產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌血流感染的危險(xiǎn)因素分析

謝 清，周 穎，孔 妍，王梓凝，田碩涵，劉 樺，楊靖嫻，崔一民#(.航天中心醫(yī)院藥劑科，北京 00049； .北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京 0004； .航天中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 00049)

抗菌藥物耐藥是全球健康和發(fā)展的威脅之一，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和不動桿菌在內(nèi)的耐藥革蘭陰性菌的傳播是最緊迫的問題。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrumβ-lactamase，ESBL)的腸桿菌科細(xì)菌已傳播到世界各地。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥情況日益嚴(yán)重，細(xì)菌耐藥導(dǎo)致醫(yī)療保健費(fèi)用增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。在所有的感染中，血流感染(bloodstream infection，BSI)病死率最高，危害性最強(qiáng)。近年來，隨著抗菌藥物、激素和免疫抑制劑等藥物的不合理應(yīng)用，放療、化療、器官移植以及侵入性診療技術(shù)的開展，BSI發(fā)病率呈升高趨勢[1]。產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染可能導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長、醫(yī)療費(fèi)用增加和病死率升高，且產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的BSI患者往往伴有不明原因發(fā)熱或者中毒性休克，而微生物檢驗(yàn)需要一定的時(shí)間，如果在獲得微生物檢驗(yàn)結(jié)果后再開始抗感染治療，往往已錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)[2-3]。因此，臨床需要準(zhǔn)確評估產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的危險(xiǎn)因素，盡早制訂適宜的抗感染治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)滿足以下所有條件者可入選。(1)2015—2018年某三級醫(yī)院(以下簡稱“該院”)出院的患者；(2)年齡≥18周歲；(3)臨床診斷為BSI；(4)血培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：符合下列任意1條者將被排除。(1)病歷信息(病例資料調(diào)查涉及的內(nèi)容)不全；(2)住院時(shí)間<48 h；(3)血培養(yǎng)出現(xiàn)2種及以上細(xì)菌；(4)沒有進(jìn)行ESBL檢測。

1.2 菌株來源、藥物敏感試驗(yàn)與儀器

菌株來源于2015—2018年該院接收的血液標(biāo)本，同一患者相同標(biāo)本僅取第1株。對臨床送檢標(biāo)本的細(xì)菌分離和培養(yǎng)參照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行。采用VITEK 2 Compact全自動微生物鑒定及藥敏分析儀(法國生物梅里埃公司)對菌株進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥物敏感試驗(yàn)。藥物敏感試驗(yàn)判斷參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(clinical and laboratory standards institute，CLSI)M100-S27文件標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌：大腸埃希菌ATCC25922和肺炎克雷伯菌ATCC700603。

1.3 病例資料調(diào)查

由2名臨床藥師按照設(shè)計(jì)好的信息收集表，采用Excel軟件獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集，并進(jìn)行交叉核對，不一致的信息通過討論或咨詢老年醫(yī)學(xué)科臨床醫(yī)師解決。收集的具體信息包括：(1)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，如姓名、性別及年齡；(2)基本住院信息，如病歷號、入院日期、出院日期及出院診斷；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、血漿降鈣素原、血肌酐、血培養(yǎng)送檢時(shí)間、血培養(yǎng)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告時(shí)間和結(jié)果；(4)BSI抗菌藥物治療方案，如抗菌藥物通用名稱、用藥途徑、用藥劑量和頻次、治療開始和結(jié)束時(shí)間；(5)合并疾病，如高血壓、糖尿病、腦卒中、冠狀動脈疾病、外傷、惡性腫瘤、肝炎、慢性腎功能不全、腸梗阻、結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病和慢性支氣管炎；(6)危險(xiǎn)因素，如是否入住ICU、近3個(gè)月是否有住院史、侵入性操作史(BSI前2周內(nèi)是否接受外科手術(shù)、氣管切開及置入中心靜脈導(dǎo)管等穿刺操作，鼻飼管，導(dǎo)尿管，內(nèi)鏡檢查和血液濾過)、抗菌藥物使用史(是否使用抗菌藥物及藥品名稱)以及其他用藥史(BSI前2周內(nèi)是否使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療藥和質(zhì)子泵抑制劑)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5 倫理審批

本研究通過該院倫理委員會審批，允許豁免患者知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的來源和科室分布

本研究共納入280例大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌所致BSI病例，檢出大腸埃希菌196株(檢出率為70.00%)，肺炎克雷伯菌84株(檢出率為30.00%)；其中，產(chǎn)ESBL大腸埃希菌、產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌檢出率分別為53.57%(105株)、32.14%(27株)。檢出菌主要來自呼吸、消化和泌尿系統(tǒng)疾病患者；檢出菌株數(shù)排序居前3位的科室分別為老年醫(yī)學(xué)科、肝膽外科和血液科。

2.2 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI患者的臨床特征

280例大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌所致BSI患者的平均年齡為(62.1±19.0)歲，51.79%(145/280)的患者是男性；51.07%(143/280)的患者為院內(nèi)感染；44.29%(124/280)的患者近3個(gè)月內(nèi)有住院史；19.64%(55/280)的患者有ICU入住史；50.71%(142/280)的患者近2周內(nèi)使用過抗菌藥物；16.79%(47/280)的患者近2周內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素；40.71%(114/280)的患者近2周內(nèi)使用過質(zhì)子泵抑制劑，見表1。

表1 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI患者的臨床特征Tab 1 Clinical feature of patients with bloodstream infection of E.coli and K.pneumoniae

2.3 產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的危險(xiǎn)因素分析

產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI危險(xiǎn)因素的單因素分析見表2。進(jìn)一步將上述危險(xiǎn)因素納入多因素分析，結(jié)果顯示，大腸埃希菌感染、近3個(gè)月內(nèi)住院史、近2周內(nèi)使用頭孢菌素類抗菌藥物和近2周內(nèi)使用頭孢菌素類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表2 產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI危險(xiǎn)因素的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of risk factors of patients with bloodstream infection of ESBL-producing E.coli and K.pneumoniae

表3 產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI危險(xiǎn)因素的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of risk factors of patients with bloodstream infection of ESBL-producing E.coli and K.pneumonia

3 討論

本研究結(jié)果顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI中產(chǎn)ESBL菌株的檢出率分別為53.57%和32.14%，與國外報(bào)道一致[4]；肺炎克雷伯菌BSI中產(chǎn)ESBL菌株的檢出率稍高于國內(nèi)報(bào)道的社區(qū)肺炎克雷伯菌BSI中產(chǎn)ESBL菌株的檢出率[5]。BSI中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌菌株數(shù)和產(chǎn)ESBL菌株檢出率均靠前的科室包括老年醫(yī)學(xué)科、血液科和肝膽外科等，提示上述科室大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌BSI時(shí)需警惕產(chǎn)ESBL菌株感染的可能。老年醫(yī)學(xué)科、血液科的住院患者腸桿菌科細(xì)菌BSI可能與患者反復(fù)入院、免疫功能低下以及有創(chuàng)操作多等因素有關(guān)；外科系統(tǒng)腸桿菌科細(xì)菌BSI可能與手術(shù)操作、留置尿管或引流管等有創(chuàng)操作有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，近3個(gè)月內(nèi)住院史為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.492，95%CI=1.407～4.414，P=0.002)。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，住院史為產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有報(bào)道近3個(gè)月內(nèi)住院史是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。郭亮等[7]報(bào)道，近3個(gè)月住院史為大腸埃希菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對于近3個(gè)月有住院史的BSI患者，需考慮其產(chǎn)ESBL菌株感染的可能。

多因素分析結(jié)果顯示，近2周內(nèi)使用頭孢菌素類抗菌藥物為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.086，95%CI=1.281～13.029，P=0.017)。Kaya等[8]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，近3個(gè)月內(nèi)使用頭孢菌素是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌BSI的危險(xiǎn)因素；韓國一項(xiàng)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，30 d內(nèi)使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物是產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌BSI的危險(xiǎn)因素[9]；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，近3個(gè)月內(nèi)使用第3代頭孢菌素是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌BSI的危險(xiǎn)因素[10]；我國一項(xiàng)前瞻性多中心研究結(jié)果顯示，3個(gè)月內(nèi)使用頭孢菌素是產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。因此，對于發(fā)生BSI前2周內(nèi)使用過頭孢菌素類抗菌藥物的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI患者，需警惕其產(chǎn)ESBL菌株感染的可能，也提示臨床應(yīng)盡量減少不必要的頭孢菌素類抗菌藥物的使用。

多因素分析結(jié)果還顯示，近2周內(nèi)使用頭孢菌素類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.884，95%CI=1.285～18.560，P=0.020)。有研究結(jié)果表明，哌拉西林他唑巴可通過其選擇性壓力增加腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBL[11]。推測產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的檢出率升高可能與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑大量使用有關(guān)，建議臨床嚴(yán)格把握β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的適應(yīng)證，謹(jǐn)慎選擇。

單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)生BSI前2周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的危險(xiǎn)因素(OR=2.837，95%CI=1.458～5.522，P=0.002)。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑是住院患者糞便中檢出產(chǎn)ESBL大腸桿菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]；韓國一項(xiàng)研究結(jié)果指出，產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌定植為社區(qū)產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]；日本一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，感染前使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素和氟喹諾酮類抗菌藥物是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，引起腸道細(xì)菌易位[14]；產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌常在下消化道定植，這些定植的產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌易位可能導(dǎo)致產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染，如泌尿系感染、血流感染等[15]。本研究結(jié)果提示，近2周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素可能會增加產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌BSI的風(fēng)險(xiǎn)，一方面，對于2周內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素的患者，需警惕其產(chǎn)ESBL菌株感染的可能；另一方面，也提示臨床應(yīng)盡量減少不必要的糖皮質(zhì)激素的使用。

本研究較其他研究增加了近2周內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑的危險(xiǎn)因素分析。單因素分析結(jié)果顯示，近2周內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的危險(xiǎn)因素(OR=1.737，95%CI=1.073～2.810，P=0.025)。質(zhì)子泵抑制劑可抑制胃酸分泌，使胃液pH升高，當(dāng)胃液pH>3.8時(shí)，胃內(nèi)細(xì)菌會過度生長[16]；同時(shí)，質(zhì)子泵抑制劑可破壞腸道微生物群，為外源性病原體定植腸道并引起感染提供了機(jī)會[17]。正是因?yàn)樯鲜鎏攸c(diǎn)，質(zhì)子泵抑制劑的使用與感染密切相關(guān)，并且有研究結(jié)果表明，使用質(zhì)子泵抑制劑增加了感染相關(guān)的住院治療(OR=1.66，95%CI=1.11～2.48，P<0.05)[18]。質(zhì)子泵抑制劑與產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌直腸定植相關(guān)[19]。有研究結(jié)果顯示，12個(gè)月內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌攜帶ESBL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.84，95%CI=1.05～3.23，P<0.05)[20]；而產(chǎn)ESBL細(xì)菌定植與產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌引起的BSI有關(guān)[21-22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，6個(gè)月內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑是產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌引起感染的危險(xiǎn)因素(OR=1.15，95%CI=0.68～1.95，P<0.05)[23]。質(zhì)子泵抑制劑是否會增加產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌BSI的風(fēng)險(xiǎn)，目前鮮有研究。本研究中單因素分析結(jié)果提示，對于發(fā)生BSI前2周內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑的患者，需警惕其產(chǎn)ESBL菌株感染的可能。

本研究主要的不足：一是本研究為觀察性研究，報(bào)告回顧性分析的結(jié)果，盡管對其他混雜因素進(jìn)行了多因素的邏輯分析以控制，但仍然可能存在未被調(diào)整的隱性偏倚；二是本研究的病例數(shù)有限，有些影響因素可評估的患者數(shù)有限，限制了多變量分析的能力。如果能夠設(shè)計(jì)前瞻性多中心的研究，無疑會大大提高結(jié)論的準(zhǔn)確性。

綜上所述，對于大腸埃希菌感染、近3個(gè)月內(nèi)有住院史、近2周內(nèi)使用頭孢菌素或頭孢菌素類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的BSI患者，應(yīng)高度警惕產(chǎn)ESBL菌株感染的可能，及時(shí)制訂適宜的抗感染方案；同時(shí)提示，應(yīng)盡量減少不必要的質(zhì)子泵抑制劑和糖皮質(zhì)激素的使用。