顱內外血栓在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒中的發(fā)生情況比較*

鄧江紅，李彩鳳，韓彤昕，鄺偉英，王江，張俊梅，檀曉華，李超，李妍，樸玉蓉，李士朋

[國家兒童醫(yī)學中心（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院） 風濕免疫科，北京 100045]

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種累及多系統(tǒng)的慢性、異質性自身免疫性疾病。與成人SLE 相比，兒童期發(fā)病的SLE 病死率更高，主要器官受累和發(fā)生各類并發(fā)癥的比例更高[1]。血栓事件是SLE 的嚴重并發(fā)癥之一，也是導致狼瘡患兒病死的重要原因[2]。既往的研究表明，SLE 本身是發(fā)生血栓事件的獨立危險因素[3]。在狼瘡合并血栓事件中，既包括外周動靜脈血栓，又包括顱內血栓，其中包括罕見的腦靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis, CVST）[4]。在兒童狼瘡中，不同部位血栓發(fā)生情況及相關危險因素尚不明確。

本研究對北京兒童醫(yī)院新確診的兒童SLE 合并血栓患者進行回顧性分析，研究兒童期發(fā)病的SLE 患者顱內、顱外血栓的發(fā)生情況，并比較其臨床特點及實驗室指標等因素，旨在發(fā)現(xiàn)SLE 患兒發(fā)生顱內、外血栓的危險因素，為有效地預防和早期診斷血栓性疾病奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年1月—2019年12月首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院收治的SLE 患兒。納入標準：年齡＜18 歲；診斷為SLE；診斷為動脈或靜脈血栓。SLE 的診斷依據1997年美國風濕病學會修訂的分類標準[5]。血栓的診斷依據臨床表現(xiàn)和影像學方法評估，包括多普勒超聲檢查、血管造影、CT 或核磁共振等。

1.2 方法

收集所有符合納入標準的患兒人口學資料（性別、年齡、出生日期等）、臨床表現(xiàn)、活動度評估及治療、病程及隨訪資料等，并收集實驗室檢查數據及血栓相關數據等，包括血細胞計數、D 二聚體、自身免疫性和血管炎癥標記物（抗核抗體、抗雙鏈DNA、可提取核抗原抗體ENA、C 反應蛋白、C3、C4、尿蛋白等）。

1.3 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 25 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，計數資料以構成比或率（%）表示，比較用Fisher 確切概率法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料

本研究共收治SLE 患兒1395 例，其中合并血栓患兒27 例。合并血栓患兒中6 例（22.22%）發(fā)生顱內血栓作為顱內血栓組，21 例（77.78%）發(fā)生顱外血栓作為顱外血栓組。顱內血栓組全部為女性；平均年齡（12.74±0.54）歲；從診斷SLE 到血栓形成的平均時間為（22.7±9.4）d（診斷前10 d 到診斷后2 個月）。顱外血栓組中女性15 例，男性6 例；平均年齡（11.66±0.45）歲，從診斷SLE 到血栓形成的平均時間為（118.5±54.4）d（診斷后5d 到1年）。兩組人口學資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組SLE 臨床表現(xiàn)比較

顱內血栓組中1 例為腦梗死患兒，以偏癱為主要表現(xiàn)，影像學檢查提示為側腦室體旁及豆狀核區(qū)、雙側半卵圓中心血栓形成；5 例為CVST 患兒，5 例患者共累及11 個靜脈竇部位血栓形成，其中橫竇血栓形成最常見（5/11，45%），其次為乙狀竇血栓形成（3/11，27%）、上矢狀竇血栓形成（2/11，18%）和直竇血栓形成（1/11，9%）。臨床表現(xiàn)主要為神經系統(tǒng)癥狀、持續(xù)頭痛、惡心和/或嘔吐、頭暈。顱外血栓組中最常見出現(xiàn)血栓的部位為股總靜脈（10/21，47%），其次為髂外靜脈（8/21，38%），股深淺靜脈血栓居第3 位（5/21，24%）。臨床癥狀主要表現(xiàn)為栓塞部位的局部癥狀，有8 例無明顯臨床癥狀，其中5 例為透析患者。兩組合并腎臟受累、神經系統(tǒng)受累比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），顱外血栓組合并腎臟受累比例較顱內血栓組高（P＜0.05），顱內血栓組合并神經系統(tǒng)受累比例較顱外血栓組高（P＜0.05）。兩組診斷SLE 時SLE 疾病活動指數（SLEDAI）、診斷血栓時SLEDAI 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組實驗室檢查結果及預后

兩組Hb、尿蛋白、C3、C4 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），顱外血栓組的Hb、C3、C4 水平較顱內血栓組低，尿蛋白水平較顱內血栓組高（P＜0.05）（見表3）。顱內血栓組均行腰椎穿刺。腦脊液病原菌試驗（細菌、病毒、真菌）均為陰性。兩組均給予了激素及免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯等）治療原發(fā)病，患兒明確診斷血栓后均接受規(guī)范抗凝治療，未出現(xiàn)溶栓相關的并發(fā)癥?；純壕M行規(guī)律隨訪，時間1 個月至3年。兩組血栓均有一定程度的好轉，其中顱內血栓組1 例（16.7%）患兒血栓消失再通，顱外血栓組11 例（52.4%）患兒血栓消失再通。兩組均未發(fā)生血栓相關的病死事件。

表1 兩組人口學資料比較

表2 兩組SLE 臨床表現(xiàn)比較

表3 兩組實驗室檢查比較

3 討論

SLE 合并血栓，尤其是顱內血栓相對少見。北京兒童醫(yī)院作為國家兒童醫(yī)學中心，每年收治大量來自全國各地的SLE 患兒，過去14年的1 395 例狼瘡入院患兒中，僅有27 例合并血栓[6]。本研究中顱內血栓患兒均是女性，女性顱內血栓尤其是CVST 的高發(fā)病率與成人SLE 的研究結果相似[7]。顱內血栓的臨床表現(xiàn)無特異性，患兒均有神經系統(tǒng)表現(xiàn)如頭痛、嘔吐等，而SLE 中樞神經系統(tǒng)受累也可出現(xiàn)類似的表現(xiàn)[8]，因此兒童期發(fā)病的SLE 中孤立的顱內血栓診斷仍然是一個特別的挑戰(zhàn)。大多數狼瘡頭痛是慢性的，不伴有顱內壓升高或其他神經癥狀，嚴重、持續(xù)的頭痛更需注意顱內靜脈竇血栓的診斷。除頭痛外，約半數血栓患兒還出現(xiàn)其他神經系統(tǒng)癥狀，如癲癇發(fā)作、乳頭水腫和提示血栓形成部位的偏癱。該癥狀也是影像學評估的適應證[9]，影像學檢查對顱內血栓形成和SLE 神經系統(tǒng)受累有非常重要的鑒別價值。因此需完善必要的輔助檢查如頭顱影像學檢查或腦脊液檢查，尤其是懷疑CVST 時，影像學檢查是確診的有效工具[9]。顱外靜脈血栓中又以股總靜脈及髂外靜脈最為常見，提示狼瘡本身為血管炎癥病變，存在血流淤滯、血管內皮受損等易導致血栓的因素，且本研究中有5 例患兒為透析后無癥狀的導管相關的深靜脈血栓，故在常規(guī)篩查中需注意血栓性疾病的篩查，以提高該病的檢出率。

從發(fā)病時間上來看，顱內血栓組早于顱外血栓組，差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量少有關。顱內血栓組發(fā)病時間較短可能是由于其神經系統(tǒng)癥狀更易引起重視，更容易被早期發(fā)現(xiàn)。已有研究發(fā)現(xiàn)狼瘡性腎炎患兒發(fā)生血栓性疾病的風險明顯增加[10]，特別是伴有大量蛋白尿的腎病患兒更容易發(fā)生深靜脈血栓[11]。另外，腎臟病變相關的低蛋白血癥、高凝狀態(tài)及繼發(fā)的高脂血癥等都是易發(fā)生血栓的高危因素[12]，膜性腎病后由于抗血栓因子丟失而導致高凝狀態(tài)也可能參與血栓形成[13]。顱內、外血栓患兒的這些差異提示2 類血栓的發(fā)病機制可能不盡相同，有待于未來進一步深入研究。發(fā)生血栓患兒在診斷時和血栓時的SLEDAI評分均明顯升高，與既往研究一致[14]，雖兩組之間無明顯差異，但平均SLEDAI ＞ 9，屬于疾病中重度活動狀態(tài)，提示對于中重度狼瘡患兒，需密切注意血栓發(fā)生的風險。

從實驗室檢查結果來看，顱外血栓組Hb 水平更低，尿蛋白明顯升高，補體水平明顯降低，而這些指標均與病情活動度有關，提示顱外血栓患兒病情活動更明顯，進一步提示可能不同的機制或觸發(fā)因素參與顱內外血栓的發(fā)生。有待于未來更深入的研究去揭示這一原因。筆者前期的研究也發(fā)現(xiàn)，腎臟受累、D-二聚體升高的患兒更需警惕血栓發(fā)生[6]，這些指標能否成為血栓的早期預警指標，需要大樣本的病例對照研究進一步證實，但至少提示該類患兒應加強臨床監(jiān)測血栓的風險，必要時早期加用小劑量抗凝治療預防血栓形成。另外，雖然文獻報道抗磷脂抗體陽性的患兒發(fā)生血栓的風險較高，但筆者前期研究發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體陽性與陰性患兒發(fā)生血栓的時間、血栓的恢復時間及血栓累及部位比較，差異無統(tǒng)計學意義。本研究中發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體在顱內外血栓的患兒中也無差異。有待于進一步的研究揭示其原因。

本研究中引起血栓的潛在原因是SLE，這些患兒SLE 活動性高，病情進展迅速，均采用糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療[15]，并根據目前對兒童血栓的治療指南推薦，對血栓患兒給予積極抗凝治療，取得良好的療效[16]。本研究中患兒均獲得較好的療效，這與早期診斷和及時治療有關。

但本研究也有一定的局限性。由于本研究是單中心的回顧性研究，且血栓患兒數較少，尤其是顱內血栓的患兒更為罕見，尤其是沒有無血栓的對照組，不利于得出確定性的結論，但本研究結果為今后開展更大樣本和更深入的研究提供了線索和思路。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SLE 合并顱內、外血栓形成有不同的特點，可能涉及不同的發(fā)病機制。神經系統(tǒng)癥狀是顱內血栓最常見的癥狀，顱內血栓以CVST更為多見，橫竇是CVST 最常見的部位。合并腎臟受累的患兒更易發(fā)生顱外血栓。早期診斷、積極治療、結合抗凝治療可明顯改善兒童期發(fā)病的SLE 合并血栓患兒的預后。