配置濃度與患者基礎腎功能對萬古霉素用藥安全性的影響

夏宗玲，倪春艷，蔣 艷，凌 靜，董露露，鄒素蘭(蘇州大學附屬第三醫(yī)院藥學部，江蘇 常州 213003)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內(nèi)感染逐年增多，萬古霉素作為首選治療藥物，療效明確，臨床使用率亦逐年升高[1]。萬古霉素在體內(nèi)的藥動學消除過程主要是以原型藥從腎小球濾過，患者的臟器功能尤其是腎功能對萬古霉素的排泄有很大影響，體質(zhì)弱、病情重以及腎功能減退的患者，萬古霉素的排泄清除降低，導致萬古霉素在體內(nèi)蓄積，繼而增加萬古霉素的腎毒性和耳毒性[2-3]。本研究回顧性分析蘇州大學附屬第三醫(yī)院(以下簡稱“我院”)使用萬古霉素并進行血藥濃度監(jiān)測的病例，探索患者年齡、基礎腎功能、萬古霉素配置方法與血藥濃度、用藥后腎功能的關(guān)系，以降低萬古霉素引起腎損傷的風險，提高臨床注射用萬古霉素使用的安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過院內(nèi)信息系統(tǒng)，檢索2018—2019年我院使用注射用萬古霉素(穩(wěn)可信，美國禮來公司)并進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的病例。納入228例患者，其中男性149，女性79例，共進行了394例次萬古霉素血藥濃度測定?；颊吣挲g11～94歲，平均(61.39±17.56)歲。采集萬古霉素治療前后患者尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)、萬古霉素用法與用量、血藥濃度和采血時間等信息；剔除采血時間異常及萬古霉素用法、用量不適宜的病例。

1.2 萬古霉素血藥濃度檢測方法

采用酶放大免疫分析法測定萬古霉素的血藥濃度[4-5]。儀器為Viva-E型全自動生化分析儀，醫(yī)療器械注冊證編號為國食藥監(jiān)械(進)字2014第2404372號，生產(chǎn)企業(yè)為ELITechGroup B.V。萬古霉素檢測試劑(酶放大免疫測定法)產(chǎn)品編號為4W019UL，醫(yī)療器械注冊證編號為國械注進20162400276，生產(chǎn)企業(yè)為Siemens Healthcare Diagnostics Inc.。

1.3 采血時間

入選病例采血時間統(tǒng)一為萬古霉素給藥或調(diào)整萬古霉素的用藥后5個半衰期以上，并且在下一次給藥前30 min，檢測萬古霉素谷濃度[6]。萬古霉素血藥谷濃度正常范圍控制在10～20 μg/ml，并且至少使萬古霉素血藥濃度保持在>10 μg/ml，從而避免耐藥性產(chǎn)生[7]。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 394例次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分布

394例次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測中，萬古霉素用量范圍為0.5 g、1日1次至1 g、每8 h給藥1次，符合《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》中推薦劑量[8]。有79例次萬古霉素血藥濃度<10 μg/ml；有195例次萬古霉素血藥濃度在治療范圍內(nèi)(10～20 μg/ml)；另有120例次萬古霉素血藥濃度>20 μg/ml，見表1。

表1 394例次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分布Tab 1 Distribution of results of the 394 case-times of blood concentration monitoring of vancomycin

2.2 年齡對萬古霉素血藥濃度的影響

60～70歲患者的萬古霉素血藥濃度均值約為26.75 μg/ml，已超過治療窗范圍的上限；<60、>70歲患者的萬古霉素血藥濃度仍在正常范圍內(nèi)；>70歲患者中達到萬古霉素治療濃度范圍例次數(shù)所占比例最高，且未達到治療濃度例次數(shù)所占比例最低，達到中毒濃度例次數(shù)所占比例與60～70歲患者相當；<60歲患者中達到中毒濃度例次數(shù)所占比例明顯最高，見表2。

表2 各年齡段患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果Tab 2 Results of blood concentration monitoring of vancomycin in different age groups of patients

2.3 基礎腎功能對萬古霉素血藥濃度的影響

根據(jù)給藥前Ccr水平，將患者腎功能分為正常(Ccr>80 ml/min)、輕度損傷(Ccr為50～80 ml/min)和中重度損傷(Ccr<50 ml/min)。腎功能中重度損傷患者的萬古霉素血藥濃度均值約為27.93 μg/ml，高于治療窗范圍的上限；腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的萬古霉素血藥濃度仍在正常值范圍內(nèi)，見表3。

表3 不同基礎腎功能患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果Tab 3 Results of blood concentration monitoring of vancomycin in patients with different basic renal function

2.4 配置濃度對萬古霉素血藥濃度的影響

在臨床治療過程中，萬古霉素的給藥方式較多，根據(jù)藥物配置濃度分為<0.5%、0.5%和>0.5%。其中，萬古霉素配置濃度<0.5%時，常用的給藥方案有萬古霉素1.0 g+氯化鈉注射液或葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，每12 h給藥1次，或萬古霉素0.5 g+氯化鈉注射液或葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，每12 h給藥1次；萬古霉素配置濃度為0.5%時，常用的給藥方案為萬古霉素0.5 g+氯化鈉注射液或葡萄糖注射液100 ml，靜脈滴注，每12 h給藥1次；萬古霉素配置濃度>0.5%時，常用的給藥方案為萬古霉素1.0 g+氯化鈉注射液或葡萄糖注射液100 ml，靜脈滴注，每12 h給藥1次。三個配置濃度的萬古霉素血藥濃度均值均在治療范圍內(nèi)，雖然0.5%萬古霉素的血藥濃度均值最高，但三者間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；三個配置濃度的萬古霉素血藥濃度達到治療濃度例次數(shù)所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 不同配置藥物濃度的萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果Tab 4 Results of blood concentration monitoring of vancomycin under different configuration concentration

2.5 基礎腎功能對萬古霉素治療后腎功能的影響

腎功能中重度損傷患者的萬古霉素血藥濃度均值已超過治療濃度范圍上限，腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的萬古霉素血藥濃度均值在正常范圍內(nèi)；腎功能正常患者使用萬古霉素治療前后Ccr、BUN水平的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；腎功能輕度損傷和腎功能中重度損傷患者萬古霉素治療前后Ccr、BUN水平的差異均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表5。

表5 不同基礎腎功能患者的萬古霉素血藥濃度和治療前后Ccr、BUN水平變化情況Tab 5 Changes of Ccr and BUN levels before and after treatment in patients with different basic renal function

2.6 萬古霉素配置濃度對治療后腎功能的影響

萬古霉素配置濃度>0.5%時，萬古霉素治療前后患者Ccr、BUN水平的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；萬古霉素配置濃度<0.5%和萬古霉素配置濃度為0.5%時，萬古霉素治療前后患者Ccr、BUN水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示萬古霉素配置濃度≥0.5%時患者更易發(fā)生腎損傷，見表6。

表6 不同配置藥物濃度萬古霉素治療前后患者腎功能變化情況Tab 6 Changes of renal function before and after the treatment of different configuration concentration of vancomycin

2.7 萬古霉素血藥濃度對治療后腎功能的影響

將萬古霉素的血藥濃度分為未達治療濃度(<10 μg/ml)、治療濃度(10～20 μg/ml)和中毒濃度(>20 μg/ml)。三個萬古霉素的血藥濃度患者治療前后BUN水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療濃度和中毒濃度患者治療前后的Ccr水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表7。

表7 不同血藥濃度萬古霉素治療前后患者腎功能變化情況Tab 7 Changes of renal function before and after the treatment of different blood concentration of vancomycin

3 討論

3.1 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的人群特點

本研究結(jié)果顯示，>70歲患者萬古霉素血藥濃度達到治療范圍的比例最高。這可能由于>70歲患者腎功能進行性減退，萬古霉素消除減慢[9]，臨床醫(yī)師會有意識地減少給藥劑量，在給予常規(guī)偏小劑量時患者也能達到治療濃度，而不會達到中毒濃度。因此，對于>70歲患者，適當降低萬古霉素給藥劑量并增加監(jiān)測頻率更有利于提高治療安全性。<60歲患者萬古霉素達到中毒濃度的比例最高；60～70歲患者萬古霉素血藥濃度均值為26.75 μg/ml，超過治療窗范圍的上限。這可能由于<60歲人群的萬古霉素臨床給藥劑量常為藥品說明書推薦的正常劑量，并根據(jù)患者感染程度會增加劑量，而忽視該類人群發(fā)生藥品不良事件的風險。394例次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測中，49.49%的監(jiān)測結(jié)果達到治療范圍(10～20 μg/ml)，說明臨床經(jīng)驗給藥劑量基本達到患者抗感染治療的需求；但仍有20.05%的給藥劑量不足及30.46%的給藥劑量偏大的情況，需通過血藥濃度監(jiān)測調(diào)整給藥劑量[10]。由此表明，萬古霉素血藥濃度監(jiān)測可大幅提高治療有效率和安全性。

3.2 基礎腎功能和配置濃度對萬古霉素血藥濃度的影響

萬古霉素給藥劑量的90%以原型藥經(jīng)腎臟清除，基礎腎功能正常時，萬古霉素半衰期約4～6 h；當基礎腎功能減退時，萬古霉素半衰期延長為6～10 d，從而導致患者血藥濃度升高，甚至達到中毒濃度?；A腎功能影響給藥后的萬古霉素血藥濃度，Ccr水平越低，萬古霉素血藥濃度越高[11]。本研究結(jié)果顯示，腎功能正常與腎功能輕度損傷患者的萬古霉素血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與文獻報道一致[12]。中重度腎功能損傷患者的萬古霉素血藥濃度均值為27.93 μg/ml，超過治療濃度窗上限，與文獻報道一致[13]。對于這部分患者，及時根據(jù)血藥濃度測定結(jié)果調(diào)整萬古霉素劑量，可有效避免腎功能不全的進一步加重。本研究結(jié)果顯示，不同萬古霉素配置濃度患者血藥濃度的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示配置濃度對血藥濃度是否達標無影響。

3.3 基礎腎功能和配置濃度對萬古霉素治療后患者腎功能的影響

萬古霉素通過誘導人腎近曲小管細胞凋亡，發(fā)生一系列的氧化應激反應，損害腎小球從而影響腎小球的濾過，并導致腎小管缺血，引起腎小管部分壞死，最終使腎臟的濾過和重吸收功能受到影響，排泄功能受阻，導致腎損傷[14-15]。同時，萬古霉素經(jīng)腎臟清除，基礎腎功能異常的患者，由于萬古霉素在體內(nèi)半衰期延長產(chǎn)生藥物蓄積，血藥濃度升高，腎毒性的發(fā)生概率也升高[16]。本研究數(shù)據(jù)表明，腎功能輕度損傷、腎功能中重度損害患者萬古霉素治療前后的Ccr、BUN水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。分析原因可能為，對于腎功能輕度和中重度損傷的患者，臨床會依據(jù)《萬古霉素臨床應用中國專家共識(2011版)》[7]等專家共識的建議及時監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，從而及時調(diào)整治療劑量，因此，降低了進一步引起腎損傷的風險。

腎功能正?；颊呤褂萌f古霉素治療前后的Ccr、BUN水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。分析原因發(fā)現(xiàn)，對于基礎腎功能正常的患者，監(jiān)測萬古霉素血藥濃度在治療濃度范圍后，臨床醫(yī)師往往會忽視后續(xù)的藥學監(jiān)護，忽視了萬古霉素屬于時間依賴性、抗菌藥物后效應長的抗菌藥物，用藥后在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積，加重腎損傷。因此，藥師建議，即便是腎功能正常且萬古霉素血藥濃度在治療濃度范圍內(nèi)的患者，也需在用藥過程中加強腎功能監(jiān)護，并根據(jù)Ccr和血藥濃度及時調(diào)整劑量，以避免腎毒性的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，配置濃度>0.5%患者使用萬古霉素治療前后BUN、Ccr水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。考慮萬古霉素配置濃度超過藥品說明書推薦的0.5%時，由于藥物在溶劑中濃度高，進入血液系統(tǒng)速度快，會增加腎損傷風險，因此，建議臨床使用萬古霉素時嚴格遵循藥品說明書配置藥物，臨床藥師也應及時關(guān)注，糾正藥物配置不適宜的處方。

3.4 萬古霉素血藥濃度對治療后腎功能的影響

萬古霉素血藥濃度超過正常治療濃度范圍時，部分患者的BUN水平升高，但與其治療前的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療濃度和中毒濃度患者治療前后Ccr水平的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明當萬古霉素血藥濃度超過治療濃度上限時，將增加患者腎損傷的風險，需要及時調(diào)整劑量[17]。即使測定血藥濃度在治療濃度范圍內(nèi)的患者，仍需在治療期間監(jiān)測其腎功能，以避免腎毒性的發(fā)生。

綜上所述，萬古霉素被譽為“對付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”，在我院仍用于重癥感染患者。對于高齡、腎功能不全的患者，臨床用藥相對謹慎，更重視監(jiān)測血藥濃度、腎功能并及時調(diào)整劑量。但是，對于年齡<70歲的基礎腎功能正常的患者，臨床會放松警惕，增加了患者用藥后腎損傷的發(fā)生風險。萬古霉素配置濃度過高會增加腎損傷的發(fā)生風險。因此，臨床藥師在工作中需要彌補上述疏漏，協(xié)助醫(yī)師做好萬古霉素用藥后的監(jiān)護工作，進行個體化給藥方案調(diào)整，必要時可以借助軟件或群體藥動學模型測算萬古霉素的給藥劑量和給藥間隔，為臨床安全使用萬古霉素提供必要的理論和方案支持[18-20]。