高齡急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素

李洪杰，杜昌儒，鄧博師，謝儒寧，王國權(quán)

(?？谑械谌嗣襻t(yī)院急診科，?？?571100)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是高齡人群常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病，其發(fā)病率、致殘率及死亡率均較高，嚴重威脅患者的生命健康和生活質(zhì)量[1]。近年來，隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高，人口老齡化越來越明顯，而高齡AIS的發(fā)病率在逐年增加，給社會及患者家庭帶來了沉重的負擔(dān)[2]。目前，AIS的診療指南推薦在規(guī)定時間窗內(nèi)實施阿替普酶靜脈溶栓作為首選治療方法[3]。然而，靜脈溶栓增加了出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)的風(fēng)險，HT是溶栓治療最主要及危險的并發(fā)癥，可造成患者病情急劇惡化和死亡，影響溶栓治療的安全性和有效性[4,5]。高齡AIS患者血管彈性明顯減弱，并且多伴有各種基礎(chǔ)疾病，增加了腦出血的概率。為此，筆者旨在探討高齡AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的危險因素，以期為臨床醫(yī)師在預(yù)防HT提供可靠的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016年1月1日至2019年3月31日海口市第三人民醫(yī)院急診科收治的高齡AIS患者326例。其中男性219例，女性107例；年齡80～93(86.72±5.30)歲。本研究通過海口市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準同意。

納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014年)》[6]診斷標準，且年齡≥80歲；(2)在發(fā)病24 h內(nèi)入院，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實未發(fā)現(xiàn)出血。排除標準：(1)首次頭顱CT或MRI檢查即有出血；(2)腦出血、腦腫瘤、腦外傷、多葉梗死或心肌梗死；(3)凝血功能和血小板計數(shù)異常；(4)嚴重心肺疾病、肝腎功能不全或嚴重感染；(5)近期曾接受溶栓治療或有顱內(nèi)、脊柱內(nèi)手術(shù)；(6)收縮壓>185 mmHg/舒張壓>110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或相關(guān)藥物過敏史；(7)臨床資料不完整。

1.2 研究分組

326例高齡AIS患者靜脈溶栓后依據(jù)臨床癥狀及頭顱CT結(jié)果分為出血性轉(zhuǎn)化組和無出血性轉(zhuǎn)化組。出血性轉(zhuǎn)化組患者51例，其中，男性36例，女性15例，年齡82～93(87.13±5.24)歲。無出血性轉(zhuǎn)化組患者275例，其中，男性183例，女性92例，年齡80～91(86.35±5.46)歲。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 靜脈溶栓治療方法

所有患者均于發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶(商品名：愛通立，規(guī)格：50 mg/支或20 mg/支干粉制劑，德國勃林格殷格翰公司)靜脈溶栓。靜脈注射劑量按0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，其中10%在1～2 min內(nèi)靜脈推注，余下90%的溶栓藥于1 h內(nèi)靜脈滴注完畢。

1.4 收集指標

記錄患者的年齡、性別、腦卒中史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、吸煙史、飲酒史、抗血小板治療、發(fā)病至治療時間、血壓、血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂和凝血功能，溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的部位、程度、發(fā)生時間和結(jié)果。

1.5 HT的判斷標準

溶栓治療后24～72 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT，若病情加重，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分較溶栓前有所增加，則隨時復(fù)查頭顱CT。于溶栓前及溶栓后24 h進行NIHSS評分。HT是指頭顱CT證實的新發(fā)的出血同時有明顯的神經(jīng)癥狀加重，且最新的NIHSS評分較基線NIHSS評分增加≥4分。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 HT組與非HT組臨床資料的單因素分析

HT組的心房顫動、尿蛋白陽性、溶栓后24 h收縮壓、血糖、國際標準化比值、溶栓前NIHSS評分、溶栓后24 h NIHSS評分及發(fā)病至溶栓時間>3 h明顯高于無HT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。HT組與無HT組的年齡、性別、冠心病、糖尿病、高脂血癥、高血壓、既往腦卒中史、吸煙史、飲酒史、入院前服用抗凝藥、服用抗血小板藥、服用降糖藥、服用降脂藥、溶栓前收縮壓、溶栓前舒張壓、溶栓后24 h舒張壓、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 HT組與無HT組臨床資料的單因素分析

2.2 高齡AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的多因素logistic回歸分析

以出血性轉(zhuǎn)化為應(yīng)變量，心房顫動、尿蛋白陽性、溶栓后24 h收縮壓、血糖、國際標準化比值、溶栓前NIHSS評分、溶栓后24 h NIHSS評分及發(fā)病至溶栓時間>3 h為自變量，進行多因素logistic回歸分析顯示，溶栓后24 h收縮壓、血糖、溶栓前NIHSS評分、溶栓后24 h NIHSS評分及發(fā)病至溶栓時間>3 h是高齡AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的獨立危險因素(表2)。

表2 高齡AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的多因素logistic回歸分析

3 討 論

AIS是一類以神經(jīng)功能缺損癥狀為主要臨床表現(xiàn)的常見腦血管疾病，可導(dǎo)致患者死亡和殘疾，已成為全球范圍內(nèi)高齡人群死亡的主要原因之一[7]。靜脈溶栓是治療AIS患者的有效手段之一，可恢復(fù)血流、挽救缺血半暗帶從而改善患者短期和長期預(yù)后，但會增加HT的發(fā)生率，嚴重的HT發(fā)生可導(dǎo)致病情急劇惡化，甚至造成死亡。溶栓后HT是指溶栓后血液可從發(fā)生缺血性改變的動脈中漏出，或者在血壓作用下使病變動脈破裂出血，是急性缺血性腦卒中的一種嚴重并發(fā)癥。HT的發(fā)生與多種機制作用有關(guān)，其中血栓碎裂并向遠端移行，缺血血管床再灌注，從而導(dǎo)致鄰近閉塞部位的出血性轉(zhuǎn)化，如大腦中動脈主干栓塞性閉塞后的基底節(jié)區(qū)出血性轉(zhuǎn)化[8]。另外，從鄰近未受累血管區(qū)經(jīng)軟腦膜的側(cè)支循環(huán)可使缺血動脈區(qū)實現(xiàn)再灌注，從而導(dǎo)致最遠端的HT。因此，若能有效地預(yù)測HT風(fēng)險、早期識別具有極高危險HT的患者、提前評估患者的預(yù)后，對于臨床靜脈溶栓治療具有重要的作用。

本研究結(jié)果顯示，HT組的心房顫動、尿蛋白陽性、溶栓后24 h收縮壓、血糖、國際標準化比值、溶栓前NIHSS評分、溶栓后24 h NIHSS評分及發(fā)病至溶栓時間>3 h明顯高于無HT組。既往研究也發(fā)現(xiàn)，多種因素與AIS患者發(fā)生HT有關(guān)，其中血糖、心房顫動及入院時NIHSS評分是HT的主要危險因素[9,10]。對上述危險因素進行多因素logistic回歸分析顯示，溶栓后24 h收縮壓、血糖、溶栓前NIHSS評分、溶栓后24 h NIHSS評分及發(fā)病至溶栓時間>3 h是高齡AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的獨立危險因素。其中，溶栓前NIHSS評分及溶栓后24 h NIHSS評分是HT發(fā)生的重要影響因素。NIHSS評分通常用來評價患者神經(jīng)功能缺損的嚴重程度，溶栓前NIHSS評分高的患者，往往梗死面積大，梗死后腦水腫易使血管受壓缺血，血管壁完整性破壞、通透性增加，以致血栓溶解后的再灌注損傷明顯，成為溶栓后HT發(fā)生的主要原因。Xing等[11]應(yīng)用阿替普酶溶栓治療AIS的研究結(jié)果顯示，隨著NIHSS評分的增加，發(fā)生腦出血的風(fēng)險也相應(yīng)增加，高NIHSS評分往往提示溶栓效果差且預(yù)后不良。陳海戀等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，溶栓前NIHSS評分及溶栓后24 h NIHSS評分高是老年AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的獨立危險因素。本研究中溶栓后24 h收縮壓高者溶栓后HT發(fā)生率較高，可能是溶栓后血壓高可損傷動脈內(nèi)皮細胞，血管壁完整性破壞、通透性增加，從而導(dǎo)致HT發(fā)生。劉春梅等[13]研究也表明，溶栓后24 h收縮壓高是溶栓后HT發(fā)生的危險因素，溶栓后應(yīng)密切監(jiān)測24 h動態(tài)血壓。本研究血糖增高是發(fā)生HT的獨立危險因素。血糖升高可促進腦缺血再灌注過程中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，不利于血-腦屏障的維持；同時增加乳酸堆積含量，使細胞膜上的離子通道發(fā)生改變，血-腦屏障的通透性進一步升高，進而增加了再灌注出血的風(fēng)險[14]。Shin等[15]研究顯示，基線血糖增高可顯著增加HT的發(fā)生率，對于靜脈溶栓患者更為精確的血糖控制具有重要的意義。此外，發(fā)病至溶栓時間>3 h也是高齡AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的獨立危險因素，發(fā)病>3 h不是溶栓的最佳時間窗，分析其原因可能是缺血時間長，氧自由基生成，再灌注損傷中自由基可以破壞腦血管相關(guān)膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管破壞。陳穎等[16]研究也發(fā)現(xiàn)，發(fā)病至溶栓>3 h是AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化的危險因素。因此，對于血糖高、溶栓前NIHSS評分高及發(fā)病至溶栓時間>3 h者，溶栓應(yīng)慎重選擇，以減少HT發(fā)生，提高溶栓療效；同時應(yīng)密切關(guān)注溶栓后24 h收縮壓及溶栓后24 h NIHSS評分的改變，有助于發(fā)現(xiàn)高齡AIS患者發(fā)生HT的風(fēng)險，并采取相應(yīng)的措施，以減少患者病情的惡化。

綜上，溶栓后24 h收縮壓高、血糖高、溶栓前NIHSS評分高、溶栓后24 h NIHSS評分高及發(fā)病至溶栓時間>3 h是高齡AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的獨立危險因素，臨床醫(yī)師針對這些危險因素，制定出個體化的綜合治療方案，從而最大程度降低溶栓后HT的發(fā)生率。但本研究為單中心的回顧性研究，其結(jié)果可能存在一定的偏倚，不能代表國內(nèi)的研究現(xiàn)狀，尚需擴大樣本量進行更大規(guī)模的多中心前瞻性臨床研究來進一步證實。