中醫(yī)藥治療表皮生長因子受體抑制劑相關皮疹的系統(tǒng)性評價

鄭舒月 段樺 彭艷梅 張靜怡 申文 孫晨耀 張旭 譚可欣 姜雪嬌 崔慧娟

摘要 目的：評價中醫(yī)藥治療表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）相關皮疹的療效及安全性。方法：在外文Web of Science、PubMed、Cochrane Library和維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索從創(chuàng)建以來至2018年3月關于中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹的隨機對照試驗，并手工檢索補充相應文獻。由研究人員對文獻進行篩選和數(shù)據(jù)提取，并用Rev Man5.3進行異質性檢驗、敏感性分析和Meta分析。結果：納入21項研究，共1 394例腫瘤患者，Meta分析結果顯示中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹的有效率、減輕皮膚瘙癢的有效率、中醫(yī)癥狀緩解的有效率明顯優(yōu)于對照組（P<0.01），且中醫(yī)藥觀察組的患者生命質量明顯改善，極少出現(xiàn)治療相關的不良反應。實體瘤治療總有效率與未予中醫(yī)藥觀察組相當（P>0.05）。結論：中醫(yī)藥治療可明顯緩解EGFRIs相關皮疹和瘙癢，明顯緩解中醫(yī)證候，提高患者的生命質量，且不影響EGFRI的抗腫瘤療效。

關鍵詞? 表皮生長因子受體抑制劑;皮疹;中醫(yī)藥;Meta分析

Effects of Traditional Chinese medicine on Rash Caused by Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors：a Meta-Analysis

ZHENG Shuyue¹，DUAN Hua¹，PENG Yanmei³， ZHANG Jingyi¹， SHEN Wen¹， SUN Chenyao¹， ZHANG Xu¹， TAN Kexin¹， JIANG Xuejiao¹， CUI Huijuan²

（1 Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029，China; 2 Department of Integrative Oncology， China-Japan Friendship Hospital， Beijing， China; 3 Fangshan Hospital， Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102499，China）

Abstract Objective：To evaluate the efficiency and safety of Traditional Chinese medicine （TCM） on rash caused by epidermal growth factor receptor inhibitors （EGFRIs）.Methods：The Web of Science， PubMed， Cochrane Library and VIP Database for Chinese Technical Periodicals （VIP）， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Wanfang databases were searched for randomized controlled trials on the treatment of EGFRIs-related rashes from the time of creation to March 2018， and corresponding literature were manually searched to supplement.The literature and extracted data were screened by researchers， and Rev Man 5.3 was used for heterogeneity testing， sensitivity analysis， and meta-analysis.Results：Meta-analysis results showed that the effectiveness of Chinese medicine in treating EGFRIs-related rashes， the effectiveness of reducing skin itching， and the effectiveness of Chinese medicine symptom relief were significantly better than the control group （P<0.01）， and the quality of life of patients in the Chinese medicine treatment group was significantly improved.There were very few treatment-related adverse reactions.The total effective rate of solid tumor treatment is comparable to the group without traditional Chinese medicine treatment （P>0.05）.Conclusion：Traditional Chinese medicine treatment can significantly relieve EGFRIs-related rashes and itching， significantly relieve TCM syndromes， improve patients′ quality of life， and does not affect the anti-tumor efficacy of EGFRI.

Keywords Epidermal growth factor receptor inhibitors; Rash; Traditional Chinese medicine; Meta-analysis

中圖分類號：R242 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.010

近年來，分子靶向治療成為惡性腫瘤重要的治療手段。其中表皮生長因子受體抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors，EGFRIs）應用最為廣泛。靶向藥的應用使有驅動基因的肺腺癌晚期患者中位生存期從14.1個月延長至33.5個月[1]。2017年9月起，多種靶向藥物納入基本醫(yī)療保險目錄，意味著更廣大的人群可從中獲益。EGFRIs類藥物最常見的毒性是皮膚不良反應，發(fā)生率為40%～100%[2-3]。因此皮膚不良反應會日漸成為惡性腫瘤治療的主要問題。皮膚不良反應嚴重影響患者生命質量，許多患者因此減少靶向藥的用量甚至停藥，導致病情進展[4]。靶向藥相關皮疹的西醫(yī)規(guī)范治療主要是應用抗生素和激素[5]。預防性使用米諾環(huán)素可降低EGFRIs相關皮疹的嚴重度，推遲皮疹的發(fā)生時間[6]。但米諾環(huán)素不良反應嚴重，引起惡心、嘔吐、眩暈、腹痛，長期應用引起皮膚色素沉著。長期應用激素會降低患者的免疫功能。近年來，使用中醫(yī)藥治療表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）相關皮疹的臨床報道日益增多，本研究采用Meta分析來評價中醫(yī)藥治療表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）相關皮疹的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 檢索數(shù)據(jù)庫

檢索Web of Science、PubMed、Cochrane Library和維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索截止到2018年3月。

1.1.2 檢索詞

中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括：1）研究對象為表皮生長因子受體抑制劑，易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼）、凱美納（?？颂婺幔?、阿法替尼、泰瑞沙（奧希替尼）、愛必妥（西妥昔單抗）、索坦（舒尼替尼），皮疹、皮膚毒性等;2）干預措施為中醫(yī)藥;3）試驗設計類型為臨床隨機對照;英文檢索詞：1）研究對象為Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors（EGFRIs）、Rash、Skin Toxicity;2）干預措施為Traditional Chinese Medicine（TCM）;3）設計類型為Randomized Controlled Trial。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

研究類型為隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象

1）研究對象具有明確的腫瘤病理學或細胞學診斷;2）研究對象年齡、性別、種族等不限;3）研究對象需接受EGFRIs治療，如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峒拔魍孜魡慰沟?。

1.2.3 干預措施

1）觀察組必須采用中醫(yī)藥治療;2）皮膚毒性的評價分級必須采用抗癌藥物毒性反應分級標準NCI-CTCAE 3.0[7]或者NCI-CTCAE 4.0[8]，MASCC[9]（Multinational Association of Supportive Care in cancer skin toxity study group）分級標準。

1.2.4 質量評價標準

研究者運用改良的Jadad量表，從隨機化方法、隨機化隱藏、盲法、退出與失訪等多方面來對納入文獻質量進行評價。其中分數(shù)在1～3分被評為質量低，4～7分被評為質量高。

1.3 排除標準

1）臨床研究存在不完整或錯誤的資料;2）重復發(fā)表的文獻。

1.4 診斷標準

腫瘤專業(yè)醫(yī)師運用最新NCCN指南，經(jīng)細胞學或病理學證實為惡性腫瘤的患者。

1.5 資料提取

2位研究者分別對納入臨床研究的基本信息進行提取。其中主要包括作者、發(fā)表年份、納入患者數(shù)量、試驗和對照組分別的干預措施、皮疹評價標準等。若提取過程中出現(xiàn)分歧或不能確定者，交由主治及以上職稱的第三方腫瘤?？漆t(yī)師進行裁定。

1.6 統(tǒng)計分析

采用RevMan5.3軟件對納入研究進行Meta分析和系統(tǒng)性評價。采用χ2和I2檢驗對納入的臨床研究進行異質性分析。若I2≥50%則認為存在異質性，反之則評價為無異質性。對存在異質性的研究結果采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。對計數(shù)資料采用比值比（Odds Ratio，OR）及95%可信區(qū)間（CI）進行描述。采用Z檢驗對研究結果進行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。分析發(fā)表偏倚的可能性將采用漏斗圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

中文文獻初檢共987篇，英文文獻初檢共14篇，重復文獻排除636篇，閱讀標題及摘要排除291篇，閱讀全文排除52篇。最終合格文獻共納入21篇[10-29]。

2.2 納入研究表

21篇臨床研究共記錄了1 394例服用EGFRIs的患者，納入研究基本特征。見表1。

2.3 文獻質量評價

納入的21篇臨床研究質量采用改良Jadad量表進行評價。其中，評分1分的有11篇，3分的有3篇，4分的有5篇，5分和7分的各1篇。即低質量研究（1～3分）14篇，高質量研究（]4～7分）7篇。所有研究均采用隨機分配受試者的方法，6篇[14-15，17-18，22，27-28]采用隨機數(shù)字表法，1篇[30]提及隨機分配方案的隱藏，3篇[11，27，30]實施盲法，3篇[21，27，30]報告了失訪的患者及其原因。

2.4 總有效率的Meta分析

2.4.1 治療皮疹的有效率

21篇文獻報道了皮疹的總緩解率，I2=55%，P=0.001。因異質性明顯，故采用隨機效應模型進行效應量的合并統(tǒng)計，OR=11.48%CI（6.89，19.12），Z=9.38，P<0.000 01（]P<0.01），差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計結果提示中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹效果優(yōu)于西藥對照或未予治療。見圖1。

4篇納入研究采用皮膚病生活質量指標問卷（Dermatology Life Quality Index，DLQI）[31]比較了治療30 d后觀察組與對照組的生命質量評分。其中I2=95%，P<0.000 01，組間異質性明顯，采用隨機效應模型進行系統(tǒng)評價，Mean Difference=-6.60 CI（-9.57，-3.62），Z=4.34，P<0.000 1（P<0.01），差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計結果提示中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹后，患者的生命質量明顯改善，且優(yōu)于西藥對照或未予治療。見圖2。

2.4.3 中醫(yī)證候改善程度

4篇文獻比較了觀察組與對照組的中醫(yī)證侯改善程度，I2=46%，P=0.14，組間無異質性，采用固定效應模型合并統(tǒng)計效應量，OR=3.94%CI（2.24，6.93），Z=4.75，P<0.000 01（P<0.01），組間比較差異有統(tǒng)計學意義，提示中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹后，患者的中醫(yī)證侯明顯改善，且優(yōu)于西藥對照或未予治療。見]圖3。

2.4.4 瘙癢緩解率

3篇文獻比較了皮膚瘙癢的緩解率，I2=0%，P=0.70，因組間無異質性，所以采用固定效應模型進行分析，OR=14.83%CI（7.45，29.52），Z=7.68，P<0.000 01（P<0.01），差異有統(tǒng)計學意義，統(tǒng)計結果提示中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮膚瘙癢的效果優(yōu)于西藥對照或未予治療。見]圖4。

2.5 安全性分析

2.5.1 腫瘤治療有效率

2篇文獻報道了中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹和瘙癢后實體瘤的療效評價。均采用RECIST實體瘤療效評估標準，客觀有效率ORR=（CR+PR）/總例數(shù)，疾病控制率DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)。P>0.1，I₂=0%，因組間無異質性，所以采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析。

客觀有效例數(shù)總效應（ORR）Z=0.71，P=0.48（]P>0.05），OR=1.41%CI[0.55-3.59]。見圖5。疾病控制例數(shù)總效應（DCR）Z=0.27，P=0.79（P>0.05），OR=1.15%CI[0.41-3.26]。見圖6。表明中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹和瘙癢的同時不影響EGFRIs抗腫瘤療效。

2.5.2 中醫(yī)藥治療的不良反應

8篇文獻報道了中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹的安全性評價，其中趙智偉報道的[24]觀察組中有2例患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多的癥狀，但均于2 d內自愈;彭艷梅報道的[27]觀察組有3例因皮膚過敏反應而退出，而其他報道均未出現(xiàn)治療相關的不良反應。

2.6 偏倚分析

2.6.1 發(fā)表偏倚

采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚，結果顯示有4項研究落于95%可信區(qū)間之外，提示中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹所納入的21篇研究間可能存在異質性。見圖7。

2.6.2 偏倚風險

采用偏倚風險圖和偏倚風險總結圖來評價所納入的21篇文獻對中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹的偏倚風險。見圖8、圖9。結果顯示國內中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹的隨機對照試驗研究在隨機化隱藏的步驟中存在高風險，且部分研究并未合理設計盲法，所以所得結果可能存在一定的偏倚風險。

3 討論

EGFRIs相關的皮膚毒性以痤瘡樣皮疹為主要臨床表現(xiàn)，多見于面部，前胸等暴露部位的丘疹、粉刺，甚者會出現(xiàn)膿皰。其機制在于EGFRIs在發(fā)揮其抗腫瘤作用的同時，也會抑制皮膚細胞中的EGFR基因表達，導致皮膚基底細胞生長停滯同時釋放

大量中性粒細胞，而中性粒細胞釋放的某些酶會導致角質細胞凋亡，凋亡細胞聚集在真皮下?lián)p傷皮膚，同時為細菌過度繁殖提供了環(huán)境，加劇了皮膚炎性反應[9]。所以皮膚毒性是EGFRIs類藥物最常見的不良反應，發(fā)生率接近100%。對于EGFRIs靶向藥引起的皮膚不良反應，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）[32]和癌癥支持療法多國學會（Multination Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）[9]均提出了管理方案：輕度皮膚不良反應可以進行觀察或僅局部應用抗生素或激素，中重度反應除局部用藥外，還需配合皮質激素或抗生素（米諾環(huán)素），重度反應在此基礎上考慮減量或停藥。由于EGFRIs靶向藥需要長期服用，則不可避免的導致皮疹反復發(fā)作，所以患者往往需要長期服用抗生素，而長期服用抗生素會引起很多不良反應，如食欲下降、腹瀉加重（因EGFRIs類藥物已經(jīng)會引起腹瀉）。眾所周知長期服用皮質激素會導致許多機體難以耐受的不良反應，所以西醫(yī)的推薦方案并不適合腫瘤患者長期應用。

近年很多中醫(yī)藥領域的臨床醫(yī)生基于中醫(yī)基礎理論中的“辨證論治”“異病同治”，研究了EGFRIs相關皮疹的證候特征，并做了相關的臨床試驗。多數(shù)中醫(yī)專家將EGFRIs相關皮膚毒性納入了“藥疹”“痤瘡”的證候范疇[13，15，19-20，24，30]，認為是其病機在于風、濕、熱邪膠著，故治法上多以清熱解毒化濕為主，并常將中醫(yī)的內治法與外治法有機結合。所納入文獻中除了運用皮疹分級評分的前后變化來說明中醫(yī)藥治療的有效性以外，亦有研究比較了患者用藥前后的相關細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）的改變[18，26]和皮膚EGFR表達狀況的報道[19]，這些研究從細胞和分子水平上說明了中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮膚毒性的有效性。

納入文獻的系統(tǒng)性評價結果表明，中醫(yī)藥可明顯緩解EGFRIs相關皮疹和瘙癢，明顯緩解中醫(yī)證候，提高患者的生命質量，且不影響EGFRI的抗腫瘤療效。而且使用中醫(yī)藥治療的患者只有極少數(shù)出現(xiàn)了相關的不良反應。然而，就本文收集到的隨機對照試驗文獻而言，部分研究的臨床設計還需要完善。首先，部分研究未能在隨機化的隱藏、隨機序列的生成、盲法的方面進行很好的報告，從漏斗圖的分布來看，不排除陰性結果研究未發(fā)表的可能，故在一定程度上降低了結論的證據(jù)強度。其次，缺少大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗對中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹的報道，很多有效果的小樣本隨機對照試驗未進行深入的大樣本量研究。然后，很多報道中的對照組并未采用國際指南[9]中推薦的靶向藥相關皮疹的西醫(yī)規(guī)范治療（抗生素和激素），甚至有些試驗采用的是空白對照，這樣的試驗設計報道就不能很好地說明中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮膚毒性的優(yōu)勢。而且，能夠進行有效地隨訪，觀察中醫(yī)藥治療的不良反應和遠期療效的報道不多。因此，建議對有效的中醫(yī)藥治療復方開展大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗;完善臨床試驗設計中的隨機化隱藏和盲法;盡可能地采用西醫(yī)規(guī)范治療作為對照組;需要有效的隨訪，以觀察不良反應和遠期療效，為中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮疹提供更為客觀有效的循證醫(yī)學依據(jù)。

綜上所述，系統(tǒng)化評價的結果證明了中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮膚毒性的有效性和安全性，值得臨床推廣應用，并需要進一步完善相關臨床研究設計的嚴謹性和研究方法的質量。目前國內報道的中醫(yī)藥治療EGFRIs相關皮膚毒性的有效方劑多樣，因此探討相關有效方的用藥頻率、中藥配伍關聯(lián)和干預作用機制，以期獲得更加優(yōu)化的治療手段將是可以進一步研究的方向。

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