腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑與腦卒中二級(jí)預(yù)防的研究進(jìn)展

楊大鴻，侯玉立

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是人體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，既存在于循環(huán)系統(tǒng)，也存在于血管、腎臟、中樞等組織中，對(duì)水、電解質(zhì)等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持及血壓的調(diào)節(jié)具有重要作用，同時(shí)也參與腦卒中的病理生理過程。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)是主要的腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑，對(duì)腦卒中的二級(jí)預(yù)防具有重要作用。然而目前關(guān)于ACEI和ARB對(duì)腦卒中二級(jí)預(yù)防藥物的選擇尚未完全闡明，二者對(duì)于降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)孰優(yōu)孰劣尚有爭(zhēng)議。現(xiàn)對(duì)ACEI和ARB在腦卒中二級(jí)預(yù)防中的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行綜述，為腦卒中的二級(jí)預(yù)防提供參考。

1 腦卒中概述

腦卒中是一種常見的腦血管病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，是造成全球傷殘調(diào)整生命年(disability-adjusted life-years，DALY)丟失的第二大原因[1]，同時(shí)也是我國(guó)居民致殘和死亡的首要原因。美國(guó)每年約有780 000人新發(fā)或復(fù)發(fā)腦卒中，其中約20%為致死性卒中[2]。我國(guó)缺血性腦卒中病人發(fā)病后1個(gè)月內(nèi)病死率為2.3%～3.2%[3-4]，3個(gè)月時(shí)病死率為9.0%～9.6%，1年病死率為14.4%～15.4%，首年致死/致殘率為33.4%～33.8%[5-6]。既往腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病人再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高[7]。一項(xiàng)薈萃分析提示，腦卒中后1個(gè)月累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為3.1%，1年為11.1%，而10年再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)39.2%[8]。此外，TIA病人也有較高卒中復(fù)發(fā)率，90 d累積卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17%[9]。在我國(guó)，缺血性卒中病人1年復(fù)發(fā)率為11.2%，為社會(huì)、家庭帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，降低腦卒中復(fù)發(fā)率是我國(guó)腦血管疾病防治的重要衛(wèi)生課題。

2 降壓治療對(duì)腦卒中二級(jí)預(yù)防的重要性

腦卒中的危險(xiǎn)因素根據(jù)是否可以干預(yù)分為兩類，非干預(yù)的危險(xiǎn)因素包括高齡、性別(男性大于女性)、種族(亞洲人及黑種人好發(fā))及家族史；可干預(yù)的危險(xiǎn)因素包括高血壓、脂代謝異常、糖代謝異常和糖尿病、吸煙、睡眠呼吸暫停、高同型半胱氨酸血癥等。其中高血壓是腦卒中復(fù)發(fā)最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，持續(xù)有效控制血壓可以顯著降低腦卒中事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。我國(guó)開展的腦卒中后降壓治療研究(Post-stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS)是第1個(gè)證實(shí)腦卒中二級(jí)預(yù)防降壓治療有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，降壓治療組相對(duì)于對(duì)照組，腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低30%[13]。Rodgers等[14-15]研究同樣表明，收縮壓降低10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低28%。隨后多項(xiàng)薈萃分析均證實(shí)，降壓治療可以顯著降低既往腦卒中和TIA病人的再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，且效果與降壓幅度呈正相關(guān)[16-17]。因此，嚴(yán)格控制高血壓是腦卒中二級(jí)預(yù)防最重要的干預(yù)手段。

3 RAS及其阻斷劑的作用機(jī)制

研究表明，循環(huán)系統(tǒng)及組織中的RAS參與調(diào)節(jié)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。腦組織中同樣存在完整的RAS[18]，如圖1[19]所示。RAS是由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素Ⅲ、血管緊張素Ⅱ 1型及2型受體等組成。腎素是由腎小球旁細(xì)胞分泌的蛋白水解酶，將血管緊張素原裂解為血管緊張素Ⅰ，隨后經(jīng)肺循環(huán)，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下水解為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ作為RAS最重要的效應(yīng)肽，在腦中存在兩種受體，即血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R)及血管緊張素Ⅱ2型受體(angiotensin Ⅱtype 2 receptor，AT2R)。AT1R在腦組織中廣泛表達(dá)，血管緊張素Ⅱ通過AT1R介導(dǎo)交感活性增加[20]、血管收縮、水鈉潴留、血管內(nèi)皮損傷及纖維化、激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和氧自由基的形成[21-22]，產(chǎn)生血壓升高、氧化應(yīng)激反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣斑塊形成[23]等作用。AT2R在成年人腦組織中表達(dá)水平較低，在組織受到損傷如腦卒中及心肌梗死等病理情況下表達(dá)上調(diào)。AT2R的激活產(chǎn)生與AT1R拮抗的作用，通過介導(dǎo)局部一氧化碳及前列腺素的合成，引起缺血區(qū)腦血管擴(kuò)張，改善缺血區(qū)供血，并參與了細(xì)胞分化及組織修復(fù)的調(diào)控，發(fā)揮抗氧化、抗炎癥反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)作用。Fournier等[24]在腦卒中動(dòng)物模型中，通過AT2R阻滯劑拮抗了氯沙坦的腦保護(hù)作用，提示AT2R在腦保護(hù)方面起著重要作用。ARB對(duì)腦卒中的保護(hù)作用可能是通過雙重途徑實(shí)現(xiàn)的，一方面選擇性阻滯血管緊張素Ⅱ與AT1R結(jié)合，改善腦組織局部的血管收縮、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)；另一方面，通過阻滯AT1R增加AT2R的表達(dá)，舒張局部血管，改善腦血流量、調(diào)節(jié)神經(jīng)元的分化生長(zhǎng)。兩方面的共同作用最終減少腦卒中面積、減少神經(jīng)元凋亡，達(dá)到腦保護(hù)的作用[25]。

圖1 RAS流程圖

ACEI類藥物通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化，減少血管緊張素Ⅱ的生成，進(jìn)一步減少醛固酮及腎上腺素的釋放。同時(shí)，ACEI抑制緩激肽的降解，使緩激肽舒張血管作用增強(qiáng)，發(fā)揮降低血壓、改善局部腦組織血管收縮、減輕內(nèi)皮損傷、延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

4 RAS阻斷劑的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)

4.1 ARB藥物關(guān)于腦卒中二級(jí)預(yù)防隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 氯沙坦終點(diǎn)事件干預(yù)研究(Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study，LIFE)試驗(yàn)比較了氯沙坦和阿替洛爾治療對(duì)9 193例高血壓和心電圖證實(shí)的左心室肥厚病人心血管死亡、心肌梗死和腦卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)，病人平均年齡為66.9歲，其中包含728例既往腦卒中病史病人，平均隨訪治療4.8年，氯沙坦組腦卒中復(fù)發(fā)率低于阿替洛爾組[RR=0.70，95%CI(0.46，1.08)]，提示氯沙坦對(duì)于腦卒中二級(jí)預(yù)防優(yōu)于阿替洛爾[26]。老年人認(rèn)知功能與預(yù)后研究(Study on Cognition and Prognosis in the Elderly，SCOPE)試驗(yàn)共隨訪了4 937例老年高血壓病人，平均年齡為77.1歲，包含既往腦卒中病史病人194例，評(píng)估坎地沙坦與安慰劑(同時(shí)加用利尿劑常規(guī)治療)對(duì)于主要血管事件和高血壓相關(guān)認(rèn)知功能的影響，隨訪3.6年，結(jié)果兩組血壓水平降低幅度相似，坎地沙坦組較安慰劑組腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了62%[RR=0.38，95%CI(0.15，0.99)，P=0.047]，同時(shí)使腦卒中后發(fā)生主要血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了64%[RR=0.36，95%CI(0.18，0.73)，P=0.004]，提示坎地沙坦對(duì)于腦卒中的二級(jí)預(yù)防作用顯著[27]。纈沙坦抗高血壓長(zhǎng)期應(yīng)用評(píng)價(jià)研究(the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation，VALUE)評(píng)估了基于纈沙坦與氨氯地平方案對(duì)高血壓伴高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的15 245例平均年齡為67.3歲的病人隨訪治療4.2年的心血管發(fā)病率和死亡率，其中包含既往腦卒中病史病人3 014例，結(jié)果顯示，纈沙坦組腦卒中復(fù)發(fā)率低于氨氯地平組[HR=0.92，95%CI(0.71，1.18)，P=0.027]，腦卒中后心血管事件發(fā)病率及死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[28]。依普沙坦和尼群地平對(duì)腦卒中再發(fā)率和死亡率的影響比較研究(The Morbidity and Mortality after Stroke，Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention，MOSES)共納入1 405例高血壓合并腦血管病史的病人，平均年齡67.9歲，隨訪2.5年，兩組血壓水平降低幅度相似，依普沙坦組卒中復(fù)發(fā)率顯著低于尼群地平組[發(fā)病密度比=0.75，95%CI(0.58，0.97)，P=0.026]，全因死亡率和所有血管事件發(fā)生率顯著低于尼群地平組[發(fā)病密度比=0.79，95%CI(0.66，0.96)，P=0.014][29]。避免腦卒中二級(jí)預(yù)防(Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes trial，PROFESS)試驗(yàn)共納入20 332例既往缺血性腦卒中病史病人，平均年齡66.2歲，旨在證實(shí)ARB類藥物對(duì)腦卒中的二級(jí)預(yù)防作用，隨訪2.5年，結(jié)果顯示，替米沙坦組未能顯著減少腦卒中病人的卒中復(fù)發(fā)率[HR=0.95，95%CI(0.86，1.04)，P=0.23][30]。日本的坎地沙坦抗高血壓存活率評(píng)價(jià)研究(Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan，CASE-J)共入選4 728例高危高血壓病病人，平均年齡63.9歲，其中既往腦卒中病人473例，分別予以坎地沙坦及氨氯地平方案治療，平均隨訪3.2年，結(jié)果顯示，坎地沙坦組腦卒中復(fù)發(fā)率高于氨氯地平組[RR=1.61，95%CI(0.73，3.58)]，腦卒中后主要血管事件發(fā)生率也高于氨氯地平組[RR=1.36，95%CI(0.77，2.40)][31-32]。但CASE-J實(shí)驗(yàn)證實(shí)坎地沙坦較氨氯地平能顯著降低高血壓病人新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[HR=0.64，95%CI(0.43，0.97)，P=0.031][31-32]。詳見表1。SCOPE、VALUE、MOSES試驗(yàn)雖然證實(shí)了ARB類藥物在腦卒中二級(jí)預(yù)防中的重要作用，但其局限性在于樣本量較小，證據(jù)力度有限。因此，ARB對(duì)于腦卒中二級(jí)預(yù)防證據(jù)仍需要通過大型研究證實(shí)。

表1 ARB類藥物降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的主要臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)

4.2 ACEI藥物關(guān)于腦卒中二級(jí)預(yù)防隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 雷米普利心臟病的預(yù)防評(píng)價(jià)研究(Heart Outcomes Prevention Evaluation，HOPE)[17，33-35]比較了ACEI類藥物雷米普利與安慰劑對(duì)9 297例心血管疾病高危病人的預(yù)防作用，平均年齡66歲，其中包括既往腦卒中或TIA病史病人1 013例，隨訪5年，結(jié)果顯示，雷米普利較安慰劑腦卒中再發(fā)率降低了13%[RR=0.87，95%CI(0.59，1.27)]。雷米普利降壓作用輕微，收縮壓平均下降3.3 mmHg，舒張壓平均下降1.4 mmHg，提示ACEI在不改變或破壞腦組織的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制的同時(shí)，還具有血管保護(hù)機(jī)制，發(fā)揮改善內(nèi)皮功能障礙及抗氧化的作用。培哚普利預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)研究(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS)將有腦卒中或TIA病史的6 105例病人隨機(jī)分為治療組與安慰劑組，分別給予培哚普利(由醫(yī)生決定是否額外予以吲達(dá)帕胺)和安慰劑治療，平均年齡65歲，隨訪3.9年，結(jié)果顯示，治療組腦卒中再發(fā)率較安慰劑組低28%，且高血壓和非高血壓病人的腦卒中再發(fā)降低風(fēng)險(xiǎn)相似[11]。因此，該研究認(rèn)為對(duì)于腦卒中二級(jí)預(yù)防的病人，無論血壓水平如何，都可考慮培哚普利聯(lián)合吲達(dá)帕胺治療。我國(guó)開展的關(guān)于降壓治療對(duì)我國(guó)腦血管病病人腦卒中再發(fā)預(yù)防的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究共納入1 520例既往具有腦卒中或TIA發(fā)作病史的病人，隨機(jī)分為培哚普利(或加吲達(dá)帕胺)治療組或安慰劑對(duì)照組，隨訪4年，治療組腦卒中再發(fā)率(8.8%)較對(duì)照組(19.4%)明顯降低，相對(duì)危險(xiǎn)下降55%，心肌梗死發(fā)生(1.4%與2.8%)危險(xiǎn)下降48%，總死亡(6.3%與9.8%)危險(xiǎn)減少36%，且結(jié)果提示降壓治療對(duì)有無高血壓病病人均獲益[36]。詳見表2?？梢?，ACEI的作用已經(jīng)從降壓方面延伸至重要臟器保護(hù)方面，是腦卒中二級(jí)預(yù)防的重要藥物。

表2 ACEI類藥物降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的主要臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)

5 ACEI與ARB用于腦卒中的二級(jí)預(yù)防

ACEI和ARB均通過RAS系統(tǒng)發(fā)揮腦保護(hù)作用。ACEI通過抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ而減少了血管緊張素Ⅱ的生成，然而，研究發(fā)現(xiàn)，使用ARB后血管緊張素Ⅱ的水平是升高的。ARB的腦保護(hù)是通過抑制AT1R，逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)及激活A(yù)T2R，調(diào)節(jié)腦血流及細(xì)胞的生長(zhǎng)分化兩方面共同實(shí)現(xiàn)的。ACEI由于抑制了血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，降低了血管緊張素Ⅱ的水平，從而影響了AT2R上述腦保護(hù)作用的實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，有研究指出，高水平的緩激肽使腦血管普遍擴(kuò)張，非缺血區(qū)的腦血管擴(kuò)張引起“竊血現(xiàn)象”，導(dǎo)致缺血梗死區(qū)缺血情況進(jìn)一步惡化[37]。同時(shí)，ARB類藥物除阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)化酶產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ的作用外，還抑制糜蛋白酶等形成血管緊張素Ⅱ的作用，進(jìn)一步增強(qiáng)降壓及腦保護(hù)作用。這些可能提示ARB的腦保護(hù)作用要優(yōu)于ACEI類藥物。

2016年，一項(xiàng)薈萃分析對(duì)ARB類藥物和ACEI類藥物的腦卒中二級(jí)預(yù)防作用進(jìn)行了比較，提示ARB對(duì)于預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的治療有優(yōu)于ACEI的趨勢(shì)[38]。大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了替米沙坦和雷米普利對(duì)腦卒中的預(yù)防作用，共納入心血管病高危病人25 620例，結(jié)果提示，ARB類單藥治療優(yōu)于ACEI單藥治療療效[39-40]。

6 小 結(jié)

腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，具有較高的死亡率、致殘率及復(fù)發(fā)率。目前，關(guān)于腦卒中降壓治療的研究很多，但關(guān)于ACEI和ARB用于腦卒中后二級(jí)預(yù)防尚未獲得一致性循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，對(duì)于藥物的具體選擇尚未完全闡明，未來仍需開展大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。