他克莫司的藥品不良反應(yīng)及藥物相互作用文獻分析Δ

劉冬雪，陳 頔，王 洋，張碧華(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價北京市重點實驗室，北京 100730)

他克莫司是預(yù)防和治療腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的首選藥，因其治療窗窄和個體差異大等特點，用藥不當(dāng)極易引起藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)。近年來，隨著他克莫司的使用增加，國內(nèi)陸續(xù)出現(xiàn)他克莫司致ADR的報道。而且，應(yīng)用免疫抑制劑的器官移植患者多伴有不同程度的細菌、真菌感染和高血壓、高血糖等，常需要聯(lián)合用藥。因此，他克莫司的臨床使用中，需要了解大量的藥物相互作用相關(guān)知識。本研究對我國臨床使用他克莫司發(fā)生的ADR病例報告以及用藥相互作用文獻進行分析，了解他克莫司在我國臨床應(yīng)用的特征及相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部令第81號)中關(guān)于ADR的判斷標(biāo)準(zhǔn)，同時患者的年齡、性別、原發(fā)疾病、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官、聯(lián)合用藥、治療方法及轉(zhuǎn)歸等資料齊全的臨床原始病例報告。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)資料的詳實性及完整性不符；(2)綜述；(3)同一病例重復(fù)報道；(4)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；(5)實驗研究(動物實驗、藥效學(xué)研究、藥動學(xué)研究和毒理學(xué)研究)；(6)因為群體用藥造成個別ADR病例描述不詳。

1.2 文獻檢索策略

檢索2000年1月至2020年1月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、 中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)收載的關(guān)于他克莫司致ADR報告文獻，以“他克莫司”“相互作用”和“不良反應(yīng)”作為關(guān)鍵詞進行主題檢索或全文檢索。

1.3 分析方法

對檢索的病例進行篩選，分別統(tǒng)計患者年齡、性別、原發(fā)疾病、聯(lián)合用藥、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)、ADR轉(zhuǎn)歸及防治等。并對納入分析的病例建立數(shù)據(jù)庫，將上述各項信息分別進行分類整理和統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻64篇(ADR報告文獻44篇，69例患者；相互作用文獻20篇，36例患者)，合計105例患者符合ADR診斷標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.2 患者性別與年齡分布

105例患者中，男性73例(占69.5%)，女性32例(占30.5%)，男性多于女性；年齡2～73歲，其中≤20歲20例(占19.0%)，>20～50歲54例(占51.4%)，>50歲20例(占19.0%)，未提及年齡11例(占10.5%)。

2.3 患者原發(fā)疾病分布

105例患者中，腎移植(包括胰腎聯(lián)合移植)患者52例(占49.5%)，肝移植患者15例(占14.3%)，造血干細胞移植患者6例(占5.7%)，肺移植患者2例(占1.9%)，原發(fā)性腎病綜合征患者11例(占10.5%)，過敏性紫癜性腎炎與狼瘡腎炎患者4例(占3.8%)，再生障礙性貧血患者1例(占1.0%)，重癥肌無力患者1例(占1.0%)，白癜風(fēng)及面部丘疹患者13例(占12.4%)。

2.4 ADR發(fā)生時間分布

納入文獻報道中，他克莫司所致ADR發(fā)生時間最短為用藥后1 h內(nèi)，最長為用藥后2年。其中，用藥后1周內(nèi)出現(xiàn)的ADR有25例(占23.8%)，1周至1個月內(nèi)出現(xiàn)的ADR有44例(占41.9%)，1～3個月出現(xiàn)的ADR有11例(占10.5%)，3個月后出現(xiàn)的ADR有11例(占10.5%)，未提及發(fā)生時間的有14例(占13.3%)。

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

他克莫司所致ADR共累及器官和(或)系統(tǒng)116例次，主要包括：血液及內(nèi)分泌系統(tǒng)損害(62例次，占53.4%)，其中聯(lián)合用藥致他克莫司全血濃度升高16例次，電解質(zhì)紊亂29例次；肝腎損傷(20例次，占17.2%)；顏面皮炎、痤瘡等(14例次，占12.1%)；神經(jīng)系統(tǒng)損害(9例次，占7.8%)；消化系統(tǒng)損害(5例次，占4.3%)；膝關(guān)節(jié)、肺及心臟損傷(共6例次，占5.2%)，見表1。

表1 他克莫司致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 1 ADR involved organs and(or) systems and clinical manifestations induced by tacrolimus

2.6 聯(lián)合用藥情況

他克莫司+嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤+腎上腺皮質(zhì)激素為治療排異反應(yīng)的三聯(lián)療法。本研究中，上述三聯(lián)療法與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致他克莫司全血谷濃度升高16例次(占13.8%)，主要聯(lián)合應(yīng)用的藥物包括鹽酸小檗胺、鹽酸小檗堿、復(fù)方磺胺甲唑、米卡芬凈、氟康唑、伏立康唑、鹽酸尼卡地平、氯沙坦鉀氫氯噻嗪、厄洛替尼、阿奇霉素和中藥五酯膠囊、復(fù)方益肝靈等。

2.7 ADR預(yù)后情況

105例患者中，出現(xiàn)ADR即停用他克莫司并對癥治療后身體恢復(fù)的有97例(占92.4%)；死亡1例(占1.0%)；治療后未提及結(jié)果的有7例(占6.7%)。

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

他克莫司主要經(jīng)肝藥酶CYP3A代謝，腸道黏膜內(nèi)也有少量代謝，而女性CYP3A酶的活性明顯高于男性[1]。此外，由于他克莫司具較強的脂溶性，其與血漿蛋白和紅細胞的結(jié)合度很高。而因性別的不同，導(dǎo)致人體血漿蛋白和脂肪含量的差異，對藥物在體內(nèi)的吸收、分布和代謝都存在著一定的影響。本研究中，105例使用他克莫司發(fā)生ADR的患者中，男性患者數(shù)明顯高于女性，與歐陽萌等[2]的分析結(jié)果一致。有研究結(jié)果表明，口服相同劑量的他克莫司時，老年和兒童患者的血藥濃度相對偏高，可能是因為他克莫司的代謝酶肝藥酶CYP的表達水平不同所致[3]。

3.2 ADR的臨床表現(xiàn)

3.2.1 高血鉀：本研究中，他克莫司引發(fā)電解質(zhì)紊亂29例次，其中27例次為血鉀水平升高。醛固酮有保鈉排鉀的作用，而他克莫司可導(dǎo)致腎素的釋放減少，引起醛固酮的合成降低，因此鉀的排除降低，從而引起高鉀血癥[4]。本研究中出現(xiàn)高血鉀的病例均為腎移植患者，其腎臟未完全恢復(fù)正常，導(dǎo)致血鉀水平升高，其中1例患者因血鉀水平升高致心臟驟停而死亡。

3.2.2 糖代謝紊亂：糖代謝紊亂是他克莫司高發(fā)的ADR之一。筆者認為，移植后的三聯(lián)用藥中，類固醇類藥物是導(dǎo)致血糖水平升高的重要原因，因該類藥物代謝需要肝藥酶CYP，與他克莫司的代謝酶相同，故存在競爭作用，使類固醇類藥物的代謝減慢，使血糖水平升高；同時，代謝慢也加重了他克莫司的副作用。因此，調(diào)節(jié)他克莫司和激素配比劑量，定時監(jiān)測血藥濃度及血糖、尿糖水平，有助于較早發(fā)現(xiàn)問題并及時處理。

3.2.3 腎毒性：腎毒性也是他克莫司常見的ADR之一。本研究中，他克莫司引發(fā)腎毒性共14例次。他克莫司本身有一定的腎毒性，其會導(dǎo)致腎功能異常、腎組織受損、腎衰竭及腎水腫等。張燕青等[5]的研究結(jié)果表示，他克莫司腎毒性的表現(xiàn)與藥物劑量成正比。因此，預(yù)防他克莫司腎毒性的關(guān)鍵是定期監(jiān)測血藥濃度，并及時調(diào)整劑量，便于控制血藥濃度，減少腎毒性的發(fā)生。

3.2.4 神經(jīng)毒性：神經(jīng)毒性是他克莫司最嚴(yán)重的ADR，而其發(fā)生機制尚待探究。本研究中，他克莫司神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)有癲癇、皮質(zhì)盲、認知障礙、突發(fā)性耳聾和精神失常等，都會造成患者生活質(zhì)量降低。大多數(shù)患者在調(diào)整用藥方案后神經(jīng)癥狀都能緩解，但有少數(shù)患者在減藥或停藥后并不能改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，導(dǎo)致預(yù)后較差。因神經(jīng)系統(tǒng)毒性的臨床表現(xiàn)較繁雜，因此，使用他克莫司的患者一旦出現(xiàn)精神或神經(jīng)方面的異常，應(yīng)及時進行血藥濃度監(jiān)測，調(diào)整用藥方案，對癥治療。

3.2.5 其他臨床表現(xiàn)：研究結(jié)果顯示，他克莫司軟膏治療面部脂溢性皮炎的臨床效果顯著[6]。他克莫司的皮膚及其附件損害主要為痤瘡。本研究中，不良反應(yīng)為痤瘡的患者均為皮脂腺分泌旺盛的20～30歲青年人，多表現(xiàn)為粉刺、炎性小丘疹和膿皰，發(fā)病部位為皮脂腺分布密集區(qū)，如面頰、上胸及肩背部，說明與皮脂腺的生理功能有相關(guān)性。他克莫司軟膏的基質(zhì)主要為礦物油、石蠟和白凡士林等，上述基質(zhì)均對皮脂腺毛囊口上皮細胞有增殖與角化過度的作用，使皮脂排出受到阻礙，從而形成粉刺。另外，他克莫司軟膏會阻塞毛孔，也可加重皮脂排出障礙，使痤瘡的丙酸桿菌大量繁殖，導(dǎo)致痤瘡炎癥性小丘疹形成。使用他克莫司軟膏的患者若出現(xiàn)皮膚不適，及時暫停藥物即可緩解，皮疹嚴(yán)重者按痤瘡給予對癥治療。

綜上所述，他克莫司臨床應(yīng)用主要的ADR有高血鉀、糖代謝紊亂、肝腎毒性、神經(jīng)毒性及痤瘡等。其口服吸收率低、口服不完全且不規(guī)則，相對生物利用度為25%[7]。在使用他克莫司時，應(yīng)重視用藥個體化差異，隨時觀察患者的臨床表現(xiàn)，定期監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整藥物劑量和聯(lián)合用藥間的配比，在保證免疫抑制作用的同時，盡可能減少ADR，增加安全性。

3.3 聯(lián)合用藥對他克莫司的影響

他克莫司通過肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝，其也是P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的底物。P-gp存在于細胞膜上，可以作用于上千種大大小小的分子，可影響藥物在小腸的吸收及其在體內(nèi)的分布、代謝和排泄，這些可能是他克莫司與其他藥物發(fā)生藥動學(xué)相互作用的分子基礎(chǔ)[8]。他克莫司的血藥濃度常與性別、年齡、體重、肝藥酶活性及其相關(guān)基因變化、肝腎功能和聯(lián)合用藥等因素有關(guān)[9]。他克莫司在成人腎移植患者中的治療濃度范圍為5～20 ng/ml，治療窗較窄，濃度低時易出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)，濃度高又會引起毒性反應(yīng)，尤其是腎毒性，因此，使用他克莫司需要定期監(jiān)測血藥濃度。

3.3.1 唑類抗真菌藥：唑類抗真菌藥通過抑制真菌細胞色素P450酶而抑制細胞通透性發(fā)揮作用，細胞膜的結(jié)構(gòu)被破壞，造成真菌細胞死亡。但該類藥物抑制CYP3A4酶的選擇性不高，主要表現(xiàn)為對肝內(nèi)CYP3A4酶活性的抑制。他克莫司與唑類抗真菌藥經(jīng)過相同的藥物代謝酶，繼而導(dǎo)致他克莫司在肝內(nèi)消除障礙，造成體內(nèi)藥物的蓄積。故上述2類藥物合用易造成抗真菌藥的代謝速度發(fā)生變化、他克莫司血藥濃度過高等，引起ADR，應(yīng)引起臨床重視。

3.3.2 鹽酸小檗胺和鹽酸小檗堿：小檗胺和小檗堿均是由黃連、三顆針等小檗屬植物中提取的具有天然活性的生物堿[10]。據(jù)報道，小檗堿可抑制體內(nèi)外肝藥酶CYP系統(tǒng)和P-gp的活性[11]。本研究中收集到7例鹽酸小檗胺和2例鹽酸小檗堿導(dǎo)致他克莫司全血濃度升高的病例。目前，關(guān)于鹽酸小檗胺導(dǎo)致他克莫司血藥濃度升高的機制尚不明確，相關(guān)研究報道也較少，從與其同一來源的小檗堿可升高他克莫司血藥濃度來看，2種藥物與他克莫司產(chǎn)生相互作用的機制類似，但仍需進一步研究。他克莫司與小檗胺或小檗堿聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度，及時調(diào)整他克莫司劑量，避免藥物濃度過高造成腎毒性和神經(jīng)毒性。

3.3.3 尼卡地平：鈣通道阻滯劑是通過阻滯鈣離子進入細胞，使血管松弛，阻力減小，血壓降低，鈣通道阻滯劑是移植術(shù)后高血壓治療中常用的抗高血壓藥[12]。本研究中，有患者聯(lián)合應(yīng)用他克莫司與二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尼卡地平。尼卡地平對心臟的抑制作用較弱，而對冠狀動脈及外周血管有較強的擴張作用，適于治療高血壓合并冠心病。尼卡地平也主要通過肝藥酶CYP3A代謝，因共用同一類代謝酶，聯(lián)合應(yīng)用時可導(dǎo)致他克莫司清除率降低、血藥濃度升高，故大劑量應(yīng)用鹽酸尼卡地平時，應(yīng)減少他克莫司的用量，調(diào)整聯(lián)合用藥的配比，并定期監(jiān)測他克莫司的血藥濃度。

3.3.4 厄洛替尼：厄洛替尼用于非小細胞肺癌靶向治療。本研究中，1例右肺移植患者，長期口服他克莫司治療，因確診肺癌后口服厄洛替尼，用藥后出現(xiàn)腎功能惡化，并有嚴(yán)重腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)，繼而停用厄洛替尼，癥狀緩解。厄洛替尼主要經(jīng)CYP3A4代謝，其與他克莫司聯(lián)合應(yīng)用時，會導(dǎo)致2種藥物的代謝受阻，ADR發(fā)生風(fēng)險增加[13]。就本研究中的患者而言，聯(lián)合應(yīng)用上述2種藥物后消化道不良反應(yīng)特別突出，他克莫司血藥濃度升高并不明顯[14]。據(jù)此推測，厄洛替尼的代謝受他克莫司的影響可能更大，患者出現(xiàn)的ADR主要為厄洛替尼所致。故出現(xiàn)藥物相互作用所致ADR時，應(yīng)注意監(jiān)測藥物濃度，及時對癥治療，調(diào)整藥物劑量或停用、更換藥物，以避免出現(xiàn)更嚴(yán)重的ADR。

3.3.5 五酯膠囊、復(fù)方益肝靈和復(fù)方五仁醇膠囊：五酯膠囊的主要成分為華中五味子；復(fù)方益肝靈的主要成分為水飛薊素和五仁醇；復(fù)方五仁醇膠囊的主要成分為五仁醇浸膏，五仁醇為五味子提取物。實驗研究結(jié)果顯示，五味子提取物在體外對肝藥酶CYP系統(tǒng)有明顯的抑制作用[15-16]。五酯膠囊等主要成分為五味子提取物的中成藥也能夠使血液中他克莫司的濃度顯著升高[17-19]。實驗研究結(jié)果表明，五味子素B為P-gp的抑制劑，能夠逆轉(zhuǎn)多重耐藥細胞的特異性過表達P-gp以及抑制P-gp功能，使其底物藥物在細胞內(nèi)重新蓄積[20]。故含有五味子成分的中成藥與他克莫司聯(lián)合應(yīng)用時，須定期監(jiān)測他克莫司血藥濃度，若發(fā)現(xiàn)血藥濃度升高，需及時停用中成藥或減少他克莫司的用量，避免ADR發(fā)生。

3.3.6 食物：本研究收集到3例因食用葡萄柚引發(fā)他克莫司全血濃度升高的病例。葡萄柚是呋喃香豆素的活性化合物，為肝藥酶CYP的強效抑制劑，可增加他克莫司的全身暴露[21]。在使用他克莫司期間，需告知患者葡萄柚存在用藥相互作用，禁止食用與葡萄柚相關(guān)的食品。若誤食葡萄柚等，應(yīng)及時監(jiān)測他克莫司血藥濃度。

總之，他克莫司與其他藥物的相互作用，可引起其血藥濃度的改變，從而導(dǎo)致ADR或影響治療效果。目前，已知他克莫司可與近150種藥物發(fā)生相互作用[4]。故監(jiān)測他克莫司血藥濃度有著重要的臨床意義。他克莫司血藥濃度高于治療窗，增加了各類ADR的發(fā)生風(fēng)險；他克莫司血藥濃度低于治療窗，則可能降低其免疫抑制的功效，增加器官排斥反應(yīng)的概率。因此，在進行免疫抑制治療中應(yīng)嚴(yán)密觀察，加強他克莫司血藥濃度監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)藥物相互作用所致異常和ADR，實現(xiàn)個體化用藥，保障患者用藥安全。