系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與胰腺癌患者預(yù)后關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

周發(fā)權(quán)，陳師，孫紅玉，湯禮軍

（1.中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍普通外科中心，四川 成都 610083；2.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；3.四川大學(xué)災(zāi)后重建與管理學(xué)院，四川 成都 610207）

大多數(shù)胰腺癌患者在初診時(shí)已進(jìn)入晚期，導(dǎo)致只有不到20%的患者能夠手術(shù)切除，并且術(shù)后容易復(fù)發(fā)[1]。此外，胰腺癌5年生存率不到5%，預(yù)計(jì)到2030年，胰腺癌將成為惡性腫瘤中的第2位致死原因[2-4]。可見，胰腺癌具有重要早期癥狀隱匿、進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)。而可靠的預(yù)后指標(biāo)對(duì)掌握胰腺癌患者的病情，制定有效的臨床治療策略非常重要。但目前，腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)及組織學(xué)分型等指標(biāo)對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的價(jià)值有限[5]。眾多研究顯示，炎癥在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，是公認(rèn)的癌癥標(biāo)志之一[6-8]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemiCImmune-inflammation index，SII）被定義為（血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[9]，已被證明是肝細(xì)胞癌和肺癌等惡性腫瘤的獨(dú)立的預(yù)后因素[10-11]?，F(xiàn)階段，多數(shù)研究者認(rèn)為SII升高可預(yù)測(cè)胰腺癌患者的預(yù) 后[12-13]，但張水生[14]調(diào)整性別、年齡、腫瘤位置和TNM分期等混雜因素后發(fā)現(xiàn)SII升高并不是胰腺癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？梢姡琒II對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。因此，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)地探討SII對(duì)胰腺癌的預(yù)后意義，以期為改善預(yù)后和個(gè)體化治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1) 研究類型：隊(duì)列研究或病例-對(duì)照研究；(2) 研究對(duì)象：病理診斷為胰腺癌的患者；(3) 結(jié)局指標(biāo) ：至少包括總體生存期（overall survival，OS）、癌癥特異性生存期（cancerspecific survival，CSS）和無病生存期（disease-free survival，DFS）其中之一。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1) 文章類型為綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、會(huì)議論文；(2) 無法獲得該文獻(xiàn)的全文；(3) 數(shù)據(jù)不足；(4) 重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(5) 非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 搜索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pub Med、Embase、Web of Science、Medline、Cochrane Library、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫，收集從建庫到2020年3月公開發(fā)表的有關(guān)SII與胰腺癌預(yù)后關(guān)系的隊(duì)列和病例-對(duì)照研究研究。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。并且，追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“胰腺癌 ”、“胰腺腫瘤”、“系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)”、“全身免疫炎癥指數(shù)”和“SII”。英文檢索詞包括：Pancreatic、Pancreas、Tumor、Cancer、Car CInoma、Neoplasm、Systemi CImmune-Inflammation Index、SII。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者獨(dú)立篩選了文獻(xiàn)和提取資料并交叉核對(duì)。通過雙方討論或與第3位研究者協(xié)商解決爭(zhēng)議。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目及摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對(duì)本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括：研究題目、第一作者、出版年份、研究時(shí)間、國家、樣本量、性別、治療方式、OS/DFS/CSS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）、隨訪時(shí)間、SII臨界值、SII選取時(shí)間點(diǎn)、分期。

1.4 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Quality Scale，NOS）對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，得分為6分或更高的研究被定義為高質(zhì)量研究[15]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata 12.0軟件進(jìn)行分析數(shù)據(jù)。結(jié)合95%置信區(qū)間（CI）的危險(xiǎn)比（HR）來評(píng)估SII與PC患者預(yù)后的關(guān)系。在研究之間使用I2統(tǒng)計(jì)量和q檢驗(yàn)來評(píng)估異質(zhì)性。當(dāng)P＜0.1和（或）I2＞50%，異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[16]。對(duì)潛在發(fā)表偏倚進(jìn)行Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P=0.05）[17]。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究的特點(diǎn)

初檢共獲取相關(guān)文獻(xiàn)627篇，經(jīng)過篩選，最終納入5項(xiàng)隊(duì)列研究[9,12-14,18]（圖1）。納入研究發(fā)表于2018—2020年，其中2項(xiàng)在中國進(jìn)行，另外3項(xiàng)分別在美國、奧地利和荷蘭進(jìn)行。4項(xiàng)研究[12-14,18]報(bào)道了SII與OS的關(guān)系，1項(xiàng)研究報(bào)道了SII與DFS的關(guān)系，另外一項(xiàng)研究[9]報(bào)道了SII與CSS之間的關(guān)系（表1）?；贜OS量表，對(duì)納入研究的質(zhì)量評(píng)估發(fā)現(xiàn)，得分在6分以上，所有研究均被認(rèn)為是高質(zhì)量研究（表2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Literature screening process and results

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)表Table 2 Quality assessment of the included studies

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 SII 與OS 的關(guān)系有4項(xiàng)研究[12-14,18]報(bào)道了SII 與OS 之間的關(guān)系，研究間無明顯異質(zhì)性（I2=35.0%，P=0.202），故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果表明，高SII 值患者的OS 縮短（HR=1.26，95%CI=1.13～1.40，P＜0.001）（圖2）。

2.2.2 SII 與DFS、CSS的關(guān)系1項(xiàng)研究[9]報(bào)道了高SII患者CSS較差（HR=2.32，95%CI=1.55～3.48，P＜0.001）；另1 項(xiàng)研究[12]報(bào)道SII 與DFS 無明顯關(guān)系（HR=1.27，95%CI=0.95～1.70，P＜0.106）。

圖2 SII 與OS 關(guān)系的Meta 分析Figure 2 Meta-analysis of relationship between SII and OS

2.3 亞組分析

為了進(jìn)一步探討SII的預(yù)后價(jià)值，從SII臨界值 、國家、治療方式、分期和SII選取時(shí)間點(diǎn)等方面進(jìn)行亞組分析。亞組分析發(fā)現(xiàn)，SII臨界值≥600 時(shí)，高SII與OS 縮短有關(guān)（HR=1.39，95%CI=1.14 ～1.69，P=0.001），而SII臨 界值＜600 時(shí)，SII與OS 無明顯關(guān)系（HR=1.22，95%CI=0.97 ～1.54，P=0.089）。來自奧地利（HR=1.40，95%CI=1.07～1.84，P=0.016）和美國（HR=1.37，95%CI=1.02～1.84，P=0.004）的研究顯示高SII與OS 縮短有關(guān)，而中國的研究SII與OS 無明顯關(guān)系（HR=1.22，95%CI=0.97～1.54，P=0.089）。治療方式中，手術(shù)治療（HR=1.40，95%CI=1.07～1.84，P=0.004）和非手術(shù)治療（HR=1.38，95%CI=1.18～1.61，P＜0.001）患者高SII與OS縮短有關(guān)；而混合治療患者中SII與OS無明顯相關(guān)性（HR=1.09，95%CI=0.92 ～1.29，P=0.303）。AJCC分期（I ～I(xiàn)II）（HR=1.39，95%CI=1.14 ～1.69，P ＜0.001）和A JC C 分期（III ～I(xiàn)V）（HR=1.38，95%CI=1.14～1.66，P＜0.001）高SII均與OS縮短有關(guān)。SII選取時(shí)間點(diǎn)上，治療前（HR=1.39，95%CI=1.19～1.62，P＜0.001）和治療后（HR=1.37，95%CI=1.02 ～1.84，P=0.037）高SII均與OS縮短有關(guān)（表3）。

2.4 發(fā)表偏倚

發(fā)表偏倚通過Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。Begg檢驗(yàn)（Z=0.34，P=1.000）和Egger's檢驗(yàn)（t=1.19，P=0.356）結(jié)果表明，納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D3）。

2.5 敏感度分析

采用依次剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，敏感度分析結(jié)果顯示Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定（HR=1.21～1.38）（圖4）。

表3 亞組分析Table 3 Subgroup analysis

圖3 SII 與OS 關(guān)系的Begg 檢驗(yàn)Figure 3 Begg’s test of relationship between SII and OS

圖4 SII 與OS 關(guān)系的敏感度分析Figure 4 Sensitivity analysis of relationship between SII and OS

2.6 SII 與其他預(yù)測(cè)指標(biāo)

研究結(jié)果表明，SII、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）對(duì)胰腺癌患者OS有預(yù)測(cè)作用，而C19-9對(duì)OS無預(yù)測(cè)作用；4種預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)DFS均無預(yù)測(cè)作用，而對(duì)CSS有預(yù)測(cè)作用（表4）。

表4 SII、CA19-9、NLR 和PLR 在胰腺癌的預(yù)后價(jià)值Table 4 Prognostic values of SII, CA19-9, NLR and PLR in pancreatic cancer

3 討 論

本研究目的為系統(tǒng)評(píng)價(jià)SII與胰腺癌患者預(yù)后之間的關(guān)系，共納入5 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，包括3086例患者。為充分利用納入研究數(shù)據(jù)，本研究根據(jù)納入文獻(xiàn)特征對(duì)SII臨界值、國家、治療方式、AJCC分期和SII選取時(shí)間點(diǎn)等方面進(jìn)行了亞組分析；通過逐一剔除單項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析；采用Begg's 檢驗(yàn)和 Egger's檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)；且納入研究NOS評(píng)分在7～8分之間，提示納入研究整體質(zhì)量較高。本研究設(shè)計(jì)合理、納入研究質(zhì)量較高，結(jié)論具有較高的可靠性與科學(xué)性。

最近一項(xiàng)在乳腺癌患者中涉及2642例患者的8項(xiàng)研究的Meta分析顯示，較高的SII與較差的OS相關(guān)，并且SII的高低與一些臨床病理特征相關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，SII升高與胰腺癌患者預(yù)后相關(guān)，這與之前對(duì)其他癌癥的研究的Meta分析一致，SII升高可能是胰腺癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究中由于受納入研究較少的限制，未能分析SII與臨床病理特征的關(guān)系。亞組分析結(jié)果顯示，SII臨界值≥600時(shí)，SII較高與OS縮短有關(guān)；但SII臨界值＜600時(shí)，SII與OS無明顯關(guān)系；報(bào)道成年人SII參考區(qū)間為110.91～783.00，這可能是由于選取的SII臨界值選取包含于正常范圍內(nèi)，造成偏倚[20]。根據(jù)不同國家進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示在奧地利和美國SII較高與OS縮短相關(guān)，但在中國SII與OS無明顯相關(guān)；這提示可能與種族有關(guān)，但還需要高質(zhì)量研究來證實(shí)。手術(shù)治療和非手術(shù)治療SII較高都與OS縮短相關(guān)；但混合治療SII與OS無明顯關(guān)系。對(duì)AJCC分期進(jìn)行亞組分析，I～I(xiàn)II期和III～I(xiàn)V期的患者SII較高都與OS縮短有關(guān)。對(duì)SII選取時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，治療前和治療后SII較高都與OS縮短有關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，SII、NLR和PLR對(duì)胰腺癌患者OS有預(yù)測(cè)作用，這與以往研究[21-22]報(bào)道一致。而CA19-9對(duì)胰腺癌患者OS無預(yù)測(cè)作用，與Asaoka等[22]報(bào)道結(jié)果不一致，這可能是由于本研究納入文獻(xiàn)較少，造成偏倚。

腫瘤微環(huán)境近年來收到越來越多的關(guān)注，而炎癥細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。炎癥在腫瘤的生長(zhǎng)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用，是腫瘤的主要特征之一[23-24]。SII是以外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)為基礎(chǔ)，是NLR與PLR的結(jié)合，能充分反映免疫與炎癥的平衡關(guān)系[25-27]。中性粒細(xì)胞和血小板的促腫瘤功能以及淋巴細(xì)胞的抑瘤作用也許能解釋SII升高在癌癥中的預(yù)后價(jià)值。中性粒細(xì)胞和血小板增多癥與癌癥前效應(yīng)有關(guān)[28-31]。中性粒細(xì)胞可以激活內(nèi)皮細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[32]。中性粒細(xì)胞也通過分泌炎癥介質(zhì)來介導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[33]。血小板可以釋放多種促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的生長(zhǎng)因子[34]。此外，血小板還可以保護(hù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞免受抗腫瘤免疫反應(yīng)的影響，例如，在胰腺癌中，血小板可增加腫瘤細(xì)胞黏附能力以逃避宿主的免疫監(jiān)測(cè)[35-37]，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管生成和轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞在機(jī)體對(duì)惡性腫瘤的免疫應(yīng)答中起著重要的作用，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，已有研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少與一些惡性腫瘤患者生存不良有關(guān)[38-40]。值得期待的是，SII可通過血液檢測(cè)，具有高效、方便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢(shì)，可幫助臨床醫(yī)生迅速、便捷地預(yù)測(cè)患者預(yù)后，從而盡早為其制定合理的治療策略。

本研究也存在一定的局限性。首先，這些納入的文章中存在一些異質(zhì)性，我們采用了亞組分析等方法，但仍未能探究所有的異質(zhì)性;其次，納入研究較少，亞組分析納入的研究較少，影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。第三，SII的最佳分界值還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且容易受到患者自身情況的影響，如感染、化療等。

綜上所述，目前的證據(jù)表明，SII可以作為PC患者的一個(gè)有用的預(yù)后指標(biāo)。但是由于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論還需要更多高質(zhì)量、大樣本研究的驗(yàn)證。