不同劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利治療舒張性心力衰竭的臨床療效及安全性評價

張文昶，黃 深

舒張性心力衰竭(diastolic heart failure，DHF)又稱左室射血分數(shù)正常的心力衰竭(heart failure with normal left ventricular ejection fraction，HFNEF)或左心室射血分數(shù)尚保留的心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFPEF)，即病人出現(xiàn)心力衰竭癥狀，但左室射血分數(shù)(LVEF)值正常或接近正常(LVEF>50%或45%)[1]。據(jù)統(tǒng)計，DHF發(fā)病率約占慢性心力衰竭總數(shù)的50%以上[2]。以貝那普利為代表的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)是DHF治療的一線藥物，但單純應(yīng)用的效果并不理想[3]。醛固酮受體拮抗劑(aldosterone receptor antagonists，ARA)螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利治療可明顯提高DHF治療效果，但螺內(nèi)酯的使用劑量尚存在爭議[4-5]。本研究旨在對比不同劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利治療DHF的臨床療效及安全性，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2016年12月航天中心醫(yī)院心內(nèi)科收治的144例DHF住院病人為研究對象。DHF診斷標準依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南》(2014版)[6]。納入標準：①紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；②腎功能正常(血肌酐水平：男性<106 μmol/L，女性<97 μmol/L)。排除標準：①合并惡性腫瘤、血液性疾病、自身免疫性疾病、肝腎功能不全等疾病者；②對螺內(nèi)酯或貝那普利過敏史者。按隨機數(shù)字表法將入組病人分為3組，即對照組、20 mg/d螺內(nèi)酯組、60 mg/d螺內(nèi)酯組，每組48例。對照組，男28例，女20例；年齡58～83(67.3±8.1)歲；NYHA分級：Ⅲ級26例，Ⅳ級22例。20 mg/d螺內(nèi)酯組，男26例，女22例；年齡55～81(66.8±6.9)歲；NYHA分級：Ⅲ級25例，Ⅳ級23例。60 mg/d螺內(nèi)酯組，男24例，女24例；年齡60～82(68.1±7.4)歲；NYHA分級：Ⅲ級27例，Ⅳ級21例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有病人均給予強心、擴血管、利尿及限鹽等常規(guī)基礎(chǔ)治療。對照組給予貝那普利(生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥；批號：X0408；規(guī)格：5 mg×14片)口服，每次10 mg，每日1次；20 mg/d螺內(nèi)酯組在對照組基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯(生產(chǎn)廠家：杭州民生藥業(yè)集團有限公司；批號：P17E026；規(guī)格：20 mg×100片)，口服，每次20 mg，每日1次；60 mg/d螺內(nèi)酯組在對照組基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯，口服，每次60 mg，每日1次。各組均連續(xù)用藥3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 心功能指標 分別于治療前后采用超聲心動圖檢查舒張早期血流峰速率(early diastolic blood flow peak rate，E)、舒張晚期血流峰速率(late diastolic blood flow peak rate，A)、E/A值、左室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)及左房容積指數(shù)(left atrial volume index，LAVI)。

1.3.2 心功能分級[7]分別于治療前后采用NYHA心功能分級評價病人心功能。Ⅰ級：日常活動不受限，一般體力活動不引起心功能不全表現(xiàn)；Ⅱ級：日?；顒虞p度受限，一般體力活動可引起心悸、乏力、呼吸困難等心功能表現(xiàn)；Ⅲ級：日?；顒用黠@受限，輕度體力活動可引起心悸、乏力、呼吸困難等心功能表現(xiàn)；Ⅳ級：日常活動嚴重受限，休息時也出現(xiàn)心悸、乏力、呼吸困難等心功能表現(xiàn)。

1.3.3 血清學(xué)指標 分別于治療前后抽取病人清晨空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)檢測血清中N末端腦鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 統(tǒng)計用藥治療期間病人不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 臨床療效評定標準 顯效：癥狀和體征明顯消失，NYHA心功能分級改善2級或2級以上；有效：癥狀和體征有所改善，NYHA心功能分級改善1級；無效：心功能無改善甚至加重者[8]。

2 結(jié) 果

2.1 3組心功能指標比較 治療前，3組E、A、E/A、LVMI、LAVI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，20 mg/d螺內(nèi)酯組、60 mg/d螺內(nèi)酯組E、E/A較對照組增高(P<0.05)，A、LVMI、LAVI較對照組降低(P<0.05)；60 mg/d螺內(nèi)酯組E、A、E/A、LVMI、LAVI變化較20 mg/d螺內(nèi)酯組更明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1 3組心功能指標比較 (±s)

2.2 3組心功能分級比較 治療前，3組NYHA心功能分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，20 mg/d螺內(nèi)酯組與60 mg/d螺內(nèi)酯組NYHA心功能分級較對照組明顯改善(P<0.05)；60 mg/d螺內(nèi)酯組NYHA心功能分級改善程度較20 mg/d螺內(nèi)酯組更明顯(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組NYHA心功能分級比較 單位：例

2.3 3組血清學(xué)指標比較 治療前，3組NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，20 mg/d螺內(nèi)酯組、60 mg/d螺內(nèi)酯組NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α水平較對照組降低(P<0.05)；60 mg/d螺內(nèi)酯組NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α水平較20 mg/d螺內(nèi)酯組降低更明顯(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組血清學(xué)指標比較 (±s)

2.4 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 20 mg/d螺內(nèi)酯組高鉀血癥及乳房脹痛發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；60 mg/d螺內(nèi)酯組乳房脹痛發(fā)生率高于對照組和20 mg/d螺內(nèi)酯組(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單位：例(%)

2.5 3組臨床療效比較 60 mg/d螺內(nèi)酯組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組臨床療效比較 單位：例(%)

3 討 論

心力衰竭可導(dǎo)致體內(nèi)醛固酮過量分泌，而醛固酮可誘發(fā)心肌纖維化和心肌細胞肥大，進而導(dǎo)致心室重構(gòu)和心功能改變。ACEI類藥物可通過阻斷RAS，抑制心肌間質(zhì)膠原沉著和纖維化，防止心室重構(gòu)，并延緩或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚[9]。本研究中，對照組治療總有效率僅為66.7%，可能與醛固酮逃逸現(xiàn)象有關(guān)[10]。醛固酮逃逸是指ACEI類藥物僅對醛固酮有暫時的抑制作用，短期應(yīng)用可降低醛固酮水平，長期治療后對醛固酮的抑制作用逐漸減弱[11]。螺內(nèi)酯作為醛固酮拮抗劑，可有效抑制醛固酮與其受體相結(jié)合，阻斷心肌纖維化，進而改善心力衰竭所致的左心室重構(gòu)[12]。在貝那普利治療基礎(chǔ)上聯(lián)合螺內(nèi)酯，可拮抗ACEI類藥物所致的醛固酮逃逸現(xiàn)象，從而提高心力衰竭治療效果。本研究結(jié)果顯示，60 mg/d螺內(nèi)酯組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示60 mg/d螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利治療Ⅲ～Ⅳ級DHF的效果優(yōu)于單純貝那普利治療。

《中國心力衰竭診斷和治療指南》(2014版)正式將20 mg/d螺內(nèi)酯定為目標劑量[6]。研究證實，該劑量螺內(nèi)酯可在一定程度上抑制心室重構(gòu)；但對于中重度心力衰竭病人而言，由于合并多種基礎(chǔ)疾病及多系統(tǒng)功能衰退，機體對藥物的敏感性較低，該劑量螺內(nèi)酯改善心功能的效果并不理想[13]。大量研究證實，螺內(nèi)酯對醛固酮的拮抗作用呈明顯劑量依賴性[14]。本研究中，治療后60 mg/d螺內(nèi)酯組E、E/A較20 mg/d螺內(nèi)酯組明顯增高(P<0.05)，A、LVMI、LAVI、NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α較20 mg/d螺內(nèi)酯組明顯降低(P<0.05)。上述結(jié)果提示，相較于20 mg/d螺內(nèi)酯，采用60 mg/d螺內(nèi)酯聯(lián)合治療，更有利于改善左心室舒張功能、抑制炎癥反應(yīng)，從而使Ⅲ～Ⅳ級DHF病人獲益。然而，大劑量使用螺內(nèi)酯所致的不良反應(yīng)風(fēng)險也不容忽視[15]。但在本研究中，60 mg/d螺內(nèi)酯組高鉀血癥發(fā)生率與20 mg/d螺內(nèi)酯組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，僅乳房脹痛發(fā)生率高于20 mg/d螺內(nèi)酯組(P<0.05)。分析其原因，可能與本研究納入腎功能正常病人為研究對象有關(guān)。RALES試驗證實，腎功能不全是誘發(fā)高鉀血癥的獨立危險因素，腎功能正常者高鉀血癥發(fā)生率大大降低[16]。60 mg/d螺內(nèi)酯組乳房脹痛發(fā)生率較20 mg/d螺內(nèi)酯組高，但這一不良反應(yīng)并不危及生命，且會隨螺內(nèi)酯的停用逐漸消失。故認為Ⅲ～Ⅳ級DHF病人使用60 mg/d螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利治療是安全的。

綜上所述，20 mg/d、60 mg/d螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利治療NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級DHF均安全有效，但60 mg/d螺內(nèi)酯效果更好。