatinib Tablets 0.1 g and qd， and developed pericardial effusion after 9 months of treatment. The usage of "Dasatinib" was changed to 50 mg bid， with no remission of adverse reactions， so Dasatinib was stopped and the primary disease was treated with Nilotinib. After discontinuation of Dasatinib， the pericardial effusion was alleviated after one week. Pericardial effusion is a serious， fatal but reversible adverse reaction induced by Dasatinib. Once the pericardial effusion is present， it must be stopped immediately and for life.

[Key words] Occupational tumor; Dasatinib; Adverse drug reaction; Pericardial effusion; Risk factors

達(dá)沙替尼是多重酪氨酸酶抑制劑的代表藥物，是臨床上慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）和費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）的急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lym-phoblastic leukemia，ALL）主要的治療藥物。近年來(lái)，隨著達(dá)沙替尼在臨床中的廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外已陸續(xù)有關(guān)于該藥品不良反應(yīng)的報(bào)道，但多數(shù)是關(guān)于肺動(dòng)脈高壓方面的報(bào)道，關(guān)于心包積液方面的不良反應(yīng)鮮有報(bào)道。本院在應(yīng)用達(dá)沙替尼治療慢性白血病過程中發(fā)生1例心包積液，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例資料

患者，男，53歲，身高168 cm，體重75 kg，2018年12月3日因“診斷白血病2年，乏力、肢體疼痛1年余”入院。患者工作中有苯接觸史，于2016年7月因反復(fù)發(fā)熱10余天于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)示白細(xì)胞異常增高，經(jīng)完善骨髓穿刺等檢查，診斷為慢性粒細(xì)胞性白血病。如表1所示，2016年8月起服用國(guó)產(chǎn)伊馬替尼治療1月余達(dá)完全血液學(xué)反應(yīng)（complete hematological response，CHR）;3月達(dá)部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（partial cytogenetic response，PCyR），未達(dá)主要分子學(xué)反應(yīng)（Major molecular reactions，MMR）;2017年1月改用進(jìn)口伊馬替尼“格列衛(wèi)”治療，療效滿意，患者因顏面浮腫、腹瀉、雙膝關(guān)節(jié)、腿部肌肉疼痛、行走困難等藥物副作用不能耐受自行停藥1月，2017年7月改為二代TKI尼洛替尼“達(dá)希納”400 mg bid治療，癥狀有所減輕。2017年11月24日鑒定為職業(yè)性腫瘤（苯所致白血病）。廣東省職業(yè)病防治院診斷為職業(yè)性腫瘤（苯所致白血病）慢性粒細(xì)胞白血病。2018年3月，因考慮肌肉疼痛、頭痛、胸悶等癥狀與藥物相關(guān)，遂改為達(dá)沙替尼“施達(dá)賽”100 mg qd治療，病情平穩(wěn)。近1年余來(lái)，伴全身乏力、活動(dòng)后氣喘、肢體疼痛，為進(jìn)一步治療擬“職業(yè)性腫瘤（苯所致白血?。?慢性粒細(xì)胞白血病”收住院。

2018年12月3日入院時(shí)患者查心電圖示竇性心動(dòng)過速，心率（HR）104次/min。入院D2，心臟彩超示心包積液，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及瓣膜活動(dòng)未見明顯異常，左心功能正常;心包腔內(nèi)液性暗區(qū)，左心后壁厚1.9 cm，右心室前壁厚0.8 cm;查體血壓（blood pressure，BP）128/70 mmHg，HR為90次/min。D3，改達(dá)沙替尼用法為50 mg，bid，同時(shí)給予口服“呋塞米”利尿處理。D6復(fù)查心臟彩超示心包腔內(nèi)液性暗區(qū)，左心后壁厚1.6 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D7，近兩日活動(dòng)后仍有胸悶、氣喘，癥狀較前未加重。今日患者暫予停用“達(dá)沙替尼”觀察。D9，患者活動(dòng)后氣喘癥狀較前改善，查體BP為134/83 mmHg，HR為88次/min。D12，患者活動(dòng)后氣喘癥狀進(jìn)一步改善，查體BP為124/73 mmHg，HR為75次/min。D15，患者活動(dòng)后氣喘癥狀明顯改善，復(fù)查心臟彩超示心包腔內(nèi)液性暗區(qū)，左心后壁厚1.1 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D22，復(fù)查心臟彩超示心包腔內(nèi)液性暗區(qū)，左心后壁厚1.3 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D31，復(fù)查心臟彩超示心包腔內(nèi)液性暗區(qū)，左心后壁厚1.0 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D43，復(fù)查心臟彩超示心包腔內(nèi)液性暗區(qū)，左心后壁厚0.8 cm，右心室前壁厚0.6 cm。D50，復(fù)查心臟彩超示心包腔內(nèi)液性暗區(qū)，左心后壁厚0.9 cm，右心室前壁厚0.6 cm。2019年1月22日患者出院。2019年2月15日患者再次入院，D2，復(fù)查心臟彩超示心包腔未見明顯液性暗區(qū)，左心功能正常。D7，胸部CT示心包增厚（未提示心包積液），見表2。

2討論

2.1達(dá)沙替尼致心包積液相關(guān)性分析

本次出院后患者長(zhǎng)期口服的藥品只有達(dá)沙替尼。在服用達(dá)沙替尼9個(gè)月后，出現(xiàn)心包積液[1]。停用達(dá)沙替尼后，心包積液逐漸減少，并于停藥3個(gè)月后，心包積液消失[2]。首先，用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系[3];其次，達(dá)沙替尼說(shuō)明書中已經(jīng)提到心包積液的不良反應(yīng)，因此反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型[4];此外，停藥或減量后，不良反應(yīng)逐漸減輕并最終消失。

2.2心包積液與患者自身病理生理狀況的關(guān)系

本例患者基礎(chǔ)疾病較多，與心包積液有可能相關(guān)的診斷有慢性腎功能不全、肺結(jié)核病史、亞臨床甲狀腺功能減退。但該患者從出現(xiàn)心包積液到3個(gè)月后心包積液消失，上述慢性疾病并無(wú)明顯變化。因此，筆者認(rèn)為該患者心包積液的出現(xiàn)不可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。

2.3達(dá)沙替尼致心包積液的相關(guān)機(jī)制

達(dá)沙替尼是一種臨床上主要應(yīng)用于費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性粒細(xì)胞性白血病的多重酪氨酸及酶抑制劑[5-6]。近年來(lái)，其在臨床中的應(yīng)用逐漸廣泛，但隨之而來(lái)的藥品不良反應(yīng)也逐漸在臨床中被發(fā)現(xiàn)，心包積液是其體液潴留的不良反應(yīng)之一[7-8]。目前，關(guān)于達(dá)沙替尼致心包積液的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且鮮見心包積液的報(bào)道，這可能與達(dá)沙替尼具有較強(qiáng)的多把點(diǎn)抑制功能有關(guān)[9-11]。達(dá)沙替尼具有較強(qiáng)的抑制BCR-ABL激酶活性，同時(shí)亦可抑制PDGFR-β、SRC激酶家族的活性[12-14]。PDGFR-β是一種表達(dá)于周細(xì)胞表面的受體，其參與了生成血管及調(diào)控組織液靜水壓的過程[15]。有研究顯示，PDGFR-β阻滯劑在實(shí)體瘤患者中應(yīng)用可導(dǎo)致體液潴留的發(fā)生[16];亦或是達(dá)沙替尼抑制SRC激酶家族的活性，改變血管通透性。因?yàn)檠芡竿ㄐ允苎軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子調(diào)控，而SRC激酶家族的Yes和c-Src亞族對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有直接影響作用，且在心包組織廣泛表達(dá)[17]。此外，亦有學(xué)者認(rèn)為達(dá)沙替尼致心包積液可能是機(jī)體的一種相關(guān)性免疫反應(yīng)[18]，在接受達(dá)沙替尼治療過程中出現(xiàn)心包積液的患者中頻繁發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多癥。

2.4達(dá)沙替尼致心包積液的危險(xiǎn)因素

達(dá)沙替尼所致心包積液的危險(xiǎn)因素[19-20]主要有以下幾個(gè)方面。①達(dá)沙替尼使用時(shí)間：持續(xù)應(yīng)用達(dá)沙替尼進(jìn)行治療1個(gè)月，其可增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性。②心包炎：心包炎可有化膿性細(xì)菌和結(jié)核性病菌引起的心包炎滲液，滲液一般可在短期內(nèi)被吸收，但心包病變滲液迅速積聚，當(dāng)滲液量達(dá)到一定程度后，可使心包內(nèi)壓驟升，妨礙心室功能，同時(shí)增高靜脈壓，增大心包積液的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。③主肺動(dòng)脈內(nèi)徑：主肺動(dòng)脈內(nèi)徑的改變可導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，增加肺血管的阻力，重構(gòu)肺血管并使炎癥聚集，進(jìn)而形成肺動(dòng)脈高壓;而心臟各方面受肺動(dòng)脈高壓形成的影響，其中心包積液是常被忽略的一方面。肺動(dòng)脈內(nèi)徑越小，其形成的肺動(dòng)脈內(nèi)壓越大，進(jìn)而可使右房壓升高和較高的炎癥狀態(tài)，增大患者心包積液的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.5達(dá)沙替尼致心包積液不良反應(yīng)的處理

若在應(yīng)用達(dá)沙替尼進(jìn)行治療過程中出現(xiàn)心包積液不良反應(yīng)，首先需停止達(dá)沙替尼的使用，部分患者在停藥后，其臨床癥狀得到有效改善，甚至肺動(dòng)脈壓恢復(fù)正常;其次對(duì)患者進(jìn)行心包穿刺引流積液，對(duì)于心包積液較多的患者需進(jìn)行多次引流，避免心包突然失去擠壓，使心室內(nèi)壓力驟降而引起其他不良事件發(fā)生;此外，需要對(duì)患者進(jìn)行對(duì)癥治療，通過解除病因，減少積液的聚集，達(dá)到治療目的。

綜上所述，達(dá)沙替尼是目前臨床中應(yīng)用的第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）中最強(qiáng)的多靶點(diǎn)抑制劑，其具有較強(qiáng)治療白血病的作用，同時(shí)對(duì)于部分患者存在較大副作用。其中心包積液常被忽略，但卻對(duì)患者的生命安全有較大威脅，故臨床藥師參與該患者藥物不良反應(yīng)的處理，協(xié)助治療，建議得到醫(yī)、護(hù)、患三方的認(rèn)可和采納，本文是1例成功的臨床藥師參與藥物治療的案例，值得總結(jié)。

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（收稿日期：2020-01-13）