• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于細胞焦亡探討中醫(yī)藥干預腫瘤炎性微環(huán)境的新機制

    2020-11-02 15:26:53田啟航李杰
    世界中醫(yī)藥 2020年12期
    關鍵詞:炎性反應細胞凋亡中醫(yī)藥

    田啟航 李杰

    摘要 細胞焦亡是一種能產(chǎn)生炎性反應并引發(fā)細胞膜破裂、溶解的新型死亡方式。該死亡方式依賴于半胱氨酸蛋白酶家族1的啟動,以致炎性反應小體在病原體的反應下聚集,從而發(fā)生焦性細胞死亡。焦亡的細胞在形態(tài)學、生物學、基因?qū)W特征上與傳統(tǒng)的細胞死亡方式均有明顯的不同。細胞焦亡已被發(fā)現(xiàn)參與多種人類疾病進程,而在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色也引起高度關注。因此,細胞焦亡發(fā)生機制及傳導通路的研究,將為腫瘤的防治提供重要的治療策略。本文基于細胞焦亡的生物學特征和信號傳導通路,以及焦亡與傳統(tǒng)細胞死亡方式的區(qū)別,結合中醫(yī)藥在腫瘤中應用特點,為探索中醫(yī)藥治療腫瘤的新策略提供了理論依據(jù)。

    關鍵詞 細胞焦亡;細胞凋亡;中醫(yī)藥;腫瘤炎性微環(huán)境;機制;炎性反應;細胞打孔蛋白D

    Abstract Pyroptosis is a new type of cells death,which leads to inflammation reaction and triggers cell membrane rupture and dissolution.This pattern of cells death depends on the launching of Caspase-1,which causes the inflammasome to aggregate in response to pathogens,leading to pyroptosis.In morphology,biology and gene,the cells with pyroptosis are different from the death method of traditional cells.Pyroptosis has been found to be involved in many disease processes in buman beings,and its role in the occurence and development of tumor is of great concern.Therefore,the study on the pathogenesis and conduction pathway of pyroptosis will provide an important therapeutic strategy for the prevention and treatment of tumors.In this paper,based on the biological characteristics and signal transduction pathways of pyroptosis,as well as the differences between the pyroptosis and the traditional cells apoptosis,combined with the application characteristics of traditional Chinese medicine in tumors,a theoretical basis for exploring new strategies for traditional Chinese medicine treatment of tumors is provided.

    Keywords Pyroptosis; Apoptosis; Traditional Chinese medicine; Inflammatory tumor microenvironment; Mechanism; Inflammatory reaction; GSDMD

    中圖分類號:R273文獻標識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.030

    目前研究較為成熟的細胞死亡方式有自噬、壞死與凋亡3種。其中凋亡與自噬屬于程序性死亡。程序性死亡是指由細胞內(nèi)相關基因調(diào)控的細胞主動而有序的死亡方式,其對機體內(nèi)免疫系統(tǒng)正常功能的發(fā)生和發(fā)展起到至關重要的作用[1]。是機體免疫自穩(wěn)的重要部分,能肅清對機體無用或有害的細胞。近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的促炎性反應、由Gasdermin介導的程序性細胞死亡方式——細胞焦亡。其特征在于孔道的形成,質(zhì)膜破裂,細胞內(nèi)容物和促炎性反應遞質(zhì)進入細胞間質(zhì),導致炎性反應和細胞死亡[2]。2000年Brennan等[3]首次在鼠傷寒沙門氏菌感染的巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)細胞焦亡,并伴有Caspase-1的表達增高。

    細胞焦亡可以由多種內(nèi)源及外源性危險因素所觸發(fā),其信號轉(zhuǎn)導途徑可分為Caspase-1依賴的細胞焦亡途徑和Caspase-4/5/11依賴的細胞焦亡途徑[4-5]。近年來,研究者發(fā)現(xiàn)細胞焦亡遍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腎臟疾病、免疫性疾病、感染性疾病、及腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展中。并有研究表明中藥在干預細胞焦亡通路上有一定優(yōu)勢。本文就細胞焦亡發(fā)生的分子機制及其與腫瘤疾病的研究進展進行探討。

    1 細胞焦亡的形態(tài)學特征及分子機制

    1.1 形態(tài)學特征 細胞焦亡的形態(tài)學特征是在質(zhì)膜細胞中形成孔洞,細胞腫脹和膜破裂,造成大量胞質(zhì)內(nèi)容物的滲漏[6]。當發(fā)生細胞焦亡時,質(zhì)膜會出現(xiàn)破裂形成1.1~2.4 nm的小孔[7],破壞細胞質(zhì)離子梯度,細胞發(fā)生滲透性腫脹,胞內(nèi)物質(zhì)(如炎性反應因子、乳酸脫氫酶等)流出,因此能夠穿透破損細胞膜的細胞染料(如溴化乙錠)可以嵌入細胞和DNA,使其染色陽性[8-9]。焦亡細胞由一種未知的核苷酸內(nèi)切酶介導而降解染色體DNA,其細胞膜破裂以及染色質(zhì)DNA降解均依賴于Caspase-1的激活[7]。

    1.2 細胞焦亡的分子機制

    1.2.1 Caspase家族是細胞焦亡中重要的上游蛋白 ?Caspase家族成員是一組存在于胞質(zhì)溶質(zhì)中的半胱氨酸蛋白酶,可以利用半胱氨酸(Cys)側(cè)鏈切割含有天冬氨酸(Asp)的多肽底物,選擇性地對多種信號轉(zhuǎn)導途徑中的蛋白質(zhì)進行高效切割。Caspase調(diào)節(jié)多種生物過程,如程序性細胞死亡,炎性反應,細胞分化、增殖和運動,以及我們所研究的細胞焦亡。

    1.2.2 GSDMD是細胞焦亡的直接和最終執(zhí)行蛋白 ?人GSDM蛋白是一類具有Gasdermin結構域的蛋白家族,包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME(又稱DFNA5)及DFNB59共6個家族成員,之間具有45%的序列同源性[10]。GSDMA及GSDMB位于人第17號染色體,主要表達于胃腸道細胞,與哮喘及炎性反應性腸病等免疫性疾病有關。GSDMC及GSDMD位于人第8號染色體,其中GSDMC主要表達于胃、食管及脾臟,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關;GSDMD主要介導細胞焦亡,參與炎性反應,可能是一種抑癌基因[11]。GSDME在皮膚和胃腸道上皮細胞中以組織高度分化的特異性方式表達。相關報道[12]稱GSDME在胃、結腸和乳腺癌中扮演著假定的抑癌基因的角色。

    GSDMD目前是GSDM蛋白家族中研究最多、機制研最完整的一種細胞焦亡相關蛋白,具有與疾病相關的特征,被鑒定為炎性Caspase的共有底物和焦亡的基本遞質(zhì)。主要通過依賴Caspase-1的經(jīng)典細胞焦亡途徑,以及依賴Caspase-4/5/11的非經(jīng)典細胞焦亡途徑,誘導細胞發(fā)生焦亡。Lorenzo Sborgi等[13]通過體內(nèi)外試驗,描述GSDMD在活體肝細胞和體外的功能。在體內(nèi),GSDMD是形成質(zhì)膜孔的關鍵,Caspase-1裂解GSDMD的N-末端片段能迅速定位到巨噬細胞的膜部分。在體外,Caspase-1裂解重組的GSDMD的N-末端片段,與脂質(zhì)體緊密結合,形成大的滲透性孔隙。故GSDMD是細胞焦亡的直接和最終執(zhí)行蛋白。

    1.2.3 炎性反應小體是細胞焦亡的起始觸發(fā)點 炎性反應小體是細胞內(nèi)的一種大型多蛋白復合物,由細胞內(nèi)模式識別受體、凋亡相關斑點樣接頭蛋白和Caspase-1前體3部分組成。識別受體包括NOD樣受體家族(NLRs)的NLRP1、NLRP3、IPAF及HIN200家族的細胞質(zhì)DNA傳感器黑色素瘤缺乏因子2[14-15],作為機體固有免疫系統(tǒng)的感受器,能夠識別不同病原體的分子模式,包括外源性病原相關分子模式(PAMPs)和內(nèi)源性損傷相關分子模式(DAMPs)。再通過接頭分子——凋亡相關斑點樣蛋白(Apoptosis-associated Speck-like Protein Containing CARD,ASC),激活效應分子,如Caspase-1,促進炎性反應因子(如IL-1β)成熟,參與細胞炎性反應,調(diào)節(jié)固有免疫。NLRP3作為炎性體,在焦亡過程中的主要作用是活化Caspase-1前體,在細胞質(zhì)內(nèi)自動加工形成異源二聚體,并進一步形成具有活性的四聚體Caspase-1[16]。

    NLRP3炎性反應小體是目前研究最多、具有廣泛激活劑的炎性反應小體,可被細菌(如金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌)、真菌(如白色念珠菌、煙曲霉菌)、病毒(如流感病毒、丙肝、腦心肌炎病毒)、寄生蟲(如曼氏血吸蟲、屋塵螨)等病原微生物活化[17]。NLRP3復合物主要在炎性反應刺激觸發(fā)后的免疫細胞尤其是抗原提呈細胞(APCs)和炎性反應細胞中表達,包括巨噬細胞、樹突狀細胞、脾臟中性粒細胞和單核細胞[18]。NLRP3包含配體感應和自身調(diào)節(jié)的富含亮氨酸重復序列(LRRs結構域);介導NLR寡聚化的核苷酸結合寡聚化結構域(NACHT);以及調(diào)節(jié)下游信號傳導的N端PYD結構域[19]。NLRP3的PYD結構域能與ASC的PYD結構域結合,通過ASC的接頭作用招募并激活Caspase-1[20]。機體受到外來刺激時,NLRP3與ASC結合,并募集Caspase-1前體組裝NLRP3炎性反應小體,同時活化Caspase-1,誘導細胞發(fā)生焦亡。

    1.2.4 信號傳導途徑 如上文所述,細胞焦亡途徑分為經(jīng)典的Caspase-1依賴的和Caspase-4/5/11依賴的信號傳導途徑。2種途徑的細胞形態(tài)學類似,Caspase-1依賴的細胞焦亡途徑主要通過模式識別受體(Pattern Recognition Receptors,PRRs)、Caspase-1前體和凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)組合成的炎性復合物,激活Caspase-1前體,活化炎性因子(IL-1β、IL-18)。被激活的Caspase-1可以裂解GSDMD蛋白,將具有誘導焦亡活性的GSDMD-N端從GSDMD-C端釋放出來,解除自身結構抑制,最終導致了細胞腫脹破裂、炎性因子釋放等生物學效應。Caspase-4/5/11依賴的非經(jīng)典信號傳導途徑是由細菌脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)直接結合Caspase-4/5/11的CARD結構域并激活Caspase4/5/11,活化的Caspase-4/5/11一方面通過切割泛連接蛋白1通道(Pannexin-1)導致ATP釋放,激活對ATP敏感的P2X7膜通道,破壞細胞膜完整性,使細胞內(nèi)K+外流[21],激活NLRP3促成IL-1β的釋放及Caspase-1的活化。另一方面活化的Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11可直接切割GSDMD,暴露其N端結構功能域,使細胞膜形成微孔,膜通透性發(fā)生改變,細胞腫脹、破裂,誘導細胞焦亡[22]。

    2 細胞焦亡與傳統(tǒng)死亡方式的區(qū)別

    細胞凋亡是基于Caspase-3/6/7介導的、由基因調(diào)控的、自主程序性死亡方式。從形態(tài)學方面分析,其細胞膜保持了完整性,細胞體積縮小,細胞器皺縮、胞質(zhì)分葉狀突起并形成凋亡小體,細胞并不溶解。從基因?qū)W方面分析,DNA發(fā)生片段化,降解為180~200 bp及其整數(shù)倍的片段[23-25]。壞死是一種被動過程,細胞結構完全溶解、破裂,細胞內(nèi)容物釋放到細胞外,會引起炎性反應。其DNA隨機降解,且降解不夠徹底。

    細胞焦亡則是基于這2種死亡方式,其焦亡細胞的形態(tài)結構類似于細胞壞死,發(fā)生細胞膜的破裂,細胞內(nèi)容物釋放到胞膜外引起局部的炎性反應。不同于壞死,其細胞核DNA片段化。而與凋亡相比,它的發(fā)生依賴于Caspase-1的激活,而在細胞凋亡中起重要作用的Caspase-3并不參與其中。細胞焦亡的細胞發(fā)生腫脹變形,內(nèi)容物外溢,細胞發(fā)生溶解產(chǎn)生炎性反應,這些是凋亡不具備的。

    細胞自噬是由于營養(yǎng)缺乏或激素誘導所產(chǎn)生的一種自主的、程序性的細胞死亡方式。其膜結構保持完整,胞內(nèi)會產(chǎn)生空泡。當病原體入侵時,細胞膜包裹形成自噬小體,最終被溶酶體消化。自噬的細胞不溶解,沒有炎性反應因子的釋放,故不會產(chǎn)生炎性反應。有研究表明[26],NLR也可以誘導自噬,自噬反過來又可以抑制焦亡。作為一種超炎性反應的細胞死亡方式,細胞焦亡可被認為是固有免疫系統(tǒng)對病原體的一種攻擊性反應;而非炎性的細胞自噬通過其獨特的方式抑制微生物感染,發(fā)揮保護宿主細胞的作用。

    3 細胞焦亡是促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展的新機制

    細胞焦亡初次被發(fā)現(xiàn)于細菌感染的吞噬細胞中,揭示其與感染性疾病的密切關系[3]。隨著研究的深入,目前焦亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腎臟疾病、免疫性疾病及腫瘤性疾病中的作用備受關注[27-29]。劉建銘等[22]最新研究發(fā)現(xiàn),焦亡參與了缺血性再灌注急性腎損傷、糖尿病腎病、腎纖維化、晶體相關性腎病等多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

    近年來,細胞焦亡在腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中的關注度不斷提高,或已成為促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展的新機制[30-31]。焦亡中的重要蛋白Caspase-1一方面通過誘導腫瘤細胞的凋亡或激活機體的獲得性免疫而抑制腫瘤生長;另一方面其活化后,所介導的IL-1β前體裂解形成具有活性的IL-1β,招募其他免疫細胞,誘導趨化因子IL-18、炎性反應因子IL-6、黏附分子等的合成,最終放大炎性反應,為形成腫瘤炎性微環(huán)境創(chuàng)造條件[32]。腫瘤炎性微環(huán)境[33]是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。大部分的腫瘤形成過程中經(jīng)歷了由可控性炎性反應到非可控性炎性反應的轉(zhuǎn)化過程,最終將腫瘤周圍環(huán)境塑造成適合其生長的微環(huán)境,促進腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成及免疫逃逸。

    目前焦亡發(fā)生過程中重要因子,如Caspase-1、GSDMD、NLRP3、ASC、IL-1β、IL-18等,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、復發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關。Stefan K等[34]發(fā)現(xiàn),Caspase-1和IL-1受體敲除的BALB/C小鼠皮膚癌發(fā)生率降低,而ASC在不同組織中產(chǎn)生不同影響。其在浸潤細胞中的促炎作用有利于腫瘤的發(fā)展,而它仍可通過激活P53,限制能夠產(chǎn)生有害刺激的角化細胞增殖,抑制腫瘤生長。Wang WJ等[35]實驗發(fā)現(xiàn),GSDMD通過調(diào)節(jié)細胞周期相關蛋白,下調(diào)自身表達,促進胃癌細胞增殖。最新研究表明,腫瘤性疾病化療過程中,腫瘤細胞的死亡可能伴有Caspase-3的裂解,活化GSDME(DFNA5),誘發(fā)腫瘤細胞焦亡,使大量炎性成分釋放到胞外,促進了腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移,并闡述了化療藥物對正常組織的不良反應[36]。

    4 干預細胞焦亡及相關通路是中醫(yī)藥重塑免疫微環(huán)境的新策略

    在腫瘤免疫微環(huán)境中,細胞可以利用微環(huán)境中多種因素逃逸NK細胞的免疫監(jiān)視,如血小板、腺苷酸、細胞因子、吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)等,進而形成腫瘤并發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此腫瘤微環(huán)境中誘導腫瘤逃逸NK細胞免疫監(jiān)視的這些因素,有可能成為今后提高NK細胞免疫治療療效的候選靶點之一[37]。而自然殺傷T細胞(Natural killer T cells,NKT細胞)是一群同時具有NK細胞和T細胞免疫學特點的天然存在的細胞,可以介導固有免疫和適應性免疫。NKT細胞可以釋放TNF-α促進NLRP3啟動,從而正調(diào)控NLRP3炎性反應小體活化,介導NK細胞焦亡,伴隨炎性反應的產(chǎn)生。西醫(yī)的靶向治療具有針對性,且對正常細胞的不良反應不可忽視,而中醫(yī)藥通過整體辨證論治,治療局部的同時,更兼顧全身。中藥單體在細胞焦亡研究中也日益增多。Yi Liu等[38]研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷通過增強PKA信號通路抑制巨噬細胞NLRP3炎性反應小體的激活,降低細胞焦亡,保護小鼠免受細菌感染,突出了其在NLRP3相關炎性反應疾病治療中的潛在應用價值。Tianming Qiu等[39]發(fā)現(xiàn)牛磺酸可以減輕三氧化二砷(As2O3)誘導的自噬、CTSB表達和NLRP3炎性反應小體的激活,并減少LDH的釋放、細胞焦亡和炎性反應。為非酒精性脂肪性肝炎提供新治療思路。Xiang Li等[40]發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯治療后,由于抑制NF-κB信號通路激活,體內(nèi)和體外TNF-α和IL-6的水平降低。同時,穿心蓮內(nèi)酯能降低IL-1β和LDH水平,抑制引起的募集核苷酸結合的NLRP3炎性反應小體,以此減少小膠質(zhì)細胞的焦亡,從而改善繼發(fā)性腦缺血性腦損傷。中醫(yī)藥干預腫瘤細胞焦亡、控制炎性反應或已成為新的研究熱點。

    中醫(yī)認為,“熱毒壅滯、正虛邪戀”是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的主要病機。血得熱則行,遇熱妄行而凝,熱邪積滯而久留于體內(nèi),津液遇火則停聚為痰。熱邪、瘀血與痰蘊結而形成熱毒。熱毒阻滯于經(jīng)絡、臟腑則形成腫瘤[41]。正虛是各種致病因素導致腫瘤發(fā)生的前提條件,正虛更易受邪侵襲[42]。清熱解毒扶正為腫瘤治療的根本大法,臨床中辨證選藥可獲得很好療效。近年來,諸多研究表明[43-45],清熱解毒藥在抑制癌細胞增殖、誘導細胞凋亡、分化及逆轉(zhuǎn),調(diào)節(jié)機體免疫水平,調(diào)控細胞信號通路及傳導,抑制血管生成有不可忽視的作用。常見抗腫瘤的清熱解毒藥有白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、蒲公英、苦參、敗醬草、鴉膽子、穿心蓮、白頭翁、黃芩、黃連、黃柏、青蒿等。鴉膽子的有效成分已提煉做成鴉膽子油膠囊,作為抗腫瘤藥,用于肺癌,消化道腫瘤及肝癌的輔助治療[46]。上文提及的穿心蓮內(nèi)酯及黃芩苷抑制細胞焦亡通路,我們或可以提出清熱解毒藥物通過抑制NLRP3炎性反應小體的激活,減少炎性反應,降低NK細胞焦亡,使得NK細胞在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮免疫監(jiān)視作用,直接殺傷腫瘤細胞,控制感染。

    5 結論與展望

    中西醫(yī)結合防治腫瘤重點應在預防腫瘤發(fā)生和防治腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移上。改善腫瘤炎性微環(huán)境、控制炎性反應、誘導自身免疫為切入點。細胞焦亡作為新的死亡方式逐漸步入研究者視線,其釋放的大量炎性物質(zhì),及參與的多種蛋白,成為可能的治療靶點。中醫(yī)藥對癌毒的治療,與放化療相比,對機體有更少的損害及不良反應。目前已有的中藥單體成分對細胞焦亡通路的介導有一定的療效。因此,清熱解毒藥誘導細胞焦亡,改善腫瘤炎性微環(huán)境,在防治腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移中是一項新思路。

    參考文獻

    [1]陶慧慧,陶欣榮.細胞焦亡——一種新的細胞程序性壞死[J].中國病原生物學雜志,2017,12(12):1219-1221.

    [2]李秀珍,黃孝天,符民桂.細胞焦亡在動脈粥樣硬化中的作用[J].中國動脈硬化雜志,2018,26(1):1-6.

    [3]Brennan MA,Cookson BT.Salmonella induces macrophage death by caspase-1-dependent necrosis[J].Mol Microbiol,2000,38(1):31-40.

    [4]Kovacs SB,Miao EA.Gasdermins:Effectors of Pyroptosis[J].Trends Cell Biol,2017,27(9):673-684.

    [5]Zhao Y,Shi J,Shao F.Inflammatory Caspases:Activation and Cleavage of Gasdermin-D In Vitro and During Pyroptosis[J].Methods Mol Biol,2018,1714:131-148.

    [6]Shi J,Zhao Y,Wang K,et al.Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death[J].Nature,2015,526(7575):660-665.

    [7]Fink SL,Cookson BT.Caspase-1-dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages[J].Cell Microbiol,2006,8(11):1812-1825.

    [8]Gage J,Hasu M,Thabet M,et al.Caspase-1 deficiency decreases atherosclerosis in apolipoprotein E-null mice[J].Can J Cardiol,2012,28(2):222-229.

    [9]Byrne BG,Dubuisson JF,Joshi AD,et al.Inflammasome components coordinate autophagy and pyroptosis as macrophage responses to infection[J].mBio,2013,4(1):e00620-12.

    [10]Qiu S,Liu J,Xing F.‘Hints in the killer protein gasdermin D:unveiling the secrets of gasdermins driving cell death[J].Cell Death Differ,2017,24(4):588-596.

    [11]吳珊,陳俊宇,陳瑩瑩,等.GSDM蛋白家族:調(diào)控焦亡參與疾病的進展[J].中國實驗診斷學,2018,22(9):1652-1655.

    [12]Tamura M,Tanaka S,F(xiàn)ujii T,et al.Members of a novel gene family,Gsdm,are expressed exclusively in the epithelium of the skin and gastrointestinal tract in a highly tissue-specific manner[J].Genomics,2007,89(5):618-629.

    [13]Sborgi L,Rühl S,Mulvihill E,et al.GSDMD membrane pore formation constitutes the mechanism of pyroptotic cell death[J].EMBO J,2016,35(16):1766-78.

    [14]Lamkanfi M,Dixit VM.Mechanisms and functions of inflammasomes[J].Cell,2014,157(5):1013-22.

    [15]Man, Si Ming,Kanneganti,Thirumala-Devi.Regulation of inflammasome activation[J].Immunol Rev,2015,265(1):6-21.

    [16]喬菲,郝蕾,晁旭.細胞焦亡與癌癥關系的研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志,2018,32(11):1132-1134.

    [17]李凡,白紀紅,梁志清.NLRP3炎性反應小體在肝纖維化形成中作用的研究進展[J].山東醫(yī)藥,2018,58(8):98-100.

    [18]Zhong Y,Kinio A,Saleh M.Functions of NOD-Like Receptors in Human Diseases[J].Front Immunol,2013,4:333.

    [19]祁會麗,姚麗芬.細胞焦亡激活機制及相關疾病研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志,2016,30(5):417-419.

    [20]Miao EA,Rajan JV,Aderem A.Caspase-1-induced pyroptotic cell death[J].Immunol Rev,2011,243(1):206-214.

    [21]Rühl,Sebastian,Broz,Petr.Caspase-11 activates a canonical NLRP3 inflammasome by promoting K(+)efflux[J].Eur J Immunol,2015,45(10):2927-2936.

    [22]劉建銘,曹靈.細胞焦亡信號轉(zhuǎn)導機制及其在腎臟疾病發(fā)病中作用的研究進展[J].山東醫(yī)藥,2018,58(30):92-96.

    [23]Saraste A,Pulkki K.Morphologic and biochemical hallmarks of apoptosis[J].Cardiovasc Res,2000,45(3):528-37.

    [24]Montague JW,Cidlowski JA.Cellular catabolism in apoptosis:DNA degradation and endonuclease activation[J].Experientia,1996,52(10-11):957-962.

    [25]胡智興.七種稀土配合物體內(nèi)外抗腫瘤活性及其作用機制的研究[D].昆明:昆明醫(yī)學院,2003.

    [26]趙汝舟,蔣帥,侯征,等,細胞焦亡在心血管疾病中的作用[J].心臟雜志,2018,30(1):88-91.

    [27]Walsh JG,Muruve DA,Power C.Inflammasomes in the CNS[J].Nat Rev Neurosci,2014,15(2):84-97.

    [28]Tan MS,Tan L,Jiang T,et al.Amyloid-β induces NLRP1-dependent neuronal pyroptosis in models of Alzheimer′s disease[J].Cell Death Dis,2014,5:e1382.

    [29]Doitsh G,Galloway NL,Geng X,et al.Corrigendum:Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection[J].Nature,2017,544(7648):124.

    [30]Kantono M,Guo B.Inflammasomes and Cancer:The Dynamic Role of the Inflammasome in Tumor Development[J].Front Immunol,2017,8:1132.

    [31]Huyen Trang Ha Thi,Suntaek Hong.Inflammasome as a Therapeutic Target for Cancer Prevention and Treatment[J].J Cancer Prev,2017,22(2):62-73.

    [32]陳勇軍,鄭薇,牛志遠,等.Caspase-1影響乳腺癌的生長及其對髓源性抑制細胞發(fā)育的調(diào)控作用[J].中國免疫學雜志,2013,29(11):1128-1134.

    [33]Hussain SP,Harris CC.Inflammation and cancer:an ancient link with novel potentials[J].Int J Cancer,2007,121(11):2373-2380.

    [34]Drexler SK,Bonsignore L,Masin M,et al.Tissue-specific opposing functions of the inflammasome adaptor ASC in the regulation of epithelial skin carcinogenesis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(45):18384-183849.

    [35]Wang WJ,Chen D,Jiang MZ,et al.Downregulation of gasdermin D promotes gastric cancer proliferation by regulating cell cycle-related proteins[J].J Dig Dis,2018,19(2):74-83.

    [36]Wang Y,Gao W,Shi X,et al.Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin[J].Nature,2017,547(7661):99-103.

    [37]王莉新,吳文斌.NK細胞的免疫監(jiān)視作用及腫瘤免疫逃逸[J].細胞與分子免疫學雜志,2017,33(3):418-422.

    [38]Liu Y,Jing YY,Zeng CY,et al.Scutellarin Suppresses NLRP3 Inflammasome Activation in Macrophages and Protects Mice against Bacterial Sepsis[J].Front Pharmacol,2017,8:975.

    [39]Qiu T,Pei P,Yao X,et al.Taurine attenuates arsenic-induced pyroptosis and nonalcoholic steatohepatitis by inhibiting the autophagic-inflammasomal pathway[J].Cell Death Dis,2018,9(10):946.

    [40]Li X,Wang T,Zhang D,et al.Andrographolide ameliorates intracerebral hemorrhage induced secondary brain injury by inhibiting neuroinflammation induction[J].Neuropharmacology,2018,141:305-315.

    [41]陳培豐.清熱解毒法在惡性腫瘤治療中的意義和作用機制[J].浙江中醫(yī)學院學報,2001,25(5):11-12.

    [42]陳四清.周仲瑛教授從癌毒辨治腫瘤經(jīng)驗[J].新中醫(yī),2004,36(2):7-9.

    [43]龍鳳來,陳美紅.清熱藥抗腫瘤作用的文獻再評價[J].科技視界,2017,7(8):232,261.

    [44]席曉甜,王曉敏.清熱解毒藥抗腫瘤血管生成因子作用研究進展?[J].江西中醫(yī)藥大學學報,2016,28(4):111-114,119.

    [45]張順辰,要曉靜.中藥抗腫瘤作用的研究進展[J].中國處方藥,2015,13(5):19-20.

    [46]王婧.《黃帝內(nèi)經(jīng)》“有故無損”理論的文獻研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學,2009.

    (2019-03-07收稿 責任編輯:王明)

    猜你喜歡
    炎性反應細胞凋亡中醫(yī)藥
    中醫(yī)藥在惡性腫瘤防治中的應用
    中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的應用
    從《中醫(yī)藥法》看直銷
    芝麻油對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用及其機制
    梔子苷改善缺氧缺血性腦損傷新生大鼠的運動功能并抑制炎癥反應
    木犀草素對對乙酰氨基酚誘導的L02肝細胞損傷的保護作用
    中醫(yī)藥立法:不是“管”而是“促”
    傳染性法氏囊病致病機理研究
    科技視界(2016年15期)2016-06-30 12:27:37
    G—RH2誘導人肺腺癌A549細胞凋亡的實驗研究
    益氣養(yǎng)血補腎方對長期大強度運動大鼠海馬JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導通路的影響
    亚洲av五月六月丁香网| 日韩精品青青久久久久久| 国产三级中文精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 亚洲人与动物交配视频| 久久人妻av系列| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 精品人妻1区二区| 国产高清视频在线观看网站| 岛国在线免费视频观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲电影在线观看av| 色噜噜av男人的天堂激情| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产成人av教育| 99热精品在线国产| 精品电影一区二区在线| 亚洲av成人av| 两性夫妻黄色片| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 12—13女人毛片做爰片一| 丰满人妻一区二区三区视频av | 欧美乱妇无乱码| 日本在线视频免费播放| 99视频精品全部免费 在线 | 亚洲午夜理论影院| 999久久久精品免费观看国产| 午夜免费观看网址| 两性夫妻黄色片| 九色国产91popny在线| 亚洲色图av天堂| 免费看a级黄色片| 国产av不卡久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久这里只有精品中国| 俺也久久电影网| 最近最新中文字幕大全电影3| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 美女大奶头视频| a级毛片a级免费在线| 欧美日韩一级在线毛片| 一级毛片高清免费大全| 2021天堂中文幕一二区在线观| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久久久久久久免费视频了| 国产高潮美女av| 亚洲美女黄片视频| 一夜夜www| 亚洲一区高清亚洲精品| 香蕉久久夜色| 国产三级在线视频| 天天添夜夜摸| 在线观看免费午夜福利视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 人妻夜夜爽99麻豆av| 黄片小视频在线播放| 日本a在线网址| 亚洲欧美日韩高清专用| 免费在线观看日本一区| 一进一出抽搐gif免费好疼| 精品国产美女av久久久久小说| 狠狠狠狠99中文字幕| 午夜成年电影在线免费观看| 搞女人的毛片| av中文乱码字幕在线| 亚洲成人久久性| 国产成人精品久久二区二区免费| 99久久成人亚洲精品观看| 国产私拍福利视频在线观看| 男女午夜视频在线观看| 国产男靠女视频免费网站| 91av网一区二区| 少妇丰满av| 国产 一区 欧美 日韩| 欧美日韩福利视频一区二区| 男女之事视频高清在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 高清毛片免费观看视频网站| 欧美激情在线99| 亚洲av电影在线进入| 制服丝袜大香蕉在线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 男女床上黄色一级片免费看| 国产激情偷乱视频一区二区| 99热精品在线国产| 婷婷亚洲欧美| 久久久久久九九精品二区国产| 午夜福利18| 日韩成人在线观看一区二区三区| 波多野结衣高清作品| 国产精品久久视频播放| 高清毛片免费观看视频网站| 女警被强在线播放| 在线观看免费午夜福利视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 精品国产乱子伦一区二区三区| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产高清videossex| 看片在线看免费视频| 免费av不卡在线播放| 欧美又色又爽又黄视频| 久久精品国产清高在天天线| 久久中文字幕人妻熟女| 欧美黑人巨大hd| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲在线自拍视频| 亚洲精品一区av在线观看| 国产成人精品无人区| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 十八禁网站免费在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 日本三级黄在线观看| 国产av麻豆久久久久久久| 麻豆av在线久日| 91av网一区二区| 亚洲在线观看片| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 日韩精品中文字幕看吧| 搡老岳熟女国产| 丰满的人妻完整版| 亚洲熟妇熟女久久| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 国产精品永久免费网站| 日韩国内少妇激情av| 18禁观看日本| 国产成年人精品一区二区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久9热在线精品视频| 久久久久性生活片| 日本在线视频免费播放| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国产极品精品免费视频能看的| 久久99热这里只有精品18| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲国产精品久久男人天堂| 一级毛片高清免费大全| 欧美日韩精品网址| 婷婷精品国产亚洲av在线| 97超视频在线观看视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 在线观看日韩欧美| 国产激情久久老熟女| 99热精品在线国产| 亚洲国产看品久久| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 又黄又粗又硬又大视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 最近在线观看免费完整版| 久久久久久久久中文| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久久色成人| 亚洲国产精品合色在线| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美中文日本在线观看视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 久久久精品欧美日韩精品| 校园春色视频在线观看| 亚洲美女视频黄频| 嫩草影院入口| 亚洲国产欧美网| 国产又色又爽无遮挡免费看| 午夜激情福利司机影院| 国产视频一区二区在线看| 综合色av麻豆| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产精品久久久av美女十八| 真人一进一出gif抽搐免费| 91九色精品人成在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 中文字幕av在线有码专区| 国产真人三级小视频在线观看| 久久久久九九精品影院| 99久久99久久久精品蜜桃| 中文字幕人成人乱码亚洲影| bbb黄色大片| 亚洲最大成人中文| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 久久午夜亚洲精品久久| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 99热只有精品国产| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 人妻夜夜爽99麻豆av| 男女之事视频高清在线观看| 中文字幕高清在线视频| 宅男免费午夜| 国产亚洲欧美98| 曰老女人黄片| 久久精品综合一区二区三区| 三级毛片av免费| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲国产精品成人综合色| 麻豆久久精品国产亚洲av| 午夜两性在线视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 成年人黄色毛片网站| 99热这里只有精品一区 | 一级a爱片免费观看的视频| 免费大片18禁| 成人性生交大片免费视频hd| 久久精品影院6| 亚洲成av人片免费观看| 色av中文字幕| 一级毛片女人18水好多| 曰老女人黄片| 久久亚洲精品不卡| 免费搜索国产男女视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 日本黄色视频三级网站网址| 国产欧美日韩一区二区三| 欧美激情在线99| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 国产免费男女视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 欧美日韩福利视频一区二区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 在线观看免费视频日本深夜| 免费av毛片视频| 欧美性猛交黑人性爽| 日本一二三区视频观看| 欧美大码av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产精品一及| 丝袜人妻中文字幕| 九色国产91popny在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | av在线蜜桃| 精品福利观看| 国产精品影院久久| 99国产综合亚洲精品| av片东京热男人的天堂| 日日夜夜操网爽| 日韩欧美精品v在线| 欧美激情在线99| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲精品在线观看二区| 国产淫片久久久久久久久 | 可以在线观看的亚洲视频| 婷婷亚洲欧美| 狠狠狠狠99中文字幕| 美女被艹到高潮喷水动态| 一区福利在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 两个人的视频大全免费| 一本久久中文字幕| 在线a可以看的网站| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲午夜理论影院| 露出奶头的视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产主播在线观看一区二区| 人妻久久中文字幕网| 91字幕亚洲| 俺也久久电影网| 欧美不卡视频在线免费观看| 成人午夜高清在线视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 露出奶头的视频| 日韩大尺度精品在线看网址| 美女黄网站色视频| 久久久久国内视频| 级片在线观看| 国产成人av激情在线播放| av女优亚洲男人天堂 | 国产黄片美女视频| 久久久成人免费电影| 久久中文字幕一级| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看| 精品国产亚洲在线| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美日韩一级在线毛片| 久久热在线av| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产av麻豆久久久久久久| 精品乱码久久久久久99久播| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 手机成人av网站| 午夜亚洲福利在线播放| 国产午夜精品论理片| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 精品久久久久久久久久久久久| 美女大奶头视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 免费一级毛片在线播放高清视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲在线自拍视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 欧美成人免费av一区二区三区| 村上凉子中文字幕在线| e午夜精品久久久久久久| 久久精品人妻少妇| 亚洲人与动物交配视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲欧美激情综合另类| 日韩精品青青久久久久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久香蕉精品热| 精品久久久久久久末码| 一个人看的www免费观看视频| 免费看美女性在线毛片视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 淫秽高清视频在线观看| 在线观看舔阴道视频| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 舔av片在线| 看黄色毛片网站| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 99久久综合精品五月天人人| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 无人区码免费观看不卡| 大型黄色视频在线免费观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 色播亚洲综合网| 搞女人的毛片| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 欧美乱色亚洲激情| 免费看美女性在线毛片视频| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲av第一区精品v没综合| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 99国产综合亚洲精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 欧美黑人巨大hd| 日韩国内少妇激情av| 午夜亚洲福利在线播放| 婷婷亚洲欧美| 国模一区二区三区四区视频 | 国产真实乱freesex| 悠悠久久av| 麻豆成人午夜福利视频| 日韩免费av在线播放| 好男人在线观看高清免费视频| 三级国产精品欧美在线观看 | 美女大奶头视频| 亚洲精品456在线播放app | 最近最新中文字幕大全电影3| 久久精品国产清高在天天线| 久久久精品大字幕| 九色成人免费人妻av| 国产激情欧美一区二区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 99国产精品99久久久久| 露出奶头的视频| 黑人操中国人逼视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产亚洲精品一区二区www| 日韩欧美免费精品| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 欧美成狂野欧美在线观看| 99热精品在线国产| 草草在线视频免费看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产一区二区在线av高清观看| 色av中文字幕| 色哟哟哟哟哟哟| 一个人免费在线观看电影 | 一进一出抽搐gif免费好疼| 狠狠狠狠99中文字幕| 脱女人内裤的视频| 搡老岳熟女国产| 熟女人妻精品中文字幕| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 两性夫妻黄色片| 悠悠久久av| bbb黄色大片| 日本五十路高清| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 午夜福利18| 色av中文字幕| 宅男免费午夜| 日日夜夜操网爽| 亚洲av电影在线进入| 国产精品99久久久久久久久| 久久亚洲真实| 欧美日韩黄片免| 久久久色成人| 精品人妻1区二区| 久久草成人影院| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产精品久久电影中文字幕| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 怎么达到女性高潮| 亚洲性夜色夜夜综合| 超碰成人久久| 国产精品 国内视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产真实乱freesex| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 成年免费大片在线观看| 亚洲片人在线观看| xxx96com| 淫秽高清视频在线观看| 又黄又爽又免费观看的视频| 男插女下体视频免费在线播放| 日韩欧美 国产精品| aaaaa片日本免费| 五月伊人婷婷丁香| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 长腿黑丝高跟| 9191精品国产免费久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 成年版毛片免费区| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲精品在线观看二区| 美女扒开内裤让男人捅视频| 天堂动漫精品| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产成人精品久久二区二区91| 国产精品99久久99久久久不卡| 给我免费播放毛片高清在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 国产欧美日韩一区二区三| 脱女人内裤的视频| 日本免费a在线| 黄色成人免费大全| 欧美日韩一级在线毛片| 91av网一区二区| 伦理电影免费视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 欧美乱色亚洲激情| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产麻豆成人av免费视频| 美女大奶头视频| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 亚洲最大成人中文| 欧美成狂野欧美在线观看| 欧美日本视频| 成人永久免费在线观看视频| 免费高清视频大片| 婷婷丁香在线五月| 波多野结衣高清无吗| 两性夫妻黄色片| 在线观看免费视频日本深夜| 最近最新免费中文字幕在线| 国产免费男女视频| 观看美女的网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 国产97色在线日韩免费| 嫩草影视91久久| 精品欧美国产一区二区三| 在线观看66精品国产| 欧美成人性av电影在线观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 天天添夜夜摸| 色综合婷婷激情| 亚洲无线在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 美女被艹到高潮喷水动态| 床上黄色一级片| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久精品国产清高在天天线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 热99在线观看视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产野战对白在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 神马国产精品三级电影在线观看| 美女 人体艺术 gogo| 好男人电影高清在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 日韩免费av在线播放| 无人区码免费观看不卡| 99国产极品粉嫩在线观看| 日韩欧美在线二视频| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 超碰成人久久| 精品欧美国产一区二区三| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜久久久久精精品| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲欧美日韩东京热| 俺也久久电影网| 国产av在哪里看| 国产高清videossex| 成人特级av手机在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 后天国语完整版免费观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产 一区 欧美 日韩| 听说在线观看完整版免费高清| 日本成人三级电影网站| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲激情在线av| 91在线观看av| 男插女下体视频免费在线播放| 男女午夜视频在线观看| 男女那种视频在线观看| 观看美女的网站| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲美女视频黄频| 人人妻人人看人人澡| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产黄a三级三级三级人| 婷婷亚洲欧美| 99久久国产精品久久久| 亚洲美女视频黄频| 亚洲av成人一区二区三| 午夜免费激情av| 亚洲真实伦在线观看| 最新美女视频免费是黄的| 精品国产乱码久久久久久男人| 精品不卡国产一区二区三区| 国产97色在线日韩免费| 波多野结衣高清作品| 岛国在线观看网站| 1024手机看黄色片| avwww免费| 99久久精品一区二区三区| 成人午夜高清在线视频| 18禁观看日本| 国产人伦9x9x在线观看| 91av网站免费观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲欧美一区二区三区黑人| 日韩欧美 国产精品| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 90打野战视频偷拍视频| 午夜两性在线视频| 久久草成人影院| 国产一区二区在线av高清观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲av免费在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 99精品久久久久人妻精品| 一a级毛片在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲av免费在线观看| 国产精品野战在线观看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 极品教师在线免费播放| 无限看片的www在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲黑人精品在线| 全区人妻精品视频| 久久性视频一级片| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 午夜福利欧美成人| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲无线观看免费| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美日韩黄片免| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲成人精品中文字幕电影| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 欧美日韩乱码在线| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久午夜亚洲精品久久| 日本五十路高清| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 岛国视频午夜一区免费看| 国产av麻豆久久久久久久| 性色av乱码一区二区三区2| 一二三四在线观看免费中文在| 精品久久久久久久末码| 久久精品人妻少妇| 亚洲人成网站高清观看| 男女视频在线观看网站免费| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 村上凉子中文字幕在线| 99久久精品一区二区三区| 男插女下体视频免费在线播放| 一a级毛片在线观看| 成人欧美大片| 美女cb高潮喷水在线观看 | 啦啦啦韩国在线观看视频| 欧美黑人巨大hd| 在线视频色国产色| 波多野结衣巨乳人妻|