血栓彈力圖在膿毒癥凝血功能檢測中優(yōu)勢的分析

陳奇

摘要：近年來，隨著對膿毒癥（Spesis）的研究不斷深入，其定義一直在不斷的修訂和更新，早期對于膿毒癥的理解是各種化膿性或致病微生物存在于血液中，但隨著臨床認(rèn)知的不斷加深，隨后提出了以全身炎癥反應(yīng)（Systemic inflammatory response syndrome SIRS）作為膿毒癥的核心診斷標(biāo)準(zhǔn)，而在2016年最新修訂的Spesis3.0則不再以SIRS為膿毒癥的核心診斷標(biāo)準(zhǔn)，而是以器官功能障礙作為膿毒癥的核心診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）。對于膿毒癥定義的不斷質(zhì)疑與討論體現(xiàn)了膿毒癥復(fù)雜的病理生理本質(zhì)，隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，我們也逐漸意識到膿毒癥本質(zhì)是一種由感染引起的宿主免疫功能紊亂，繼發(fā)凝血功能紊亂，并產(chǎn)生炎癥-凝血網(wǎng)絡(luò)機(jī)制不斷促進(jìn)病情發(fā)展，最終導(dǎo)致病患發(fā)生休克，臟器功能衰竭，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。膿毒癥相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，膿毒癥已經(jīng)是全世界患者住院以及死亡的主要原因之一，其病死率達(dá)到25%并逐年提升（2），國內(nèi)相關(guān)流行病學(xué)研究則顯示在2015年NMSS數(shù)據(jù)庫中報道的1937299 例死亡患者中，膿毒癥相關(guān)死亡占12.6%，根據(jù)人口普查數(shù)據(jù)計算的標(biāo)化死亡率為66.7（ 95% CI 66.4～67.0） 例/10萬（3）。

【中圖分類號】R714 ??【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ??【文章編號】1673-9026（2020）06-003-04

臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者幾乎都存在凝血功能紊亂，甚至彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation DIC）[4] ，因此，膿毒癥對于機(jī)體正常凝血功能的損害一直受到臨床高度關(guān)注，通過研究證實(shí)，凝血功能紊亂能在膿毒癥的病理進(jìn)程中起到重要作用，這種作用表現(xiàn)在膿毒癥相關(guān)炎癥機(jī)制對病患凝血功能的激活和級聯(lián)反應(yīng)的影響，同時凝血功能紊亂也可以對膿毒癥相關(guān)炎癥機(jī)制產(chǎn)生影響[5]，這是一個基于宿主對感染進(jìn)行反應(yīng)的復(fù)雜病理過程，有基于此，臨床對于膿毒癥的治療方案也逐漸由單純抗炎，抗細(xì)胞因子治療轉(zhuǎn)變?yōu)榫C合的免疫調(diào)理治療[6]來保證病患的免疫功能平衡以及凝血功能平衡，因而對于膿毒癥患者進(jìn)行早期的，準(zhǔn)確的凝血功能檢測也就顯得尤為重要[1]。

相關(guān)研究顯示，常規(guī)凝血項目對于膿毒癥凝血功能檢測并不理想，尤其是在早期診斷靈敏度不足，并且無法全面展示病患的實(shí)際出凝血狀態(tài)，相比之下，血栓彈力圖在各項試驗(yàn)組數(shù)據(jù)中均表現(xiàn)相對優(yōu)異，尤其在膿毒癥早期檢測中可以更好的提示病患可能存在的凝血功能紊亂。[7-10]，這也進(jìn)一步體現(xiàn)了血栓彈力圖對于膿毒癥病患凝血功能檢測的臨床應(yīng)用價值。

本文將結(jié)合膿毒癥相關(guān)基礎(chǔ)研究以及凝血功能檢測相關(guān)技術(shù)實(shí)現(xiàn)手段對比來分析血栓彈力圖為何在膿毒癥凝血功能的檢測中具有優(yōu)勢。

膿毒癥炎癥反應(yīng)

膿毒癥宿主反應(yīng)主要表現(xiàn)為初始炎癥反應(yīng)，以及之后的代償性抗炎反應(yīng)綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome CARS），炎癥反應(yīng)可以有效行使抗感染的作用，但同時會對組織造成損傷，而抗炎癥反應(yīng)則可以減弱炎癥反應(yīng)對組織的損傷，卻加大了二次感染的概率[11]。

膿毒癥初始炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)為早期炎癥細(xì)胞因子的釋放以及固有免疫細(xì)胞對炎癥的加強(qiáng)[12]。膿毒癥初期炎癥反應(yīng)釋放的細(xì)胞因子可以引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，早期炎癥細(xì)胞因子主要包括TNF-α，IL-1，IL-6等，其中TNF-α是炎癥最初啟動者，其由激活的單核/巨噬細(xì)胞，肝Kuffer細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等所釋放，可以促進(jìn)IL-1，IL-6，IL-8等炎癥因子的釋放。TNF-α與IL-1的協(xié)同作用可以促進(jìn)炎癥的進(jìn)展。這些細(xì)胞因子進(jìn)一步介導(dǎo)大量炎癥介質(zhì)的釋放，如花生四烯酸代謝產(chǎn)物血栓素-2（TXA 2），前列腺環(huán)素，前列腺素E2等，而這些炎癥介質(zhì)促進(jìn)了微循環(huán)障礙，介導(dǎo)了發(fā)熱，心動過速，呼吸急促，心室灌注異常等癥狀。炎癥因子的釋放會激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞的黏附和遷移，加速了組織損傷[13]。炎癥反應(yīng)持續(xù)上調(diào)之后，機(jī)體會啟動代償性抗炎反應(yīng)以對抗過度作用的炎癥反應(yīng)，但是由于膿毒癥患者免疫功能穩(wěn)態(tài)已經(jīng)遭到了破壞，所以此時患者往往表現(xiàn)出免疫抑制狀態(tài)[14]，或稱為免疫麻痹。

在膿毒癥相關(guān)病理機(jī)制的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)膿毒癥晚期病患往往以免疫抑制為主要表現(xiàn)。通過臨床試驗(yàn)也表明，中和病患促炎癥因子以及增強(qiáng)抗炎作用的治療反而使得患者的生存率下降[15-16]。膿毒癥免疫抑制主要表現(xiàn)為免疫細(xì)胞的大量凋亡以及功能喪失，同時，具有抗炎作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells Tregs細(xì)胞），髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells MDSCs）等大量產(chǎn)生，實(shí)驗(yàn)顯示膿毒癥免疫抑制期患者外周血中TNF-α，IL-1β等促炎癥細(xì)胞因子不足10%，而IL-10等抗炎癥因子大量存在[17]，這也進(jìn)一步證明了膿毒癥引起的早期炎癥是一種過度反應(yīng)，膿毒癥晚期病患最終進(jìn)展為代償性的免疫抑制狀態(tài)。 這也進(jìn)一步反映了膿毒癥患者病理機(jī)制的復(fù)雜性。

膿毒癥凝血功能激活

幾乎所有的膿毒癥患者都表現(xiàn)凝血功能紊亂，嚴(yán)重者可能引起彌漫性血管內(nèi)凝血[4]。對于膿毒癥凝血功能紊亂，最早認(rèn)為是由于內(nèi)皮細(xì)胞損傷而導(dǎo)致以激活FXII為起始的內(nèi)源性凝血途徑所介導(dǎo)，而在Tent Cate H的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阻斷內(nèi)源性凝血途徑并不能有效阻斷膿毒癥凝血功能的激活，在Taylor FB等的實(shí)驗(yàn)中則顯示，通過阻斷TF（tissue factor）或者抑制FVII來阻斷外源性凝血途徑則可以有效阻斷膿毒癥患者的凝血功能激活，故現(xiàn)在一般認(rèn)為膿毒癥凝血功能激活主要以TF介導(dǎo)的外源性凝血途徑為主[18]。

TF一般表達(dá)于大部分不直接接觸血液的組織細(xì)胞上，如血管外膜成纖維細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞等。研究也發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞，血小板，單核細(xì)胞等均表達(dá)TF，并且通過檢測可以發(fā)現(xiàn)血漿內(nèi)存在由內(nèi)皮細(xì)胞，單核細(xì)胞，血小板等分泌的富含TF的顆粒。

TF是一個由263 個氨基酸殘基組成的跨膜單鏈糖蛋白，當(dāng)血管完整性被破壞時，其從血管外膜進(jìn)入血液可以啟動外源性凝血途徑，并且TF介導(dǎo)的外源性凝血途徑的激活速度快于內(nèi)源性凝血途徑對凝血級聯(lián)的激活。在膿毒血癥中，TF一般由被激活的單核/吞噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，血小板等合成并分泌。

各種因素引起的血小板被大量激活加劇了膿毒癥的凝血功能紊亂以及微循環(huán)障礙。血小板在體內(nèi)成栓反應(yīng)中起到了重要作用，主要表現(xiàn)為血小板為凝血因子介導(dǎo)的凝血酶途徑提供了穩(wěn)定的反應(yīng)表面以及磷脂成分（血小板磷脂3），通過血小板對于凝血因子的吸附作用則可以在局部提高凝血因子的濃度，進(jìn)一步促進(jìn)了凝血級聯(lián)，同時凝血酶以及纖維蛋白的生成又可以進(jìn)一步促進(jìn)血小板的激活和聚集。

研究表明，膿毒癥患者的抗凝血系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)受到了抑制，主要表現(xiàn)為抗凝血物質(zhì)如AT被大量消耗，PC以及TM等則出現(xiàn)了抗凝功能喪失，并且因?yàn)槟摱景Y導(dǎo)致的肝功能受損使得抗凝血物質(zhì)合成不足，同時血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致其通透性增加則加重了抗凝物質(zhì)的流失，最終體內(nèi)抗凝系統(tǒng)功能喪失[18]。

膿毒癥凝血與炎癥網(wǎng)絡(luò)機(jī)制

研究顯示，膿毒癥病理機(jī)制中存在凝血與炎癥的相互促進(jìn)作用，即炎癥可以啟動并促進(jìn)凝血功能異常，而凝血功能的異常則進(jìn)一步了促進(jìn)了炎癥的病理進(jìn)程[19]。

膿毒癥細(xì)胞因子大量釋放后作用于內(nèi)皮細(xì)胞首先導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)抗凝機(jī)制受損，并使內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)血管性血友病因子（von Willebrand Factor ?vWF），暴露內(nèi)皮下膠原[20]。細(xì)胞因子進(jìn)一步促進(jìn)了花生四烯酸代謝產(chǎn)物，緩激肽等物質(zhì)的釋放，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，以此加速了血小板的激活與聚集。而激活的血小板則可以分泌促炎癥蛋白以及生長因子[19]，并通過P一 選擇素依賴途徑與單核細(xì)胞源性吞噬細(xì)胞系統(tǒng)相互作用，并通過這個方式增強(qiáng)吞噬細(xì)胞系統(tǒng)組織因子的表達(dá)[21-22]。

膿毒癥時，TF可被多種細(xì)胞因子所激活，如TNF-α，IL-1，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein CRP）等，這些細(xì)胞因子作用于單核/巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞可以激活這些細(xì)胞并使之合成并分泌TF[23]，TF起始外源性凝血途徑并極大促進(jìn)凝血功能紊亂的進(jìn)程。隨之由凝血途徑大量激活的凝血酶則可以進(jìn)一步促進(jìn)血小板的激活。同時研究表明，TF本身也是一種促炎性細(xì)胞因子受體，其介導(dǎo)了炎癥因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

研究表明，凝血酶以及一些其他活化的凝血因子可以通過裂解蛋白酶激活受體表現(xiàn)出一系列的促炎作用[25]。凝血酶所介導(dǎo)的促炎作用主要表現(xiàn)在①作用于內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)白細(xì)胞對血管壁的黏附，并激活內(nèi)皮細(xì)胞使血管通透性增加，并增加PAF、IL-8、生長因子及基質(zhì)金屬蛋白酶等可溶性介質(zhì)的釋放;②刺激單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞 表達(dá)IL-6、IL-8等促炎癥介質(zhì);③誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，并通過黏附分子“錨定”中性粒細(xì)胞，使中性粒細(xì)胞對血小板活化因子（platelet activated factor，PAF）的激活更敏感，釋放蛋白酶和活性氧更多，并加重對內(nèi)皮細(xì)胞的水解和氧化損傷;④刺激中性粒細(xì)胞表達(dá)CD116/CD18，促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)血小板釋放CD40配體，以此促進(jìn)炎癥反應(yīng)[23]。

活化FX是一種絲氨酸蛋白酶，其可以通過蛋白酶激活受體（protease—activated receptor PAR）PAR-2以及PAR-3激活細(xì)胞。在內(nèi)皮細(xì)胞表面的活化FX，則通過促進(jìn)IL-6，IL-8，以及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的釋放，可以引起更加強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[23]。

研究進(jìn)一步顯示，抗凝血酶可以降低白細(xì)胞表達(dá)β2-選擇素，也可以通過黏附于白細(xì)胞，降低趨化因子對白細(xì)胞移行的作用，以此參與抗炎機(jī)制，同樣，蛋白C以及血栓調(diào)節(jié)蛋白（Thrombomodulin TM）等抗凝因子也在抗炎機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[19]。

血栓彈力圖與常規(guī)凝血技術(shù)對比

膿毒癥患者體內(nèi)存在著炎癥凝血網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，并且這種網(wǎng)絡(luò)機(jī)制會隨著膿毒癥變化的病程而發(fā)生相應(yīng)改變，因此，及時準(zhǔn)確地了解病患當(dāng)下的凝血功能狀況可以輔助臨床針對病患當(dāng)前的凝血功能采取合理的治療措施，同時也可以輔助評估當(dāng)前患者的膿毒癥整體病情，協(xié)助指導(dǎo)針對免疫功能的調(diào)理性治療，以此增加患者的生存率。

而針對膿毒癥的凝血功能檢測效果已經(jīng)有多篇相關(guān)臨床研究的報道，結(jié)論均顯示血栓彈力圖相對于常規(guī)凝血功能檢測項目具有優(yōu)勢。[7-10]。

常規(guī)凝血功能項目主要包括活化凝血活酶時間（PT），活化部分凝血活酶時間（APTT），凝血酶時間（TT），其檢測標(biāo)本均為枸櫞酸鈉抗凝血漿，不包括血細(xì)胞成分。

PT主要檢測外源性凝血途徑，其原理主要是通過添加血漿凝血活酶試劑（主要成分為TF的替代物）到樣本中，以此激活外源性凝血途徑，由血漿中的FVII與試劑中的TF替代物形成TF-FVIIa復(fù)合物，最終激活凝血酶（活化FII），并由由凝血酶最終激活樣本中的纖維蛋白原，纖維蛋白最終使反應(yīng)體系凝固，通過測量其凝固時間來得到PT結(jié)果，其單位為Secend，而國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）則是通過PT檢測值與PT正常對照值（正常值存在區(qū)域和人群的特點(diǎn)）之比的國際敏感度指數(shù)（ISI 由廠家出廠時標(biāo)定）的次方來求得，INR在臨床用藥檢測，手術(shù)出血評估等方面應(yīng)用十分廣泛，其做值與PT檢測的相關(guān)性很大。

APTT主要檢測內(nèi)源性凝血途徑，原理是通過添加鞣花酸或白陶土等帶有負(fù)離子的異物進(jìn)入樣本后可以激活以FXII起始的內(nèi)源性凝血途徑，此時血漿中因?yàn)槿狈ρ“?，無法形成內(nèi)源性凝血復(fù)合物FIXa-FVIIIa-Ca2+-PF3 ，其中PF3即血小板磷脂3，此時血小板磷脂一般由試劑中的兔腦成分代替（兔腦磷脂），反應(yīng)最終激活凝血酶，由凝血酶激活纖維蛋白原，纖維蛋白使反應(yīng)體系凝固，通過計算反應(yīng)體系凝固時間來得到APTT的結(jié)果，單位為Secend。

TT反應(yīng)原理為向反應(yīng)體系中加入足量凝血酶直接激活纖維蛋白原，檢測反應(yīng)體系凝固時間，該方法沒有內(nèi)源性和外源性凝血激活途徑的參與，單位為Secend。

通過以上對常規(guī)凝血功能檢測的介紹可以得到的結(jié)論是，常規(guī)凝血功能檢測是無法完整體現(xiàn)病患體內(nèi)實(shí)際凝血功能的整體狀態(tài)，尤其是在膿毒癥患者的凝血功能檢測中。

主要原因在于：（1）血小板功能在體內(nèi)得以實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)在于其功能的完整性和數(shù)量的保證，常規(guī)凝血功能檢測提供的血小板磷脂替代物無法和實(shí)際血小板數(shù)量以及功能相匹配，尤其在膿毒癥患者的病理機(jī)制下，血小板可能出現(xiàn)功能與數(shù)量的異常。（2）膿毒癥TF來源比較復(fù)雜，其含量的多少與實(shí)際凝血功能紊亂程度相關(guān)，而常規(guī)凝血功能檢測反應(yīng)體系中的TF試劑替代物并不能有效反應(yīng)病患此時實(shí)際情況。（3）凝血功能本身具有極其復(fù)雜的關(guān)聯(lián)性，血小板可以有效促進(jìn)凝血因子途徑的凝血功能激活，而凝血功能激活途徑產(chǎn)物如凝血酶，纖維蛋白等又可以有效促進(jìn)血小板的激活與聚集作用，所以凝血功能在體內(nèi)的實(shí)現(xiàn)是一個十分復(fù)雜的系統(tǒng)，凝血功能檢測應(yīng)該體現(xiàn)其中相關(guān)性，以此保證凝血功能的體外診斷是符合病患當(dāng)前體內(nèi)情況的。（4）膿毒癥患者的凝血功能與炎癥形成了復(fù)雜的交叉網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。炎癥機(jī)制通過細(xì)胞因子，免疫細(xì)胞功能等方面深刻影響了凝血功能，反之，凝血功能的激活又進(jìn)一步影響了炎癥的病理進(jìn)程，因此，凝血功能檢測應(yīng)該能夠包含反應(yīng)體系中的各種影響因素，如炎癥因子對凝血因子的影響，凝血因子之間的影響，血小板與凝血因子以及炎癥因子之間的影響等。

血栓彈力圖（Thromboela-stogram TEG）是Hartert于1948年發(fā)明，上個世紀(jì)80年代開始應(yīng)用于臨床，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，其使用領(lǐng)域已經(jīng)遍及輸血，麻醉，重癥，心外，婦產(chǎn)等諸多臨床科室。

血栓彈力圖本質(zhì)是一種粘彈性實(shí)驗(yàn)，通過檢測反應(yīng)體系中不斷形成的血凝塊的粘彈性變化來獲得檢測結(jié)果的血栓彈力圖。實(shí)驗(yàn)裝置是由一個圓柱形塑料杯以及其杯蓋為基礎(chǔ)，病患全血樣本與試劑加入塑料杯中，塑料杯上方有一根敏感探針連接到插入反應(yīng)體系的杯蓋中，塑料杯以4°45′的角度作逆時針和順時針緩慢的交替旋轉(zhuǎn)，塑料杯中反應(yīng)體系的凝血功能被激活后，以包括血小板，凝血因子以及各種其他影響因素在內(nèi)的全血體系使得塑料杯與杯蓋之間的阻力隨著凝固的加劇而不斷加大，期間不斷通過上方探針對阻力轉(zhuǎn)化為的扭轉(zhuǎn)力進(jìn)行探測，記錄下來的電信號在計算機(jī)算法處理下最終得到臨床應(yīng)用的血栓彈力圖。血栓彈力圖基本參數(shù)包括R時間，K時間，α角度，MA值，Ly30，Ly60等。

R時間主要表達(dá)反應(yīng)體系被試劑激活后到血凝塊開始形成的時間。K時間和α角度一般聯(lián)合看待，二者綜合體現(xiàn)了血凝塊形成的速度。MA則體現(xiàn)了血凝塊形成后的最大強(qiáng)度，其主要影響因素是血小板數(shù)量以及功能。當(dāng)血凝塊最終形成以后，反應(yīng)體系內(nèi)纖溶系統(tǒng)開始發(fā)揮主要作用，通過檢測達(dá)到MA值之后的30分鐘和60分鐘的血凝塊強(qiáng)度，即為Ly30和Ly60，二者共同體現(xiàn)了反應(yīng)體系中纖溶系統(tǒng)功能的情況。

通過上述介紹可以得到結(jié)論：血栓彈力圖的反應(yīng)體系中包含了凝血功能除血管體系以外的幾乎所有相關(guān)的關(guān)鍵要素如血小板，凝血因子，抗凝血因子，纖溶因子等等，以及影響要素如相關(guān)細(xì)胞因子，免疫細(xì)胞等。就膿毒癥來說，血栓彈力圖可以完整的體現(xiàn)病患當(dāng)前體內(nèi)實(shí)際的凝血功能狀況，這種實(shí)際狀況的體現(xiàn)主要表現(xiàn)在反應(yīng)體系內(nèi)細(xì)胞的實(shí)際數(shù)量情況，實(shí)際功能情況，凝血因子，抗凝血因子等實(shí)際數(shù)量與功能的情況，整個反應(yīng)體系是符合體內(nèi)的真實(shí)情況的反應(yīng)體系。

討論

血栓彈力圖雖然通過凝血性凝血途徑激活，但是在凝血級聯(lián)放大作用機(jī)制下，血小板（比如可以被凝血酶激活）以及外源性凝血途徑（比如細(xì)胞相關(guān)TF因子的釋放和激活）會很快被激活，并參與到整個血栓彈力圖的反應(yīng)體系中，因此，血栓彈力圖是一種針對凝血全貌的分析。

同時就膿毒癥來說，其病情復(fù)雜多變，早期免疫亢進(jìn)以促炎癥為病理主體，而很快被代償性激活的抗炎反應(yīng)又會在晚期引起代償性抗炎反應(yīng)綜合征，而其中細(xì)胞因子以及相關(guān)免疫細(xì)胞的病理性變化無疑會深刻影響到當(dāng)前以及未來病患凝血功能的變化，而凝血功能的變化由可以進(jìn)一步影響膿毒癥病患的炎癥機(jī)制，以此為基礎(chǔ)的炎癥凝血交叉網(wǎng)絡(luò)一方面促進(jìn)膿毒癥病情，另一方又被膿毒癥病情所影響，因此，能夠全面涵蓋凝血功能全貌——細(xì)胞層面，凝血因子層面，抗凝血因子層面，纖溶因子層面等，同時又可以針對患者當(dāng)前體內(nèi)實(shí)際各要素（包括凝血要素，炎癥要素）間相互關(guān)系的檢測才能更加有效和準(zhǔn)確的反應(yīng)病患的病情，并可以以此為依據(jù)，指導(dǎo)臨床的診斷以及治療工作，而血栓彈力圖的優(yōu)勢無論從理論基礎(chǔ)和實(shí)際臨床數(shù)據(jù)中都可以看出來。

參考文獻(xiàn)：

[1]李維勤，習(xí)豐產(chǎn).膿毒癥定義和集束化治療方案更新對當(dāng)前臨床實(shí)踐的挑戰(zhàn)[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2019，32（01）：15-19.

[2]Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al .Surviving Sepsis Cam— paign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock，201 2[J].Intensive Care Med，2013，39 （2）： 165-228.

[3]江偉，杜斌.中國膿毒癥流行病學(xué)現(xiàn)狀[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2019，32（01）：11-14.

[4]Chan JK，Roth J ，Oppenheim JJ，et al.Alarmins：awaiting a clinical response [J] . J Clin Invest，2012， 122（8）：2711-2719

[5]Popovic M，Smiljanic K，Dobutovic B，et al.Thrombin and vascular inflammation [J].Mol Cell Biochem，2012，359（1/2）：301-313

[6]郭劍穎.膿毒癥的免疫調(diào)理治療[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2012，32（6）：546-549.

[7]彭月麗.關(guān)于血栓彈力圖評價嚴(yán)重膿毒癥凝血功能紊亂的研究[J].黑龍江醫(yī)藥，2019，32（02）：228-230

[8]周春，周莉，謝潤娟.血栓彈力圖對膿毒血癥病程鑒別價值研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2015，v.36（12）：108-110

[9]鐘聲健[1]，張春寶[1]，胡軍濤[2]，湯展宏[2].血栓彈力圖評價膿毒癥患者的凝血功能障礙[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2016（28）：158

[10]陳瑞娟[1] 望亭松[2] 車在前[2] 王學(xué)鋒[3] 毛恩強(qiáng)[2] 陳爾真[2].血栓彈力圖在判斷膿毒癥患者早期凝血功能異常中的價值[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2014（34）：493

[11]師靈靈，韓艷秋，任慧娟，劉洋，張靜.膿毒癥的病理生理機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，v.26（08）：244-246

[12]吳健鋒 管向東.膿毒癥的免疫治療[J].臨床外科雜志，2014：877

[13]江西.膿毒癥與細(xì)胞因子研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥咨訊，2010，02（17）：216-217

[14]Delano MJ，Ward PA.Sepsis—induced immune dysfunction：can immune therapies reduce mortality [J].J Clin Invest，2016，126（1）： 23-31.DOI：10.1172/JCI82224.

[15]Marshall JC.Why have clinical trials in seps is failed？ [ J] .Trends Mol Med，2014，20（4）：195-203.DOI：10.1016/j. molmed.2014.01.007.

[16]Opal SM ，Laterre PF，F(xiàn)rancois B，et al .Effect of eritoran，an antagonist of MD2-TLR4，on mortality in patients with severe sepsis：the ACCESS randomized trial [J ].JAMA，2013，309（ 11 ）：1154-1162.DOI ：10.1001/jama. 2013. 2194.

[17]金培培[1]，盧文斌[1]，殷武[2]，卞金俊[1].膿毒癥免疫抑制病理機(jī)制及其治療現(xiàn)狀[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2016：354

[18]何慶.膿毒癥中的凝血功能紊亂[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2008（01）：28-32

[19]高原（綜述），呂長?。▽徯＃?膿毒癥與凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，33（1）：60-62

[20]劉一娜，馬曉春.膿毒癥與凝血功能紊亂[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2018，38（11）：23-27

（21）Shebuski RJ，Kilgore KS.Role of inflammatory mediators in thrombogenesis [J].J Pharmacol Exp Ther，2002，300：729-735.

（22）Reinhart，Bayer O，Brunkhorst F，et al.Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis [J].Crit Care Med，2002，30：S302-S312

（23）王鴻利.炎癥-凝血網(wǎng)絡(luò)與血栓形成的關(guān)系[J].外科理論與實(shí)踐，2006（01）：66-68.

（24）SHI Ling-ling ，HAN Yan-qiu（1.The Graduate School of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010059，China，2. Department of Hematology，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Itohhot 010059，China）.膿毒癥相關(guān)凝血-炎癥生物標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].《醫(yī)學(xué)綜述》，2016，22（5期）：873-877