銀杏二萜制劑聯(lián)合丁苯酞治療急性進(jìn)展型腦卒中的臨床研究

肖 輝，姜 山，孫 娜，陳隱漪(南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 連云港 222004)

腦血管疾病具有發(fā)病率、死亡率和致殘率均較高的特點(diǎn)。近年來(lái)，我國(guó)流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，腦血管疾病為人口死亡的主要原因之一，在人口死因排列中居首位，給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大危害[1-2]。進(jìn)展型腦卒中是按腦卒中癥狀、體征演進(jìn)過(guò)程而分型的特殊類型，指發(fā)病后6 h至1周內(nèi)神經(jīng)功能呈進(jìn)行性加重或經(jīng)治療后病情進(jìn)展惡化的腦卒中?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中對(duì)搶救時(shí)間窗內(nèi)急性腦卒中患者推薦應(yīng)用溶栓治療，但因多因素限制，大部分患者無(wú)法開展溶栓治療。丁苯酞為人工合成消旋體，丁苯酞膠囊早在2010年就被納入《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]指導(dǎo)用藥，而目前關(guān)于銀杏二萜制劑聯(lián)合丁苯酞治療急性進(jìn)展型腦卒中的報(bào)道還較少。本研究旨在探討銀杏二萜制劑聯(lián)合丁苯酞治療急性進(jìn)展型腦卒中的臨床效果，以期為急性進(jìn)展型腦卒中的臨床治療提供參考，供同道借鑒，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

納入2017年10月至2019年9月于南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)神經(jīng)內(nèi)科治療的急性進(jìn)展型腦卒中患者82例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)入院時(shí)有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征；(3)神經(jīng)功能缺失癥狀在6～72 h內(nèi)進(jìn)展或呈階梯式加重；(4)無(wú)活動(dòng)性出血、出血性疾病史；(5)患者家屬知情同意且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱腦CT檢查提示腦出血者；(2)短暫性腦缺血發(fā)作者；(3)意識(shí)障礙或存在嚴(yán)重合并癥無(wú)法完成相關(guān)檢查與神經(jīng)功能評(píng)定者；(4)高血糖、低血壓、嚴(yán)重肝病、感染、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及凝血功能障礙等患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組41例。對(duì)照組患者中，男性29例，女性12例；年齡39～80歲，平均(61.37±6.44)歲；合并疾?。焊哐獕?例，2型糖尿病7例，高脂血癥5例。觀察組患者中，男性28例，女性13例；年齡42～85歲，平均(62.15±6.45)歲；合并疾?。焊哐獕?例，2型糖尿病9例，高脂血癥6例。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展，患者知情同意且簽署相關(guān)同意書。

1.2 方法

我院于2013年6月開通了腦血管疾病綠色通道，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師24 h候診，患者在急診初步確定為急性腦卒中后立即進(jìn)入綠色通道，開展實(shí)驗(yàn)室生化檢查、影像學(xué)檢查、肝腎功能檢查等，結(jié)合檢查結(jié)果和患者實(shí)際情況建議后續(xù)治療。兩組患者均給予抗血小板、抗凝、穩(wěn)定斑塊、清除自由基、保護(hù)腦組織及控制血壓等治療。對(duì)照組患者給予丁苯酞氯化鈉注射液(規(guī)格為100 ml：丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g)25 mg，第1—14日靜脈滴注，1日2次，滴注時(shí)間約60 min，2次時(shí)間間隔>6 h。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液[規(guī)格：每支裝5 ml(含銀杏二萜內(nèi)酯25 mg)]，1次25 mg，溶入0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，1日1次。兩組患者均給予為期2周的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)神經(jīng)功能改善情況：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分評(píng)價(jià)神經(jīng)功能[5]。該量表最低0分，最高42分，分值越高，代表神經(jīng)功能缺損情況越嚴(yán)重。(2)臨床療效。(3)凝血功能、同型半胱氨酸(HCY)和D-二聚體水平：治療前后抽取清晨空腹靜脈血，凝血功能采用血凝分析儀(南京基蛋生物有限公司)進(jìn)行檢測(cè)，觀察纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)和凝血酶時(shí)間(TT)；采用速率法測(cè)定HCY水平，采用免疫比濁法測(cè)定D-二聚體水平。(4)預(yù)后情況：對(duì)患者進(jìn)行2個(gè)月的隨訪，采用改良Rankin評(píng)分量表(modified Rankin scale，mRS)[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)，0級(jí)為無(wú)癥狀；1級(jí)為有癥狀，但無(wú)功能性障礙；2級(jí)為輕度殘疾；3級(jí)為中度殘疾，可獨(dú)立行走；4級(jí)為重度殘疾，無(wú)法獨(dú)立行走；5級(jí)為臥床；6級(jí)為死亡。0—2級(jí)代表預(yù)后良好，3—6級(jí)代表預(yù)后不良。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參考《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1995)》[7]評(píng)定療效。基本治愈：治療后NIHSS評(píng)分減少>90%；顯效：治療后NIHSS評(píng)分減少>45%～90%；有效：治療后NIHSS評(píng)分減少18%～45%；無(wú)效：治療后NIHSS評(píng)分減少<18%；惡化：治療后NIHSS評(píng)分增加>18%?？傆行?(基本治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較

治療前，觀察組、對(duì)照組患者NIHSS評(píng)分分別為(16.15±3.55)、(15.33±3.52)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組、對(duì)照組患者NIHSS評(píng)分分別為(8.49±2.23)、(12.40±3.17)分，均較治療前明顯降低，且觀察組患者降低幅度明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為90.24%(37/41)，明顯高于對(duì)照組的73.17%(30/41)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.998，P=0.046)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.3 兩組患者治療前后FIB、PT及TT水平比較

治療前，兩組患者FIB、PT及TT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組患者FIB明顯短于治療前，PT、TT明顯長(zhǎng)于治療前；觀察組患者治療后FIB明顯高于對(duì)照組，PT、TT明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療前后FIB、PT及TT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后FIB、PT及TT水平比較Tab 2 Comparison of levels of FIB, PT and TT between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后HCY、D-二聚體水平比較

治療前，兩組患者HCY、D-二聚體水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者HCY、D-二聚體水平均較治療前有所下降，觀察組患者下降幅度明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后HCY、D-二聚體水平比較Tab 3 Comparison of levels of HCY and D-dimer between two groups before and after

2.5 兩組患者預(yù)后情況比較

觀察組患者的預(yù)后良好率為75.61%(31/41)，明顯高于對(duì)照組的53.66%(22/41)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.321,P=0.038)，見表4。

表4 兩組患者預(yù)后情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of prognosis between two groups [cases(%)]

3 討論

丁苯酞最初由芹菜籽提取而來(lái)，其異構(gòu)體DL-3-N-丁苯酞(DL-3-n-butylphthalide，DL-NBP)為我國(guó)自主研發(fā)的一類新藥。丁苯酞可通過(guò)多靶點(diǎn)作用減少腦組織受缺血、缺氧損傷[8-10]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)永久性大腦中動(dòng)脈阻斷大鼠模型進(jìn)行靜脈滴注DL-NBP治療，9 d后大鼠腦梗死組織顯著減少[11]。提示DL-NBP可減輕腦葡萄糖與檸檬酸異常聚集，提高腦興奮性神經(jīng)傳遞谷氨酸、谷氨酰胺水平，加強(qiáng)蘋果酸-天冬氨酸穿梭速率，從而增加大鼠模型ATP代謝水平。也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DL-NBP可促進(jìn)心肌缺血再灌注大鼠模型內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，早期應(yīng)用可提高血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)及促進(jìn)受損血管修復(fù)與新血管形成[12]；離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DL-NBP可抑制腺苷二磷酸、膠原或花生四烯酸誘導(dǎo)的人血小板聚集與ATP釋放，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，HCY、D-二聚體水平明顯低于對(duì)照組，提示銀杏二萜制劑聯(lián)合丁苯酞治療急性進(jìn)展型腦卒中可減輕患者神經(jīng)功能損傷，改善血小板功能。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的主要成分為銀杏葉提取物，經(jīng)過(guò)處理后可獲得含有銀杏內(nèi)酯A、B和K等藥理成分的銀杏二萜內(nèi)酯，其具有活血、通絡(luò)等作用，作用于腦缺血區(qū)域可擴(kuò)張血管，降低血管阻力，提高血漿纖維蛋白酶活性，抗血小板聚集，有效抑制血栓形成[14-15]。此外，銀杏葉提取物還具有抗氧化、抗凋亡、抗血栓和抗炎等多種功能[16]。廖祥明等[17]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯注射液對(duì)急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能具有保護(hù)作用，與本研究結(jié)果大致相仿。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率(90.24%)明顯高于對(duì)照組(73.17%)，預(yù)后良好率(75.61%)明顯高于對(duì)照組(53.66%)，提示銀杏二萜制劑聯(lián)合丁苯酞治療急性進(jìn)展型腦卒中的效果肯定，可有效提升預(yù)后。但本研究選取樣本量較小，結(jié)果可能存在一定偏倚性。后期可開展大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步深入探討。本研究中，對(duì)照組患者治療后FIB明顯低于治療前，PT、TT明顯長(zhǎng)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者治療后FIB高于對(duì)照組，PT、TT短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而觀察組患者治療前后FIB、PT及TT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示銀杏二萜制劑應(yīng)用于急性進(jìn)展型腦卒中對(duì)患者凝血功能影響較小，應(yīng)用安全性較高。該研究結(jié)果與于麗波等[18]、李聰?shù)萚19]的研究結(jié)果相似。

綜上所述，銀杏二萜制劑聯(lián)合丁苯酞治療急性進(jìn)展型腦卒中的效果肯定，可降低患者神經(jīng)功能損傷，提高預(yù)后效果。