非透析慢性腎臟病患者高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生率及影響因素分析*

武瑞霞, 李沛舒, 覃志成, 王子婧

1山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(山西太原 030001)； 2山西省人民醫(yī)院腎內(nèi)科(山西太原 030001)

近幾十年來，慢性腎臟病(CKD)已成為全球健康的主要威脅，2012年CKD在全球的流行率為11.0%，并且導(dǎo)致其病死率達15%[1]。在我國CKD的發(fā)病率高達10.8%[2]，心血管疾病是CKD最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是其主要的死亡原因。高同型半胱氨酸(HHcy)血癥發(fā)生在85%的CKD患者，并被認(rèn)為是終末期腎臟病患者心血管疾病發(fā)生的獨立預(yù)測因子[3-4]。因此對于CKD 患者，降低同型半胱氨酸(Hcy)水平不僅可以顯著提高患者生存質(zhì)量，同時可以明顯減少并發(fā)癥，降低病死率。但目前關(guān)于在非透析慢性腎臟病(ND-CKD)患者中HHcy血癥發(fā)生的影響因素研究甚少，本研究旨在通過分析ND-CKD患者HHcy血癥發(fā)生的影響因素，給予早期臨床干預(yù)，從而預(yù)防HHcy血癥的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2019年10月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院的460例ND-CKD患者的臨床資料，男248例(53.90%)，女212例(46.10%)，平均年齡(52.69±16.635)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，具有完整的臨床資料及規(guī)律定期隨訪者。

所有患者簽署知情同意書，符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：已進入透析(包括血液透析和腹膜透析)的CKD患者、腎移植、慢性腎功能衰竭及在抽血前的3個月內(nèi)服用能降低Hcy水平的藥物(葉酸、維生素B6、維生素B12等)及抗炎類(激素及抗生素)藥物的患者排除。

1.2 方法

1.2.1 搜集資料 收集所有患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓病史、收縮壓和舒張壓等一般資料。搜集實驗室資料如Hcy、三酰甘油、直接膽紅素、間接膽紅素、白蛋白、血糖、尿酸、堿性磷酸酶、肌酐、尿素氮、胱抑素C、CO2結(jié)合力、β2微球蛋白、血鈉、血鉀、血磷、血鎂、血鈣、血清鐵、總鐵結(jié)合力、24 h尿蛋白定量等實驗室指標(biāo)，以上指標(biāo)采用美國貝克曼公司AU5800全自動生化儀檢測；紅細(xì)胞沉降率采用眾馳ZC100血沉壓積測試儀檢測；血紅蛋白、中性粒細(xì)胞百分比采用日本希森美康公司XN-9000多功能全自動血細(xì)胞分析儀檢測。調(diào)查對象在空腹8～10 h后被抽取靜脈血，用循環(huán)酶法檢測同型半胱氨酸水平(試劑盒來自美國貝克曼公司)。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CKD是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙(腎臟損害病史>3個月)，包括腎小球濾過率(GFR)正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常及影像學(xué)檢查異常，或不明原因的GFR下降(<60 mL/min·(1.73 m2)超過3個月[5]。

1.2.3 分組 按照Hcy診斷標(biāo)準(zhǔn)分為HHcy組(Hcy≥15 μmol/L)與非HHcy(Hcy<15 μmol/L)組；根據(jù)GFR水平對入選按患者進行分期，CKD的分期標(biāo)準(zhǔn)與分組：參照 GFR 標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1) CKD 1 期組：GFR≥90 mL/min·(1.73 m2)；(2) CKD 2 期組：GFR 60～89 mL/min·(1.73 m2)；(3)CKD 3 期組：GFR 30～59 mL/min·(1.73 m2)；(4)CKD 4 期組：GFR 15～29 mL/min·(1.73 m2)； (5)CKD 5 期組：GFR<15 mL/min·(1.73 m2)。即CKD 1～2期：GFR≥60 mL/min·(1.73 m2)，CKD 3～5期：GFR<60 mL/min·(1.73 m2)，并比較不同患者的臨床資料和HHcy癥的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 HHcy血癥在CKD患者中的情況分析 入選的460例ND-CKD患者中，發(fā)生HHcy血癥的患者有244例(53.00%)，其中CKD 1期患者有18例(7.40%)，CKD 2期患者有33例(13.50%)，CKD 3期患者有60例(24.60%)，CKD 4期患者有61例(25.00%)，CKD 5期患者有72例(29.50%)。由此可見HHcy血癥發(fā)生率隨著CKD分期的增加而增加。

2.2 ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的影響因素分析

2.2.1 HHcy血癥的單因素分析 結(jié)果顯示：HHcy血癥組患者在性別、CKD分期、吸煙史、飲酒史、高血壓患病率、三酰甘油、收縮壓、舒張壓、中性粒細(xì)胞百分比、血紅蛋白、紅細(xì)胞沉降率、直接膽紅素、間接膽紅素、白蛋白、血糖、尿酸、堿性磷酸酶、尿素氮、肌酐、胱抑素C、CO2結(jié)合力、β2-微球蛋白、血鉀、血磷、血鎂、血清鐵、血鈣、24 h尿蛋白定量、總鐵結(jié)合力差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 ND-CKD患者發(fā)生HHcy的影響因素

2.2.2 HHcy血癥的多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)指標(biāo)帶入多因素logistic回歸后得出：CKD分期(OR=0.669，P<0.05)、舒張壓(OR=0.942，P<0.05)、高三酰甘油(OR=0.416，P<0.05)、尿酸(OR=0.996，P<0.05)、24 h尿蛋白定量(OR=1.669，P<0.05)是ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的影響因素。見表2。

表2 ND-CKD患者發(fā)生HHcy的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.2.3 不同GFR的 ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的相關(guān)因素 進行單因素及多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示：尿酸(OR=4.549，P<0.05)、三酰甘油(OR=0.543，P<0.05)是ND-CKD患者1～2期發(fā)生HHcy血癥的影響因素；CKD分期(OR=0.250，P<0.05)、舒張壓(OR=0.920，P<0.05)、肌酐(OR=1.050，P<0.05)、尿素氮(OR=0.539，P<0.05)、尿酸(OR=1.004，P<0.05)、三酯甘油(OR=0.769，P<0.05)、24 h尿蛋白定量(OR=0.515)是ND-CKD患者3～5期發(fā)生HHcy血癥的影響因素。見表3。

表3 不同GFR的ND-CKD患者發(fā)生HHcy的logistic回歸分析結(jié)果

2.3 ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的預(yù)測指標(biāo) logistic回歸得出：ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的影響因素包括：CKD分期、舒張壓、三酰甘油、尿酸、24 h尿蛋白定量；尿酸、三酰甘油是ND-CKD患者1～2期發(fā)生HHcy血癥的影響因素；CKD分期、舒張壓、肌酐、尿素氮、尿酸、三酰甘油、24 h尿蛋白定量是ND-CKD患者3～5期發(fā)生HHcy血癥的影響因素。將相關(guān)指標(biāo)作為協(xié)變量進行ROC曲線分析結(jié)果顯示：CKD分期(GFR)的ROC曲線下面積達77.10%，敏感度54.30%，特異度86.10%；肌酐的ROC曲線下面積為79.00%，敏感度66.70%，特異度77.80%；這兩項在各指標(biāo)中預(yù)測效果較好。因此，可認(rèn)為CKD分期是預(yù)測ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的較好指標(biāo)，尤其對于3～5期的ND-CKD患者。見表4、圖1。

表4 ROC曲線分析結(jié)果

圖1 ROC曲線分析結(jié)果

4 討論

近年來，越來越多的研究表明CKD患者的心血管風(fēng)險顯著增加，Matsushita等[6]的研究顯示：當(dāng)估計的GFR低于75 mL/min時，調(diào)整后的心血管風(fēng)險會增加。這些患者中有一半在進入終末期之前就死于心血管疾病。Hcy是一種不參與蛋白質(zhì)合成的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。血Hcy水平由多種因素決定，Hcy水平升高可通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進平滑肌細(xì)胞增生、增強脂質(zhì)過氧化的方式加快心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，引起動脈粥樣硬化和血栓性疾病[7-8]。由于CKD患者中大多存在HHcy血癥，本研究通過對山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院的460例ND-CKD患者進行了HHcy血癥發(fā)生的影響因素分析，得出如下結(jié)論。

本研究結(jié)果顯示：CKD分期是ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的影響因素，隨著腎功能受損程度的加重，影響血Hcy水平升高的因素也越來越多。有研究認(rèn)為：ND-CKD患者血Hcy升高的原因可能是CKD患者的腎蛋白分解增強，肝臟中蛋氨酸的過量釋放轉(zhuǎn)化為Hcy或HHcy的腎外代謝可能受到尿毒癥相關(guān)因素的影響[9-10]。另外，服用葉酸和維生素B12可降低血Hcy水平，關(guān)于針對CKD患者，3個雙盲隨機對照試驗評估了添加葉酸和維生素B12對CKD進展的影響。在中國對15 104名參與者進行的卒中一級預(yù)防試驗亞研究中發(fā)現(xiàn)，添加葉酸可延遲CKD的進展[11]。在2 056名CKD患者的研究中，補充高劑量的葉酸(40 mg/d)和維生素B12(2 mg/d)并不影響CKD進展[12]。因此，對于ND-CKD合并HHcy血癥的患者服用葉酸和維生素B12能否起到延緩疾病進展及降低心血管疾病的風(fēng)險有待進一步研究。

HHcy組的舒張壓高于非HHcy組，logistic回歸分析顯示：舒張壓是ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的影響因素，尤其是針對3～5期ND-CKD患者。近年來，有研究顯示，高血壓病為CKD患者發(fā)生HHcy血癥的獨立危險因素[13]，與本次研究結(jié)果一致。3～5期CKD患者腎功損傷較1～2期重，加之長期血壓控制不佳，可進一步加重腎損傷，引起GFR下降，使Hcy排泄受阻而間接引起HHcy血癥。在我國，75%的高血壓患者都伴有血清Hcy的升高，血Hcy每增高5 μmol/L，收縮壓和舒張壓分別增長0.5、0.7 mmHg；Hcy超過18 μmol/L時，高血壓的發(fā)生率即增加3倍[14]。鑒于我國高血壓病患者HHcy血癥的高發(fā)生率，我們一方面需要常規(guī)監(jiān)測高血壓患者群體中Hcy指標(biāo)，另一方面通過服用依那普利葉酸片控制血壓減少腎損害以及補充葉酸達到到降Hcy水平的效果。

logistic回歸分析顯示，三酰甘油是ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的影響因素，這與[15]的研究結(jié)果相符，同時陳小元等[16]研究也顯示：CKD患者高三酰甘油血癥組的Hcy水平明顯高于三酰甘油正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，上述研究均提示HHcy血癥可能與血脂異常代謝有關(guān)，但具體發(fā)病機制尚不明確。目前已知的是HHcy血癥可造成肝臟對脂肪的代謝紊亂，通過提高巨噬細(xì)胞對低密度脂蛋白的攝取，進而促使血管壁上大量三酰甘油堆積，增加了動脈粥樣斑塊形成及動脈粥樣硬化的風(fēng)險。CKD會促進血脂質(zhì)異常，血脂異常又進一步參與腎臟疾病的進展和加速心腦血管疾病的發(fā)生[17]。羅嘉等[18]認(rèn)為改善血脂水平可能降低血Hcy水平，降低血Hcy對血管的損害從而進一步降低心血管疾病的發(fā)病率。

本研究發(fā)現(xiàn)HHcy組24 h尿蛋白定量高于非HHcy組。尿蛋白是腎臟異常損害造成的，24 h尿蛋白定量可用于評估腎損害的嚴(yán)重程度，并且大量蛋白尿也可引起心血管疾病，是血管系統(tǒng)改變的指征。24 h尿蛋白定量與血Hcy呈正相關(guān)，大量蛋白尿不僅加重腎損害的嚴(yán)重程度，還可促使血Hcy水平升高，而HHcy血癥可通過損傷腎臟血管，引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常，加重腎損害造成大量蛋白尿[19]。Ozmen等[20]在研究認(rèn)為蛋白尿陽性組Hcy水平比蛋白尿陰性組顯著升高。因此在臨床治療過程中應(yīng)盡可能控制蛋白尿，延緩腎功惡化。

本研究還發(fā)現(xiàn)，HHcy血癥組患者的尿酸水平顯著高于非HHcy組，logistic回歸分析顯示，尿酸是ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的影響因素，楊再波等[21]的研究結(jié)果也證明了這一點。高尿酸血癥是CKD常見的并發(fā)生癥之一，約90%的高尿酸由腎小球或腎小管損害造成，且尿酸和Hcy均為代謝性指標(biāo)，當(dāng)尿酸水平升高時會造成機體代謝紊亂，可能會影響Hcy代謝所需的酶與輔助因子活性，導(dǎo)致葉酸、維生素B12利用障礙，造成血Hcy水平升高。Motti等[22]的研究表明血尿酸是獨立于性別、年齡、肌酐的與HHcy相關(guān)的因素，特別是在亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHRF)基因型純合突變的情況下，這種相關(guān)更為強烈，可能的機制為：由S-腺苷-同型半胱氨酸產(chǎn)生的腺苷，優(yōu)先參入尿酸的前體池，將Hcy和尿酸的合成相關(guān)聯(lián)[23]。但具體的發(fā)病機制仍需進一步研究。

另外，關(guān)于性別是否為ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的影響因素，本研究納入了460例ND-CKD患者進行分析，發(fā)現(xiàn)HHcy血癥的比例為53.00%，HHcy組的男性患者比例(59.40%)高于女性(40.60%)，單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但多因素回歸分析尚未發(fā)現(xiàn)性別是影響Hcy升高的因素。與已有的研究[24-25]結(jié)果存在不一致，該研究認(rèn)為性別是影響血Hcy水平升高的因素，且男性高于女性。

綜上所述，ND-CKD患者發(fā)生HHcy血癥的影響因素包括：CKD分期、舒張壓、三酰甘油、尿酸、24 h尿蛋白定量；尿酸、三酰甘油是ND-CKD患者1～2期發(fā)生HHcy血癥的影響因素；CKD分期、舒張壓、肌酐、尿素氮、尿酸、三酰甘油、24 h尿蛋白定量是ND-CKD患者3～5期發(fā)生HHcy血癥的影響因素。根據(jù)研究結(jié)果：隨著CKD分期增加，影響血Hcy水平升高的因素也越來越多，此次研究還是主要考慮了代謝障礙引起的HHcy血癥。但是，本研究還存在一定的局限性，首先本研究只能代表一部分ND-CKD患者，缺乏廣泛代表性，不能排除選擇偏倚；其次，本研究未能完全說明在CKD患者中各個影響因素的具體發(fā)病機制，未來仍需進一步展開研究，明確HHcy血癥發(fā)生的影響因素及發(fā)病機制。