CAG和HAG方案治療急性髓細(xì)胞白血病患者的臨床效果及毒副反應(yīng)

張小可，李明花，苑曉磊

白血病是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性血液系統(tǒng)疾病，臨床研究發(fā)現(xiàn)，克隆中白血病細(xì)胞出現(xiàn)增殖異常、分化異常、凋亡改變，致使其停在不同的發(fā)育階段；同時(shí)骨髓白血病細(xì)胞出現(xiàn)成倍累積，向正常器官、組織侵襲，而影響患者機(jī)體正常造血能力[1-2]。我國(guó)白血病發(fā)病率約為2.76/10萬(wàn)，其中以急性白血病較為多見，男性急性白血病發(fā)病率略高于女性，發(fā)熱、貧血、出血是較為常見的臨床表現(xiàn)[3-4]。目前，臨床針對(duì)急性髓細(xì)胞白血病的治療方案存在較大爭(zhēng)議性，常規(guī)化療患者耐受性較低，并發(fā)癥較高，預(yù)后較差，故尋找一類有效的化療方案治療急性髓細(xì)胞白血病對(duì)保障患者預(yù)后意義重大[5-6]。為此，本研究收集了64例急性髓細(xì)胞白血病患者的各項(xiàng)臨床資料，旨在探討CAG和HAG方案治療急性髓細(xì)胞白血病患者的臨床效果及毒副反應(yīng)，詳細(xì)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月—2017年8月我院收治的急性髓細(xì)胞白血病患者64例，收集患者臨床資料，根據(jù)治療方案的不同將患者分為CAG組和HAG組，每組32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)臨床確診為急性髓細(xì)胞白血病，診斷結(jié)果符合WHO最新急性髓細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[7]；②初次接受臨床治療者；③臨床資料完整無(wú)丟失者；④本研究已通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。CAG組男20例，女12例；年齡50～75(59.12±4.45)歲；臨床分型：M1型5例，M2型21例，M5型6例。HAG組男19例，女13例；年齡49～76(58.82±4.82)歲；臨床分型：M1型6例，M2型21例，M5型5例。2組的性別、年齡、臨床分型等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均行常規(guī)治療與護(hù)理，5%碳酸氫鈉、生理鹽水漱口，出現(xiàn)骨髓抑制、感染者，可采用紅細(xì)胞懸液輸注、口服或靜脈滴注廣譜抗生素。①CAG組治療方案：阿柔比星(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910092)劑量6 mg/(m2·d)靜脈滴注，第1～8天；阿糖胞苷(Actavis Italy S.p.A，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20160403)劑量10 mg/(m2·d) 每12 h皮下注射，第1～14天；粒細(xì)胞集落刺激因子(山東科興生物制品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010016)劑量200 mg/(m2·d) 皮下注射，第1～14天。②HAG組治療方案：高三尖杉酯堿(西安迪賽生物藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041428)劑量1 mg/(m2·d) 靜脈滴注，第1～14天；阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子同CAG組。2種方案均為急性髓細(xì)胞白血病預(yù)激方案，治療過(guò)程中需及時(shí)監(jiān)測(cè)患者中性粒細(xì)胞水平，當(dāng)大于5×109/L時(shí)，降低或暫停粒細(xì)胞集落刺激因子的劑量，根據(jù)中性粒細(xì)胞數(shù)調(diào)整個(gè)人高三尖杉酯堿、阿柔比星、阿糖胞苷用量。2組均進(jìn)行2個(gè)療程的治療。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較2組的臨床療效、治療前后血常規(guī)指標(biāo)(白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板)、免疫指標(biāo)水平(CD3+、CD3+CD56+、CD3+CD8+)變化情況及毒副反應(yīng)。臨床療效評(píng)估參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，根據(jù)患者治療后14～21 d骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測(cè)水平進(jìn)行療效評(píng)估：①完全緩解(CR)：骨髓原始細(xì)胞含量低于5%，外周血中性粒細(xì)胞大于5×109/L，血小板大于100×109/L；②部分緩解(PR)：骨髓原始細(xì)胞含量為5%～20%，外周血中性粒細(xì)胞大于5×109/L，血小板大于100×109/L；③未緩解(NR)：骨髓原始細(xì)胞大于20%[8]。緩解率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。觀察并記錄2組治療過(guò)程中毒副反應(yīng)發(fā)生情況，比如骨髓抑制反應(yīng)、肝損傷等。

1.4檢測(cè)方法 采集患者清晨空腹靜脈血3～5 ml，分離血清，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板水平，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD3+、CD3+CD56+、CD3+CD8+水平，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 HAG組的RR明顯高于CAG組(P<0.05)。見表1。

表1 2組急性髓細(xì)胞白血病患者臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后血常規(guī)指標(biāo)變化 與治療前比較，2組治療后白細(xì)胞水平明顯下降，紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板水平顯著上升(P<0.05)；治療后，2組白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組急性髓細(xì)胞白血病患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)變化

2.3治療前后免疫指標(biāo)變化 與治療前比較，2組治療后CD3+、CD3+CD56+、CD3+CD8+水平均明顯上升(P<0.05)；治療后，HAG組CD3+、CD3+CD56+水平明顯高于CAG組(P<0.05)，CD3+CD8+水平與CAG組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組急性髓細(xì)胞白血病患者治療前后免疫功能指標(biāo)變化

2.4毒副反應(yīng)發(fā)生情況 治療過(guò)程中，2組感染、白細(xì)胞下降、出血表現(xiàn)及非造血系統(tǒng)毒副反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。感染者采用聯(lián)合抗生素治療，有出血表現(xiàn)者經(jīng)血小板懸液輸注后均未出現(xiàn)致命性出血；非造血系統(tǒng)毒副反應(yīng)給予對(duì)癥治療后癥狀緩解直至消失。

表4 2組急性髓細(xì)胞白血病毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

3 討論

急性髓細(xì)胞白血病整體預(yù)后不佳，在目前臨床諸多研究中發(fā)現(xiàn)，年齡、存在骨髓增生異常綜合征或骨髓增殖性腫瘤疾病史、治療相關(guān)性、白細(xì)胞水平高(>100×109/L)、合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、分子學(xué)標(biāo)志類型及誘導(dǎo)化療未達(dá)CR是影響患者預(yù)后的分層因素，考慮急性髓細(xì)胞白血病的病理過(guò)程，接受化療控制病情可行性高[9-12]。急性髓細(xì)胞白血病患者行化療的可行性主要表現(xiàn)為兩大方面：①增殖與非增殖細(xì)胞對(duì)于化療的反應(yīng)差異；②白血病與正常細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的差異性，主要集中表現(xiàn)為二者增殖比率的差異性和細(xì)胞周期時(shí)間的差異性，從細(xì)胞周期發(fā)展角度看，分為G1、S期、G2期、M期或未進(jìn)入細(xì)胞周期的G0期，病情進(jìn)展迅速的急性髓細(xì)胞白血病患者體內(nèi)，也僅有40%～60%的細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期[13]。在臨床實(shí)際治療過(guò)程中，白血病細(xì)胞經(jīng)過(guò)多次化療后，排除反應(yīng)細(xì)胞外均為不敏感細(xì)胞，基于上述多因素，在采用細(xì)胞周期特異性藥物的基礎(chǔ)上，配合相關(guān)細(xì)胞周期非特異性藥可取得較佳臨床效果[14-15]。

目前，臨床中用于急性髓細(xì)胞白血病藥物類型較多，主要包括抗瘤植物堿類、分子靶向類、腎上腺皮質(zhì)激素類，其中抗瘤植物堿藥物有高三尖杉酯堿、長(zhǎng)春瑞濱等。高三尖杉酯堿是提取自三尖科植物的生物堿，現(xiàn)代藥理研究已證實(shí)高三尖杉酯堿對(duì)3H標(biāo)記的門冬酰胺摻入蛋白質(zhì)存在有效抑制作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也表明高三尖杉酯堿對(duì)腎臟、骨髓存在放射性分布[16]。阿柔比星作為一類蒽環(huán)類抗癌藥，在靜脈滴注人體后可迅速轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)保持高濃度[17]。本組研究中64例患者均為初次接受化療，臨床效果研究發(fā)現(xiàn)，CAG組RR為50.00%，HAG組RR為75.00%，HAG組RR高于CAG組，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似[18-19]，但本組研究未對(duì)64例患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，未比較二者的長(zhǎng)期生存情況。事實(shí)上中劑量、大劑量阿糖胞苷的應(yīng)用可有效提高患者的RR，但因劑量增大的原因，患者并發(fā)癥發(fā)生率、不耐受率也將增高。另一方面在血常規(guī)、免疫指標(biāo)觀察中，2組治療后白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板水平均出現(xiàn)明顯改善，白細(xì)胞明顯下降，紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板水平顯著上升，但組間比較并未出現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而HAG組治療后CD3+、CD3+CD56+水平明顯高于CAG組；表明CAG和HAG方案均可有效改善患者血常規(guī)指標(biāo)及免疫指標(biāo)水平。另外對(duì)主要毒副反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，2組毒副反應(yīng)比較未見明顯差異；結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道，粒細(xì)胞集落刺激因子的使用可能增加化療的細(xì)胞毒性作用，但目前臨床無(wú)法鑒別此為預(yù)激或促粒細(xì)胞恢復(fù)作用，對(duì)于化療過(guò)程中出現(xiàn)呼吸道感染、出血表現(xiàn)等毒副反應(yīng)者，仍然需要注重聯(lián)合抗生素、質(zhì)子泵抑制劑等對(duì)癥治療緩解患者臨床癥狀[20]。

綜上所述，CAG和HAG方案均為急性髓細(xì)胞白血病預(yù)激方案，治療急性髓細(xì)胞白血病近期效果均較理想，毒副反應(yīng)較輕。本組研究存不足之處為研究樣本量較低、未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，研究結(jié)論仍然需要進(jìn)一步探討。