慢性心力衰竭患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的單中心真實世界研究

劉穎嫻 林雪 朱燕林 陳未 李蓓蓓 楊靜 張麗華 李玲 郭瀟瀟 徐瑞燚 王輝 賴晉智 方理剛

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科(劉穎嫻、林雪、朱燕林、陳未、楊靜、張麗華、李玲、郭瀟瀟、徐瑞燚、王輝、賴晉智、方理剛)；642350 資陽，安岳縣人民醫(yī)院心內(nèi)科(李蓓蓓)

沙庫巴曲纈沙坦作為腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ受體1的抑制劑，能有效改善射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的預(yù)后[1]，已被指南推薦作為此類患者的一線治療藥物[2-3]。截至2019年1月，我們已積累了100余例慢性心力衰竭患者的沙庫巴曲纈沙坦使用經(jīng)驗，現(xiàn)分析其臨床特征、治療策略及短中期預(yù)后情況。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性隊列研究，收集2018年3月至2019年1月在北京協(xié)和醫(yī)院就診并處方沙庫巴曲纈沙坦的慢性心力衰竭患者。心力衰竭的診斷標(biāo)準及流程參考2018年中國心力衰竭診斷和治療指南[3]。心肌病分型參考2008年歐洲心臟病學(xué)會心肌病分類專家共識[4]。根據(jù)基線資料心力衰竭原因?qū)⒒颊叻譃槿毖孕牧λソ呓M和非缺血性心力衰竭組。排除標(biāo)準：(1)在急性心力衰竭治療期間開始接受沙庫巴曲纈沙坦的患者；(2)服藥時間<7 d；(3)正在進行的臨床試驗中接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者。本研究所有病例資料采用問卷收集并匿名，經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準豁免簽署知情同意書。

1.2 臨床和影像學(xué)資料

收集患者的人口學(xué)信息、癥狀體征、心力衰竭病因、并存疾病、治療方案、常規(guī)實驗室檢查、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和心肌酶結(jié)果。記錄患者的超聲心動圖指標(biāo)，包括左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、左室縮短分數(shù)(left ventricular fractional shortening，LVFS)，雙平面法(Simpson法)測量左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。左室舒張功能降低定義參考指南[5]，并根據(jù)E/A(二尖瓣尖舒張早期前向峰速度/二尖瓣舒張晚期前向峰速度)及E/e’(二尖瓣尖舒張早期前向峰速度/二尖瓣環(huán)舒張期縱向峰速度)進行分級：輕度：E/A≤0.8，左室松弛功能減低；中度：E/A 0.8～2.0，E/e’ 10～14，左室舒張功能假性正?；?；重度：E/A>2，E/e’>14，左室限制性舒張功能減低。

1.3 隨訪和研究終點

所有患者采用門診+電話隨訪形式，每1～3個月隨訪1次。終點事件定義為至少連續(xù)服用沙庫巴曲纈沙坦3個月后，截至隨訪結(jié)束所發(fā)生的心原性死亡和心力衰竭再入院。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入選患者臨床特征

共入選處方沙庫巴曲纈沙坦的慢性心力衰竭患者135例，男性82例(60.7%)，年齡17～99歲，心力衰竭病程0.3～30年。紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅰ級24例、Ⅱ級61例、Ⅲ級32例和Ⅳ級18例，平均LVEF 34.9%±9.4%。合并左室舒張功能降低的患者79例(58.5%)。心力衰竭病因主要為陳舊性心肌梗死和擴張型心肌病，見表1。根據(jù)心力衰竭原因?qū)⒒颊叻譃槿毖孕牧λソ呓M46例和非缺血性心力衰竭組89例。與非缺血性心力衰竭組比較，缺血性心力衰竭組患者的年齡更大、收縮壓更高、高脂血癥和糖尿病比例更高，血清肌酐和血鉀水平較高，LVEDD、LVESD較低和LVEF、LVFS較高，左室舒張功能降低比例較高，螺內(nèi)酯使用比例較低，見表2、3。

表1 慢性心力衰竭患者的病因分布

表2 慢性心力衰竭患者的臨床特點

表3 慢性心力衰竭患者的實驗室和影像學(xué)資料

2.2 沙庫巴曲纈沙坦用藥情況

135例慢性心力衰竭患者的沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用情況如表4所示，其中66例(48.9%)患者的起始劑量為100 mg/d，32例(23.7%)和34例(25.2%)的起始劑量分別為50 mg/d和200 mg/d，僅有2例(1.5%)起始劑量為150 mg/d。1例慢性腎臟病Ⅴ期規(guī)律腹透的缺血性心肌病心力衰竭患者經(jīng)專家討論后每3 d服用沙庫巴曲纈沙坦50 mg。7例(5.2%)患者失訪(未門診復(fù)診且電話無人接聽)，5例(3.7%)患者因自費或外地購藥困難自行停藥，5例(3.7%)患者因低血壓相關(guān)頭暈癥狀停藥，未記錄到其他明顯不良反應(yīng)。1例起始劑量為200 mg/d的甲亢性心臟病患者因無法耐受低血壓于滴定期間藥物減量至150 mg/d，62例(45.9%)患者滴定期間仍沿用起始劑量，其他55例(40.7%)患者滴定期間藥物順利加量。滴定期后47例(34.8%)患者能夠耐受200 mg/d的劑量，36例(26.7%)患者能耐受劑量為100 mg/d，滴定期后沙庫巴曲纈沙坦劑量為50、150和300 mg/d的患者比例均未超過10%，分別為10例(7.4%)、12例(8.9%)和4例(3.0%)，最終達到400 mg/d靶劑量的患者僅8例(5.9%)。缺血性心力衰竭組和非缺血性心力衰竭組患者的沙庫巴曲纈沙坦起始劑量、滴定期間劑量調(diào)整等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 慢性心力衰竭患者的沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用情況[例(%)]

2.3 隨訪情況

剔除7例失訪和10例自行停藥患者，118例患者經(jīng)過4.0(3.0，9.0)個月的隨訪，因心力衰竭死亡4例(3.0%)，包括缺血性和非缺血性心力衰竭各2例，其中1例為自行停用沙庫巴曲纈沙坦后死亡。心力衰竭再入院5例，包括缺血性心力衰竭3例和非缺血性心力衰竭2例。以心血管死亡和心力衰竭再入院作為復(fù)合終點事件的Kaplan-Meier生存分析顯示，缺血性心力衰竭組半年生存率為85.0%±7.9%，非缺血性心力衰竭組半年生存率為95.7%±4.3%。缺血性心力衰竭患者的無事件生存率較低，但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(Log-rankChisquare=2.37，P=0.12)，見圖1。

圖1 不同病因心力衰竭患者服用沙庫巴曲纈沙坦后事件發(fā)生率對比圖

3 討論

本研究總結(jié)了國人應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的經(jīng)驗，與PARADIGM-HF研究[1]相比，非缺血性心力衰竭患者更多，血壓較低，既往血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)服用比例較低。下面結(jié)合其他研究數(shù)據(jù)來探討沙庫巴曲纈沙坦的用藥注意事項。

3.1 關(guān)于適用人群

年齡、基礎(chǔ)疾病和血壓是決定沙庫巴曲纈沙坦起始劑量、預(yù)估耐受劑量的重要依據(jù)。PARADIGM-HF研究入選患者年齡(63.8±11.5)歲，高血壓比例70.9%，所有患者均服用過ACEI/ARB類藥物[1]；一項沙庫巴曲纈沙坦真實世界研究納入200例心力衰竭患者，年齡中位數(shù)72歲，有多種共存的基礎(chǔ)疾病，高血壓比例達94.4%[6]。另一項真實世界研究中的201例心力衰竭患者較PARADIGM-HF研究患者更衰弱、年齡更大，基礎(chǔ)疾病更多，沙庫巴曲纈沙坦劑量較小[7]。盡管如此，衰弱不影響藥物治療獲益[8]。不同年齡的心力衰竭患者均能從沙庫巴曲纈沙坦治療中獲益，包括年齡>74歲的高齡[9]和≥85歲的超高齡患者[10]。本組患者年齡較輕(55.1±16.4)歲，高血壓比例僅42.2%，ACEI/ARB使用比例僅57.0%，這可能與非缺血性心力衰竭患者較多(65.9%)有關(guān)。這些患者特點為年齡更輕、血壓較低、病因復(fù)雜多樣、左室更大和左室功能更差。基于我們的真實世界數(shù)據(jù)，沙庫巴曲纈沙坦同樣適用于基線血壓不高的非缺血性心力衰竭患者。

3.2 關(guān)于劑量和安全性

真實世界的心力衰竭患者傾向于選擇更低劑量的沙庫巴曲纈沙坦。歐美真實世界數(shù)據(jù)顯示大部分患者起始劑量100 mg/d，一半患者隨訪期內(nèi)未改變劑量，治療4個月后僅17%的患者達到400 mg/d靶劑量[6]。本組患者僅5.9%能滴定至400 mg/d，其中缺血性心力衰竭組僅1例。分析病例并與主管醫(yī)生交流未能滴定至靶劑量的可能原因：(1)血壓不能耐受加量；(2)當(dāng)癥狀改善、LVEF好轉(zhuǎn)時醫(yī)生停止滴定；(3)費用,沙庫巴曲纈沙坦在大部分省域仍為自費藥物，對于慢性心力衰竭患者負擔(dān)不輕；(4)顧慮大劑量的潛在低血壓風(fēng)險，當(dāng)基礎(chǔ)血壓不高，為外地患者或不能保證每月按時隨診時，醫(yī)生對加量非常謹慎。對PARADIGM-HF研究的再分析表明，老年患者服藥后易出現(xiàn)癥狀性低血壓[9]。真實世界中也有數(shù)例患者因血壓低或腎功能損傷住院，這強調(diào)了開始用藥后監(jiān)測血壓和腎功能的必要性[7]。若決定對衰弱的老年心力衰竭患者啟動沙庫巴曲纈沙坦治療，應(yīng)嚴密監(jiān)測并預(yù)防低血壓：(1)良好的患者教育，謹防跌倒，頭暈及時就診；(2)如無相關(guān)用藥適應(yīng)證，應(yīng)停用其他降壓藥物，降低袢利尿劑劑量；(3)從小劑量起緩慢加量。對既往未接受或使用低劑量ACEI/ARB治療者，起始可考慮沙庫巴曲纈沙坦25 mg，2次/d。

3.3 關(guān)于預(yù)后

鑒于隨訪時間較短，本研究僅觀察到9例終點事件。PARADIGM-HF研究中，與依那普利治療比較，沙庫巴曲纈沙坦組全因和心力衰竭相關(guān)30 d再入院率均明顯下降，心血管死亡減少了20%[1]。真實世界研究中，服藥1個月NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級患者比例從64.9%降至21.2%[11]，治療后全因住院率較治療前亦明顯下降(17.0%比27.5%，P<0.05)[6]；且無論患者EMPHASIS-HF風(fēng)險評分高低、年齡是否大于75歲、NYHA心功能分級以及最終滴定到何種劑量，沙庫巴曲纈沙坦治療均明顯降低心力衰竭住院風(fēng)險[7]。綜上，真實世界中無論患者的基線風(fēng)險高低，均可從沙庫巴曲纈沙坦治療中獲益。

作為單中心回顧性研究，本研究不可避免地存在選擇偏倚，且部分數(shù)據(jù)缺失。此用藥經(jīng)驗僅反映了一家醫(yī)院的情況，尚需多中心研究驗證。鑒于隨訪時間較短，未能對服藥前后的心力衰竭再入院等終點事件發(fā)生率進行比較。

綜上，本研究總結(jié)了135例國人應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的臨床經(jīng)驗，包含了較多的非缺血性心力衰竭患者，同時血壓偏低、既往ACEI/ARB服用比例較低且沙庫巴曲纈沙坦劑量較小。非缺血性心力衰竭患者雖然血壓更低，左室更大，左心收縮功能更差，但亦能良好耐受沙庫巴曲纈沙坦。

利益沖突：無