行健湯聯(lián)合穴位貼敷治療進展期胃癌癌因性疲乏療效及對患者免疫功能的影響*

馬 婷，王品昊，朱 婕，王珊珊，儲 晶，宋成鑫，楊 迪

南京中醫(yī)藥大學附屬常州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科(常州213000)

胃癌是全球十大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居于各種惡性腫瘤的前位[1]。江蘇省是胃癌的高發(fā)區(qū)[2]。在我國約60%的胃癌患者在就診時即為晚期，進展期胃癌在接受根治術(shù)后其復發(fā)轉(zhuǎn)移率仍然很高。晚期胃癌1年生存率為8%，中位生存期為7～9個月。通過各種綜合治療手段，延長中晚期胃癌患者生存期，改善其生存質(zhì)量，一直是研究的重點，而各種中醫(yī)手段在這方面有其優(yōu)勢[3-4]。近年來，免疫相關(guān)的研究是腫瘤研究的另一大熱點。腫瘤微環(huán)境對于腫瘤的轉(zhuǎn)歸起著重要的作用[5]。希望通過各種治療手段及藥物，干預包括炎癥微環(huán)境、抑制性免疫細胞在內(nèi)的腫瘤微環(huán)境，重新激活微環(huán)境中抗腫瘤免疫應答，減少微環(huán)境的免疫抑制特性，從而減少腫瘤進程。

通過前期研究，運用行健湯聯(lián)合化療治療胃癌術(shù)后的患者，可改善其生活質(zhì)量及癥狀，配合化療增效減毒，但對于調(diào)節(jié)淋巴細胞亞群無影響，不能延長胃癌術(shù)后患者DFS。對于進展期胃癌，尤其是中晚期胃癌患者，通過聯(lián)合中醫(yī)內(nèi)服外治方法，針對癌因性疲乏、T淋巴細胞及Th1/Th2相關(guān)細胞因子方面進行觀察。

資料與方法

1 一般資料 觀察病例來源于 2016年 1 月至2018 年7月在常州市中醫(yī)醫(yī)院血液腫瘤科門診及住院患者，符合診斷、納入及排除標準的中晚期脾胃氣虛型胃癌患者。西醫(yī)診斷標準：參照《臨床診療指南·腫瘤分冊》所制定的標準，分期標準參照美國癌癥聯(lián)合委員會 AJCC標準進行分期癌癥分期手冊第八版(2016) 所制定的標準。 中醫(yī)診斷標準：參照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編著《中藥新藥臨床研究指導原則》及《中醫(yī)診斷學》，辨證符合或包括脾胃氣虛證者。病例納入標準：①病理學診斷符合胃癌診斷標準；中醫(yī)辨證符合脾胃氣虛證；②病理分期為Ⅲ-Ⅳ期。③KPS 評分 60 分以上；④年齡在 18～78歲之間；⑤預計生存期 3 個月以上；⑥簽署知情同意書，志愿受試。排除標準：①不能經(jīng)口進食(包括消化道梗阻、 空腸造瘺)者；②腦轉(zhuǎn)移者；③具有嚴重的原發(fā)性心血管病變、 肝臟病變、 腎臟病變、 血液學病變；④參加胃癌靶向治療或聯(lián)合PD-1、PD-L1治療或相關(guān)臨床試驗的患者；⑤入組前實驗室檢查：血常規(guī)：Hb<80 g/L，ANC<2.0×109/L， PLT<80×109/L；腎功能：Cr>1.5×正常值上限(UNL)，血肌酐清除率<50 ml/min，肝功能：總膽紅素>1.5×UNL； ALT(SGPT)和 AST(SGOT) >1.5×UNL；⑥拒絕中藥口服及中醫(yī)外治患者。 對照組、治療組各30例，對照組男17例，女13例，年齡 57～78 歲，平均(62.3±4.3)歲;TNM 分期Ⅲ期19例，Ⅳ期 11例;病理分型中腺癌20例，黏液腺癌6例，印戒細胞癌2例，其他2例。治療組男16例，女14 例，年齡 35～78歲，平均(63.7±5.6)歲;TNM 分期Ⅲ期18例，Ⅳ期12例;病理分型中腺癌22例，黏液腺癌7例，印戒細胞癌1例。兩組患者KPS評分均大于60分。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組：化療前均排除化療禁忌，方案參照 COCS胃癌臨床實踐指南(2019) 標準方案中的SOX方案，替吉奧膠囊(國藥準字 H20140138)40～60 mg，口服，每日兩次，連續(xù)服用14 d，奧沙利鉑 (國藥準字 H32022391)130 mg/m2，化療第1天加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈注射2 h，奧沙利鉑前后用5%葡萄糖注射液沖管。每21 d為1個療程?；?周期。兩組止吐、補液等輔助治療方案相同。

2.2 治療組：采用同樣的化療方案，配合中藥口服及中醫(yī)外治方法。中藥口服方選行健湯方，采用常州中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供的天江藥業(yè)的顆粒劑。行健湯方組成：生黃芪30 g，黨參、茯苓、白術(shù)各20 g，當歸、白芍、青蒿梗、陳皮、料豆、木香各10 g，砂仁、甘草各3 g。中藥使用顆粒劑開水沖服，取藥液共 300 ml 左右，每日1劑，分上午和下午餐后1 h后各1次口服，每次約 150 ml 左右。3周為1個療程，連續(xù)治療3個療程，隨訪觀察 52 周。中醫(yī)外治法采用穴位貼敷(上海豐澤園醫(yī)藥研究所、云南普洱金利灣生物科技有限公司穴位貼)，選穴：中脘、內(nèi)關(guān)、足三里、神門。選取相應穴位，清潔局部皮膚，貼敷在穴位上，每個穴位按揉15次，3次/d，24 h更換1次。連用14 d，21 d為1個周期，觀察3個周期。

3 觀察指標與方法

3.1 癌因性疲乏指標：使用Piper 疲乏量表評估治療前后兩組的疲乏程度。該表分行為疲乏、情感疲乏、軀體疲乏、認知疲乏4個維度，每一項評分 0～10分，0 分為無疲乏，1～3分為輕度疲乏，4～6分為中度疲乏，7～10分為重度疲乏。根據(jù)結(jié)果計算每個維度的分數(shù)。

3.2 T淋巴細胞亞群：采用流式細胞測定儀測定治療前后檢測患者外周血自然殺傷 (NK) 細 胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD4+/CD8+細胞比值。

3.3 Th1/Th2細胞因子：治療前后采取患者空腹靜脈血2 ml，用酶聯(lián)免疫吸附法測定，檢測IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A，腫瘤壞死因子、IFN-γ水平。

結(jié) 果

1 兩組癌因性疲乏量表比較 治療前，兩組在行為、情感、軀體、認知疲乏方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；經(jīng)過治療，兩組在情感疲乏和認知疲乏方面無統(tǒng)計學差異，在改善行為疲乏和軀體疲乏方面，治療組治療前后，治療組和對照組治療后，均有改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組癌因性疲乏量表比較(分)

2 兩組T細胞亞群變化情況比較 治療前，兩組T細胞亞群具有可比性(P>0.05)。經(jīng)過治療，治療組的NK細胞比例、CD4+比例增高，CD8+比例下降，CD4+/CD8+比例上升。治療組治療前后比較，NK細胞變化、CD4+變化、CD8+變化、CD4+/CD8+變化，均差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與對照組治療后相比，治療組NK細胞比例、CD4+比例、CD4+/CD8+比例有改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組T細胞亞群變化情況比較

3 兩組Th1/Th2細胞因子變化比較 兩組患者治療前各項細胞因子數(shù)值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組治療前后比較，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，IFN-γ、TNF升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與對照組治療后相比，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，IFN-γ、TNF升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組治療前后IL-2均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組Th1/Th2細胞因子變化比較(pg/ml)

討 論

癌因性疲乏是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的，有關(guān)軀體、情感或認知方面的疲乏感或疲憊感，與近期的活動量不符，與腫瘤或者腫瘤的治療有關(guān)，并且妨礙日常功能。作為癌癥患者的常見癥狀之一，發(fā)生率高達 70%～100%[6]。

西醫(yī)通常采用手術(shù)、化療、放療、靶向治療等方式，但這些手段是雙刃劍，雖然控制了腫瘤進程，但也損傷了機體的自身正常功能。并且隨著腫瘤的進一步進展，各種并發(fā)癥的出現(xiàn)，腫瘤患者的心理、生理都出現(xiàn)的不同程度的變化，更加重了疲乏癥狀[7]。

對于癌因性疲乏的治療，有藥物治療和非藥物治療兩大方面。很多腫瘤細胞都具有分泌細胞因子的功能，細胞因子的表達與分泌可促進或抑制腫瘤細胞的生長。有關(guān)癌因性疲乏的理論目前研究有許多，其中一種認為負性情緒促進機體分泌炎性因子如IL-2、TNF-α增多，作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，同時持續(xù)興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，繼而引發(fā)機體一系列紊亂失調(diào)[8-9]。腫瘤免疫以 T 細胞介導的細胞免疫為主。按功能分為輔助性T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)、抑制性T細胞(Ts)、細胞毒性T細胞。按表面分子的不同進一步分為CD4、CD8等多個亞群。CD8+T 細胞不僅能直接殺傷致病細胞，還能抑制機體免疫應答強度，對細胞免疫起到負調(diào)控作用。CD4+T 細胞為輔助性T細胞，誘導和增強細胞和體液免疫應答，促進效應細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。CD4+T 和CD8+T 細胞相互制約，共同調(diào)節(jié)細胞免疫應答過程。NK細胞能直接殺傷腫瘤細胞；CD4+T 細胞通過分泌 IL-2 等細胞因子來增強 NK 細胞活性。CD4+T 細胞在抗原的刺激下自行分化的Th1，Th2兩種細胞亞群，Th1主要分泌的細胞因子包括IL-2、IFN-γ、TNF等，介導細胞免疫功能。Th2主要分泌的細胞因子包括IL-4、 IL-6、IL-10、TGF-β等，介導體液免疫功能。機體正常免疫狀態(tài)下，Th1/Th2保持動態(tài)性平衡[10]。腫瘤患者體內(nèi)通常是免疫抑制的狀態(tài)，疾病狀態(tài)下Th1/Th2之間的穩(wěn)定狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)選擇某一細胞亞群起主要作用，該細胞將增強自身優(yōu)勢并壓制另一亞群，發(fā)生免疫漂移。進而引起疾病的形成。當 Th1向 Th2發(fā)生漂移時，系統(tǒng)的抗腫瘤作用將受到嚴重阻制，Th2類因子占優(yōu)勢地位，是腫瘤發(fā)生免疫逃逸的機理之一[11-12]。大量研究證實，Th1/Th2漂移，IFN-γ和IL-2分泌減少，CD4+T細胞功能缺失，CD8+T細胞毒性功能減弱，進一步造成腫瘤的免疫抑制。此外，腫瘤患者疲勞程度越高，其外周血 CD3+T、CD3+CD4+T、NK 細胞數(shù)量及 CD4+/CD8+比值越低[13]。

TNF-α是腫瘤啟動的關(guān)鍵因子，通過IL-1和IL-6協(xié)助促進腫瘤生長，TNF-α通路是腫瘤發(fā)生的常見機制之一[14]。IL-10 由輔助 T 淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞等細胞產(chǎn)生，通過抑制Th1產(chǎn)生的IL-2等細胞因子抑制免疫應答，抑制NK細胞活性、減少巨噬細胞從而能夠促進腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移。Th2漂移后,腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)產(chǎn)生大量IL-4,促進腫瘤組織產(chǎn)生IL-10[15]。因此IL-10和IL-4可進一步抑制人體免疫力和促進腫瘤細胞生長。IFN-γ是由 Th1細胞分泌的細胞因子，參與細胞免疫;IL-4 由Th2細胞分泌[16-17]。

癌因性疲乏中醫(yī)屬于“虛勞”范疇。非藥物治療方面，進展期胃癌患者通過干預運動、飲食一般很難奏效，但作為中醫(yī)外治特色之一的穴位貼敷相對操作簡單，可長時間作用于人體穴位，促進經(jīng)絡(luò)氣血循環(huán)，達到局部氣血調(diào)和，調(diào)節(jié)全身臟腑功能及氣血陰陽，改善胃腸道，促進機體功能恢復的作用。本研究中，選用行健湯內(nèi)服，聯(lián)合中醫(yī)外治法，運化脾胃中焦，穴位貼敷足三里健運脾胃、補益后天，治虛勞諸證；貼敷中脘調(diào)理脾胃氣機升降，健脾祛濕，益氣養(yǎng)血，貼敷內(nèi)關(guān)理氣止痛，降逆止吐，貼敷神門寧心安神。藥物治療方面，中醫(yī)辨證論治有其優(yōu)勢。脾胃為后天之本，《素問·太陰陽明論》曰：“四肢皆稟氣而不得至經(jīng)，必因于脾乃得稟也，今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉”，說明四肢能否正常發(fā)揮功能，皆與脾胃化生精氣，輸送營養(yǎng)物質(zhì)相關(guān)。行健湯出自《醫(yī)醇剩義》卷二勞傷篇，為孟河醫(yī)派名醫(yī)費伯雄自創(chuàng)方，用來主治脾勞。費伯雄擅治虛勞，認為脾勞“或飲食不調(diào)，或行疲勞倦，積久脾敗”。擬方初衷即為使其四肢有力，行走穩(wěn)健，取名行健湯。孟河醫(yī)派用藥清靈，有平淡中見神奇，用藥和緩的學術(shù)思想?？v觀此方，含有四君子湯、異功湯、香砂六君子湯、建中湯、補中益氣湯之意，皆為健脾運化之名方，體現(xiàn)費伯雄“虛勞內(nèi)傷，不出氣血兩途。治氣血虛者，莫重于脾腎”的思想。其中君藥為黃芪、黨參，益氣健脾。黨參、茯苓、白術(shù)、甘草為四君子湯；當歸、白芍養(yǎng)血調(diào)肝，健脾利濕，為當歸芍藥散主藥；四君子湯聯(lián)合陳皮為異功散，砂仁、木香聯(lián)合四君子湯含有香砂六君子湯之意，再加上青蒿梗和料豆，全方共奏補中益氣，健脾和胃，行氣利水，補虛除煩之功。

本研究結(jié)果顯示，通過中醫(yī)綜合治療的手段，配合化療，治療中晚期胃癌患者，能改善胃癌患者的疲勞度，降低其焦慮和抑郁程度，對于行為疲乏和軀體疲乏有明顯改善，提高患者的生活質(zhì)量；兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，經(jīng)過治療，治療組輕度疲乏的比例升高，重度疲乏的比例下降，兩組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義。同時，中醫(yī)綜合治療可提高胃癌患者CD4+T、NK 細胞數(shù)量和CD4+/CD8+比值，改善患者免疫狀態(tài)。對于Th1/Th2細胞因子的影響，治療組治療前后比較，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，INF-γ、TNF-α升高，差異有統(tǒng)計學意義，與對照組治療后相比，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，IFN-γ、TNF升高，差異有統(tǒng)計學意義，IL-2方面，兩組治療前治療后均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，辨證論治行健湯聯(lián)合穴位貼敷，配合SOX化療方案治療中晚期脾胃氣虛證胃癌患者，可改善免疫功能，改善Th1/Th2漂移，減輕患者疲乏程度，提高患者治療信心，值得臨床進一步擴大樣本量研究。