粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療血液腫瘤化療所致口腔黏膜炎的療效觀察1）

敬雪明，梅小平，李 蕓，羅萬(wàn)紅，敬劍英

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指口腔的炎癥性與潰瘍性反應(yīng)、血液腫瘤性疾病病人化療后常見且具潛在危險(xiǎn)性和缺乏有效防治手段的并發(fā)癥，它不僅易發(fā)生于病人化療時(shí)，而且是其致死性感染的原因之一［1］。本課題研究分析2005年12月—2011年11月我科收治的136例血液腫瘤病人化療所致的潰瘍性O(shè)M的表現(xiàn)，并比較粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）懸液處理和常規(guī)應(yīng)用替硝唑漱口液治療OM的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 136例血液腫瘤化療后出現(xiàn)口腔黏膜炎病人，男78例，女58例，年齡11歲～62歲。其中急性白血病65例，淋巴瘤28例，多發(fā)性骨髓瘤19例，其他血液病24例。接受常規(guī)劑量化療98例，接受大劑量化療38例。

1.2 分組情況 用隨機(jī)方法將136例病人隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組68例。觀察組：男40例，女28例，年齡36.57歲±15.69歲，48例（70.59%）接受普通化療，20例（29.41%）接受大劑量化療，化療后白細(xì)胞最低值為（0.31±0.41）×109／L；對(duì)照組：男38例，女30例 ，年 齡3 5.6 6歲 ±1 4.8 8歲 ，5 0例（73.53%）接受普通化療，18例（26.47%）接受大劑量化療，化療后白細(xì)胞最低值為（0.27±0.13）×109／L。兩組資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 處理方法 兩組在局部處理前均用生理鹽水含漱。對(duì)照組則為替硝唑漱口液漱口，每天4次，分別于3餐前1h及睡前漱口，每次含漱時(shí)間不少于5 min。觀察組予以GM－CSF混懸液（含1 mL的100μg／mL 的 GM－CSF、10mL甘油和5mL 2%利多卡因）涂于潰瘍面，每日4次，分別于3餐前1h及睡前涂布。

1.4 評(píng)估方法 為使OM評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、方法一致，采取OM觀察圖及統(tǒng)計(jì)表。觀察圖將口腔分別劃分為唇、齒齦、硬腭、軟腭、咽、舌、頰7個(gè)區(qū)域，通過(guò)觀察圖準(zhǔn)確地標(biāo)出OM所在部位、大小和程度，從OM發(fā)生之日起每日評(píng)估記錄1次，直至潰瘍愈合。同時(shí)用統(tǒng)計(jì)表統(tǒng)計(jì)病人的化療方案、血常規(guī)指標(biāo)及OM發(fā)生部位、大小、程度、愈合時(shí)間、疼痛和飲食情況以及伴隨癥狀等。

1.5 OM的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)將OM半定量地分為0級(jí)～Ⅳ級(jí)［2］。0級(jí)：口腔黏膜無(wú)異常；Ⅰ級(jí)：口腔黏膜有1個(gè)或2個(gè)＜1.0cm的潰瘍，出現(xiàn)紅斑、疼痛；Ⅱ級(jí)：口腔黏膜有1個(gè)＞1.0cm的潰瘍和數(shù)個(gè)小潰瘍，但病人能進(jìn)食；Ⅲ級(jí)：口腔黏膜有2個(gè)＞1.0cm潰瘍和數(shù)個(gè)小潰瘍，病人能進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅳ級(jí)：有2個(gè)以上＞1.0cm的潰瘍或／和融合潰瘍，病人不能進(jìn)食。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同部位和程度的OM發(fā)生情況比較

2.1.1 兩組病人OM發(fā)生部位比較各部位共發(fā)生潰瘍378處。觀察組病人頰、硬腭、軟腭、齒齦、舌、唇、咽部潰瘍發(fā)生數(shù)分別為53處、16處、22處、19處、50處、33處、8處，對(duì)照組頰、硬腭、軟腭、齒齦、舌、唇、咽部潰瘍發(fā)生數(shù)分別為51處 、10處 、19處 、15 處 、44 處 、31處 、7處，其頰、硬腭、軟腭、齒齦、舌、唇、咽部潰瘍發(fā)生率分別為27.5%、6.9%、10.8%、9.0%、24.9%、16.9%、4.0%。觀察組與對(duì)照組各部位潰瘍數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.1.2 兩組病人OM程度比較 根據(jù)評(píng)估方法和OM的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，觀察組Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí) OM 分別為108處、55處、21處、17處，發(fā)生率分別為53.7%、27.4%、10.4%、8.5%；對(duì)照組Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)OM分別為80處 、7 2處 、1 5處 、1 0處 ，Ⅰ 級(jí) 、Ⅱ 級(jí) 、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的發(fā)生率分別為4 5.2%、40.7%、8.5%、5.6%。觀察組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組間不同程度的潰瘍性O(shè)M愈合時(shí)間比較 觀察組OM平均愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組不同程度潰瘍性O(shè)M愈合時(shí)間比較（） d

表1 兩組不同程度潰瘍性O(shè)M愈合時(shí)間比較（） d

級(jí)別 處數(shù) Ⅰ級(jí) Ⅱ、Ⅲ級(jí) Ⅳ級(jí)觀察組 201 4.01±0.63 4.66±1.22 6.88±1.22對(duì)照組 177 6.31±0.99 7.32±1.65 9.01±1.37 t值 －26.7 －17.6 －15.8 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 兩組不同部位OM愈合時(shí)間比較（見表2）

表2 兩組不同部位潰瘍性O(shè)M愈合時(shí)間比較（） d

表2 兩組不同部位潰瘍性O(shè)M愈合時(shí)間比較（） d

組別 處數(shù) 頰 硬腭 軟腭 齒齦 舌 唇 咽觀察組 201 4.11±1.02 5.29±2.00 4.39±1.54 3.97±1.43 4.22±1.23 3.66±1.24 4.11±1.88對(duì)照組 177 6.98±1.67 9.67±2.12 7.88±1.77 7.99±1.64 7.65±1.99 5.97±1.63 7.89±1.78 t值 －19.8 －20.6 －20.2 －25.2 －19.8 －15.9 －20.0 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

3 討論

3.1 OM的發(fā)生機(jī)制 當(dāng)前有學(xué)者認(rèn)為，OM是惡性腫瘤病人最常見的并發(fā)癥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，化療病人OM發(fā)生率為50%～80%，OM的發(fā)生影響病人的治療依從性、跟進(jìn)治療和病人的生命質(zhì)量，重者導(dǎo)致病人進(jìn)食困難、出血、感染、敗血癥而死亡［3］。目前認(rèn)為血液腫瘤化療后形成OM的發(fā)生機(jī)制主要是：①?gòu)?qiáng)烈的化療可加重血液腫瘤病人的細(xì)胞和體液免疫功能缺陷；化療使感染發(fā)生更加頻繁和嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。②細(xì)胞毒性藥物易導(dǎo)致口腔的生理屏障受損，引起口腔炎、舌炎、咽炎，原有的致病菌可通過(guò)上述創(chuàng)面引起局部和全身感染。③腫瘤病人化療后骨髓功能受抑制，常有中性粒細(xì)胞減少，加之飲水進(jìn)食減少，口腔寄生的正常菌群大量繁殖，使口腔自潔作用減弱，產(chǎn)生吲哚、硫羥基及胺類等引起口臭，破壞口腔環(huán)境，導(dǎo)致OM 的發(fā)生［4］。

3.2 GM－CSF的作用 臨床研究發(fā)現(xiàn)，粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子是一種相對(duì)分子量位于15 000～35 000的多功能細(xì)胞因子。GM－CSF的初產(chǎn)物是1個(gè)有144個(gè)氨基酸組成的多肽片段，從氨基酸末段切除1個(gè)由17個(gè)氨基酸多肽片段，后由127個(gè)氨基酸組成的多肽蛋白，既為成熟的GM－CSF。GM－CSF是一種多功能生長(zhǎng)因子，可以刺激造血祖細(xì)胞增殖、分化和成熟并從骨髓向外周轉(zhuǎn)移，可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞分化、增殖。當(dāng)前GM－CSF治療已作為嚴(yán)重感染伴免疫功能低下或放療、化療病人伴有白細(xì)胞缺乏的重要治療手段。GM－CSF在黏膜潰瘍創(chuàng)面愈合中發(fā)揮重要作用，其促進(jìn)黏膜潰瘍創(chuàng)面愈合的可能機(jī)制是［5］：①在止血階段，血管收縮、凝血酶聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)及所形成的止血栓，共同起到止血作用；②在炎癥反應(yīng)階段，吞噬細(xì)胞要清除創(chuàng)面壞死組織、細(xì)胞碎片及有害微生物，GM－CSF通過(guò)促進(jìn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖和活化能力來(lái)提高吞噬活性和殺菌能力，同時(shí)也刺激巨噬細(xì)胞生成有利于創(chuàng)面愈合的一些細(xì)胞因子；③在增殖階段，膠原基質(zhì)形成、肉芽組織生成、角質(zhì)上皮增殖等促進(jìn)創(chuàng)面愈合，GMCSF具有促進(jìn)肉芽組織形成的作用；④在組織重塑階段，傷口收縮、膠原纖維有序重排和創(chuàng)口上皮的抗張力強(qiáng)度增加，GM－CSF既可增加傷口的收縮，也可增強(qiáng)創(chuàng)口周圍組織的抗張力強(qiáng)度。

從愈合時(shí)間看，GM－CSF懸液的應(yīng)用使OM愈合時(shí)間顯著短于常規(guī)的替硝唑漱口液組。本實(shí)驗(yàn)用GM－CSF懸液不僅含有GM－CSF能促進(jìn)創(chuàng)面愈合、組織再生的作用，同時(shí)還有甘油和2%利多卡因。甘油不僅有利于潰瘍局部消腫，還因其黏稠而保持局部高濃度的GM－CSF，延長(zhǎng)作用時(shí)間。2%利多卡因則有局部麻醉止痛作用，從而達(dá)到減輕病人痛苦和提高病人依從性的目的。

從OM的發(fā)生部位看，血液腫瘤病人化療后OM好發(fā)于頰、舌和唇部，較少發(fā)生于軟腭、齒齦、硬腭和咽部，觀察組與對(duì)照組在同一部位的OM發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。較少發(fā)生于軟腭、齒齦、硬腭和咽部，這可能與局部組織的角化程度有關(guān)。GMCSF對(duì)所有部位不同程度OM的作用均優(yōu)于替硝唑漱口液治療，表明GM－CSF的作用與局部組織的角化程度無(wú)關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不同部位OM的愈合時(shí)間順序相當(dāng)，觀察組愈合時(shí)間從快到慢依次是唇、齒齦、頰、咽、舌、軟腭、硬腭，對(duì)照組則為唇、頰、舌、軟腭、咽、齒齦、硬腭。唇部OM愈合最快，硬腭處的OM愈合時(shí)間最長(zhǎng)。觀察組愈合時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.01）；同部位潰瘍愈合時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

4 小結(jié)

GM－CSF懸液能有效地治療血液腫瘤化療所致的口腔黏膜炎，對(duì)不同部位、不同程度口腔黏膜炎的療效均明顯優(yōu)于常規(guī)的替硝唑漱口液治療。目前，GMCSF作為一種多效的細(xì)胞因子得到了人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注，它不僅在抗腫瘤、抗感染、疫苗和基因治療上顯示了良好的生物效應(yīng)，而且在創(chuàng)傷和愈合。高膽固醇血癥等疾病的治療中顯示了較好的應(yīng)用前景。

［1］ 劉明紅，朱霞明，沈靜慧.異體造血干細(xì)胞移植相關(guān)口腔黏膜炎的護(hù)理對(duì)策［J］.中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2005，21（3）：43－44.

［2］ Sook－Bin W，Stephen T，Michacl M，et al.A longitudinal study of oralural uncerative mucositis in bone marrow transplant recipients［J］.Cancer，1993，72（5）：1612－1617.

［3］ 彭金蓮，張秀蘭，李春梅，等.碳酸氫鈉聯(lián)合氟康唑大劑量化療致口腔黏膜炎保護(hù)作用的初步研究［J］.現(xiàn)代護(hù)理，2008，14（5）：650－651.

［4］ 王紅艷，王蓓，張麗.化療所致口腔炎的護(hù)理及其進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)：護(hù)理學(xué)分冊(cè)，2005，24（7）：323－324.

［5］ 程瑞杰，方勇.粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子與創(chuàng)面愈合［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（24）：1726－1727.