肝郁證與胃癌術(shù)后臨床特征的關(guān)系及預后相關(guān)性研究

★ 吳輝淵（江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南昌 330006）

胃癌是嚴重威脅人類健康的疾病之一，具有發(fā)病率高，死亡率高的特點，全球2018年胃癌排在全部惡性腫瘤的第5位，新發(fā)病例數(shù)約103萬［1］。古代文獻中無“胃癌”病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)及特征，可以歸于“食痹”“伏梁”“胃積”“胃脘痛”“反胃”“噎隔”“虛勞”“積聚”等疾病范疇［2］。早期胃癌和局部進展期胃癌的主要治療手段是手術(shù)切除［3］，中醫(yī)藥治療是胃癌術(shù)后重要的治療手段。肝氣郁結(jié)是胃癌術(shù)后常見證型，本文通過統(tǒng)計肝郁證與胃癌術(shù)后臨床特征的關(guān)系，并進一步分析其對胃癌預后的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 ①年齡在16～70歲；②胃癌切除術(shù)后，病理明確為胃腺癌、胃低粘附性癌；③未患其它器官組織惡性腫瘤；④無影響生存期的其它疾?。虎轃o精神神經(jīng)病癥；⑥患者愿意接受隨訪觀察，可評估無病生存期及總生存期。

1.2 病例排除標準 ①不符合納入標準；②術(shù)后病理診斷為其它類型惡性腫瘤，包括胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃惡性淋巴瘤、胃間質(zhì)瘤；③合并其它種原發(fā)惡性腫瘤；④合并有其它嚴重疾病，如嚴重器官功能不全、急性冠脈綜合征、腦血管意外、術(shù)后嚴重并發(fā)癥等；⑤思維及理解障礙患者；⑥無其它影響肝臟疏泄功能的其它病癥。

1.3 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《胃癌診治規(guī)范》（2018年版）。TNM分期依據(jù)AJCC/UICC胃癌分期第8版。中醫(yī)肝郁證診斷標準：參考陳家旭等［4］通過文獻計量學研究得出的中醫(yī)肝郁證證候診斷標準，包括以下7個要素：①精神抑郁；②胸脅作脹或痛；③煩躁易怒；④善太息；⑤胸悶；⑥口苦；⑦脈弦。同時具備4條或4條以上即可診斷。

1.4 研究方法

1.4.1 研究對象 2014年7月1 日—2019 年7月1日在江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院就診的胃癌術(shù)后患者。

1.4.2 分組方法 本研究聯(lián)合前瞻性與回顧性方法，按標準納入80例胃癌患者通過中醫(yī)辨證分為肝郁證組和無肝郁證組，與80例慢性胃炎患者比較肝郁證的分布差異。

1.4.3 資料采集與患者隨訪 采用門診就診、住院治療和電話隨訪方式，記錄各種可能影響術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移和生存的各方面因素，包括：年齡、性別、學歷、經(jīng)濟狀況、手術(shù)方式、病理類型與分級、臨床分期、每3～6個月復查腹部CT、腹部超聲、胃鏡、腫瘤標志物。截止日期為2019年7月1日或出現(xiàn)終點事件（無瘤生存期＜DFS＞為轉(zhuǎn)移、復發(fā)，總生存期＜OS＞為患者死亡）。失訪患者以最后一次隨訪時間作為刪失數(shù)據(jù)日期。

1.4.4 統(tǒng)計學分析 統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法，用Log-rank檢驗比較各因素間差異。多因素分析采用Cox比例風險模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌術(shù)后患者肝郁分布情況 80例胃癌術(shù)后患者中，有肝郁證者為54例，占67.5 %，明顯高于慢性胃炎組的23.7 %（P＜0.000）。見表1。

表1 胃癌組與慢性胃炎組肝郁分布情況比較 例

2.2 肝郁與胃癌術(shù)后臨床特征的關(guān)系 肝郁的發(fā)生與年齡（P=0.017）、性別（P=0.002）、TNM分期（P=0.017）、學歷（P=0.003）、經(jīng)濟狀況（P=0.031）有關(guān)，與分化程度（P=0.443）、病理類型（P=0.538）無關(guān)。見表2。

表2 肝郁與胃癌術(shù)后臨床特征的關(guān)系 例/%

2.3 肝郁與胃癌術(shù)后預后的關(guān)系 肝郁證組1、3、5年無瘤生存率分別為68.5 %、37.3 %、16.7 %，低于無肝郁組（P=0.023）。見表3。肝郁組1、3、5年總生存率分別為79.0 %、41.2 %、22.2 %，低于無肝郁組（P=0.034）。見表4。

表3 無瘤生存率比較

表4 總生存率比較

2.4 影響胃癌術(shù)后預后的單因素分析 影響胃癌術(shù)后無瘤生存期（DFS）的因素有分期、組織學分級、經(jīng)濟狀況、中醫(yī)治療及肝郁。影響胃癌術(shù)后總生存期（OS）的因素有組織學分級、分期、中醫(yī)治療及肝郁。見表5。

表5 影響胃癌術(shù)后無瘤生存期及總生存期的單因素分析

2.5 影響胃癌術(shù)后預后的多因素分析 將單因素分析有意義的因素進入COX比例風險模型分析顯示：肝郁、中醫(yī)治療、經(jīng)濟狀況是影響胃癌術(shù)后無瘤生存期的獨立因素。見表6。肝郁、中醫(yī)治療、組織學分級是影響胃癌術(shù)后總生存期的獨立因素。見表7。肝郁是胃癌術(shù)后無瘤生存期、總生存期的獨立影響因素。見圖1-2。

表6 影響胃癌術(shù)后DFS多因素分析

表7 影響胃癌術(shù)后0S多因素分析

圖1 無瘤生存率比較

圖2 總生存率比較

3 討論

肝郁證是肝郁氣滯證的簡稱，是指肝臟疏泄功能失常，導致氣機郁滯所表現(xiàn)的臨床證候。肝體陰用陽，肝的疏泄功能是肝臟最基本的生理機能之一。正如唐宗?！堆C論》所述：“木之性主于疏泄。”調(diào)節(jié)情志、促進消化吸收功能、調(diào)控水液輸布代謝等方面是肝主疏泄主要表現(xiàn)。肝、胃在生理功能上相互依存?！端貑枴毭渭分小巴列枘臼?，土得木而達”和《素問·經(jīng)脈別論》中“食入于胃，散精于肝”，均指出肝的疏泄與胃的腐熟收納功能之間的密切相關(guān)；病因病機方面，肝疏泄功能失常，肝氣郁結(jié)，胃失和降，促使胃部疾病包括胃癌的發(fā)病。如《素問·通評虛實論》云：“膈塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也”，指明情志異常與膈塞發(fā)病的因果關(guān)系。

胃癌發(fā)病，常因情志不舒、飲食不節(jié)等，導致胃失和降，痰濁、氣滯、血瘀、邪毒交阻于胃，積聚成塊，發(fā)為胃癌病。發(fā)病以正虛為本，因虛致實，虛實夾雜，因此，在胃癌術(shù)后常出現(xiàn)2個及以上的相兼證型，肝郁證的相兼證型包括肝郁脾虛證、肝郁腎虛、肝胃不和證、肝郁胃熱證、肝郁血瘀證、肝郁痰火、肝郁化火、肝郁痰濕等。在胃癌術(shù)后患者中，肝郁證是臨床常見證型，陳皓等［5］統(tǒng)計215篇文獻共得證型79個發(fā)現(xiàn)肝胃不和證頻次明顯高于其他證型。王非等［6］對48例胃癌術(shù)后患者觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年以肝胃不和為主。

肝郁證患者免疫功能明顯減低，中醫(yī)疏肝理氣治療可以調(diào)節(jié)患者免疫功能，達到治療疾病的目的。楊冬花等［7］研究表明：肝氣郁患者分子免疫及細胞功能顯著異常，使用柴胡疏肝散治療后能恢復正常。試驗研究表明具有疏肝理氣功能的新加良附方能誘導胃癌細胞發(fā)生凋亡，抑制腫瘤新生血管［8］。臨床研究表明新加良附顆粒能改善進展期胃癌患者化療時的臨床癥狀及生活質(zhì)量，并減輕化療不良反應［9］。

本研究結(jié)果顯示，高達67.5 %的胃癌術(shù)后患者有肝郁的表現(xiàn)，明顯高于慢性胃炎組的23.7 %，提示胃癌術(shù)后患者肝郁證型多見。肝郁既是胃癌發(fā)病的病因，又是發(fā)病后病機轉(zhuǎn)化的結(jié)果，出現(xiàn)肝郁后可進一步加重病情。胃癌肝郁的表現(xiàn)與年齡、性別、TNM分期、經(jīng)濟狀況、學歷有明顯的相關(guān)性。提示低齡胃癌患者、女性、低學歷、經(jīng)濟狀況差、病情分期晚的患者更易出現(xiàn)肝郁的表現(xiàn)。胃癌患者出現(xiàn)肝郁證型，既是臟腑功能異常的表現(xiàn)，又與社會心理密切相關(guān)。因此胃癌盡早發(fā)現(xiàn)并手術(shù)切除，鼓勵患者積極樂觀的面對疾病意義重大。

本研究顯示，肝郁組1、3、5年無瘤生存率分別為68.5 %、37.3 %、16.7 %，低于無肝郁組（P=0.023），肝郁組1、3、5年總生存率分別為79.0 %、41.2 %、22.2 %，低于無肝郁組（P=0.034）。提示肝郁型胃癌患者遠期療效明顯低于無肝郁組患者。既往相關(guān)文獻報道的數(shù)據(jù)相差較大，楊寶玉等［10］分析了胃癌術(shù)后338例患者的1年、3年、5年無瘤生存率分別為：79.0 %、53.0 %、44.7 %；1年、3年、5年總生存率分別為：95.0 %、65.3 %、53.0 %。與本研究相比較，無瘤生存率及總生存率均高于肝郁組，低于無肝郁組。在一定程度上提示肝郁證對胃癌術(shù)后預后的影響。

多因素分析顯示，肝郁、中醫(yī)治療、經(jīng)濟狀況是影響胃癌術(shù)后無瘤生存期的獨立因素。肝郁、中醫(yī)治療、組織學分級是影響胃癌術(shù)后總生存期的獨立因素。經(jīng)濟狀況影響無瘤生存期但不影響總生存期，考慮經(jīng)濟狀況差的胃癌術(shù)后患者發(fā)生肝郁證的概率更高，從而影響到無瘤生存期，中醫(yī)藥維持治療有助于延長總生存期，中醫(yī)藥治療費用低廉，經(jīng)濟狀況不影響中醫(yī)藥的使用，下一步尚需更大規(guī)模的研究。胃癌術(shù)后患者通過中醫(yī)治療能明顯改善預后。肝郁型胃癌術(shù)后患者無瘤生存期及總生存期縮短，因此在胃癌術(shù)后患者的中醫(yī)藥治療過程中，應把疏肝解郁作為改善預后的首選治法。