聚乙二醇洛塞那肽注射液對早期2型糖尿病腎病患者的腎臟保護(hù)作用

彭灣灣 鐘雯 薛君力 曾姣娥

荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科（湖北荊州434020）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，T2DM 患者中約有40%并發(fā)DKD，最終進(jìn)展為終末期腎臟?。?-2］。DKD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，雖有研究［3-5］報道早期診斷DKD 的一些手段，但尚缺乏早期治療DKD 的有效方法，目前臨床上主要以調(diào)節(jié)糖脂代謝、降壓等常規(guī)治療方案為主，而對于已發(fā)生蛋白尿的患者延緩病情進(jìn)展的治療效果并不理想。有學(xué)者［6］認(rèn)為具有腎臟保護(hù)作用的降糖治療方法是目前T2DM綜合治療中不可缺少的一部分。近年來胰高血糖素肽?1（GLP?1）已成為治療T2DM的研究熱點，具有降糖、減重、保護(hù)胰島β細(xì)胞、保護(hù)心臟等多種機(jī)制［7］。國外最新研究［8］報道GLP?1 可能在DKD 的多個階段提供適當(dāng)?shù)难强刂?，不增加低血糖的風(fēng)險，并減慢腎小球濾過率（eGFR）的下降，具備作為T2DM 患者腎保護(hù)劑的潛質(zhì)。本研究應(yīng)用的聚乙二醇洛塞那肽注射液（PEX168）是我國自主研發(fā)的長效GLP?1 類似物，目前國內(nèi)關(guān)于PEX168的臨床研究較少，均以實驗室研究為主，本次研究通過探討PEX168 對早期2 型糖尿病腎病患者的臨床療效和腎臟保護(hù)作用，旨在為早期DKD患者的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月-2018年12月荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的早期2 型糖尿病腎病患者80 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為PEX168 組和對照組，PEX168 組40 例，男23 例，女17 例，年齡（51.73±9.87）歲，病程（6.15±2.83）年，體質(zhì)指數(shù)（BMI）（26.12±2.16）kg/m2。對照組40 例，男21 例，女19 例，年齡（52.15±10.45）歲，病程（5.93±2.54）年，BMI（25.66±1.72）kg/m2。所有患者均獲得知情同意，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；符合DKD 的診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)［10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病、特殊類型糖尿??；合并糖尿病急性并發(fā)癥、急慢性感染、外傷等應(yīng)激狀態(tài)；嚴(yán)重肝功能不全、心腦血管疾病、原發(fā)性腎臟疾病；對研究藥物或者類似成分過敏者；妊娠、哺乳期患者；依從性差、無法堅持用藥的患者。

1.2 治療方案兩組患者均予以飲食指導(dǎo)、適量運(yùn)動及控制血脂、血壓等基礎(chǔ)治療。對照組給予口服二甲雙胍（每片500 mg，每次500 mg，每日2次）和纈沙坦（每片80 mg，每次80 mg，每日1 次）治療。PEX168 組在對照組相同治療的基礎(chǔ)上給予皮下注射PEX168（商品名：孚來美，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20190025，每支0.5 mL：200 μg）治療，每次0.2 mg，每周1 次，療程均為12 周，同時記錄兩組治療期間的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)治療前和治療12 周后，分別檢測兩組患者的臨床代謝指標(biāo)，包括血糖、血脂、腎功能指標(biāo)以及血壓［收縮壓（SBP）、舒張壓（DBF）］變化。采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2hBG），采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c），使用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（MMT?722，美敦力公司）對兩組患者進(jìn)行動態(tài)血糖監(jiān)測，評價血糖波動情況，記錄24 h 平均血糖（MBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、平均餐后血糖波動幅度（MPPGE）、血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）；采用貝克曼AU5800 全自動生化分析儀測定血脂4 項［總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL?C）、高密度脂蛋白（HDL?C）］；采用免疫比濁法測定尿白蛋白、血清胱抑素C（CysC），采用苦味酸法測定血清肌酐（Scr）、尿肌酐（Ucr），計算隨機(jī)尿白蛋白/肌酐比值（UACR），并利用CKD?EPI 公式估算eGFR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間的比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較治療前兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、BMI 等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 血糖指標(biāo)變化的比較治療前兩組的FBG、2hBG、HbA1c、MBG、MAGE、MPPGE、SDBG 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的FBG、2hBG、HbA1c、MBG、MAGE、MPPGE、SDBG 均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。治療12周的PEX168組FBG、2hBG、HbA1c、MBG、MAGE、MPPGE、SDBG 均較對照組顯著降低（P< 0.05）。見表2。

表1 兩組基線資料比較Tab.1 Comparison of two sets of baseline data ±s

表1 兩組基線資料比較Tab.1 Comparison of two sets of baseline data ±s

注：兩組比較，均P>0.05

組別PEX168 組對照組t/χ2值P 值例數(shù)（n）40 40性別（男/女）23/17 21/19 0.202 0.653年齡（歲）51.73±9.87 52.15±10.45 0.172 0.864病程（年）6.15±2.83 5.93±2.54 0.358 0.722 BMI（kg/m2）26.12±2.16 25.66±1.72 1.112 0.273

表2 兩組治療前后血糖指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups ±s

表2 兩組治療前后血糖指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups ±s

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與同期對照組比較，△P<0.05

血糖指標(biāo)治療前FBG（mmol/L）2hBG（mmol/L）HbA1c（%）MBG（mmol/L）MAGE（mmol/L）MPPGE（mmol/L）SDBG（mmol/L）治療后FBG（mmol/L）2hBG（mmol/L）HbA1c（%）MBG（mmol/L）MAGE（mmol/L）MPPGE（mmol/L）SDBG（mmol/L）PEX168 組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值8.23±0.89 14.98±1.95 9.09±0.51 9.26±0.97 5.47±1.12 4.11±0.71 2.89±0.55 8.14±1.02 14.37±2.11 9.04±0.47 9.31±1.04 5.32±1.18 4.06±0.68 2.82±0.56 0.427 1.426 0.379 0.271 0.538 0.316 0.496 0.671 0.162 0.707 0.788 0.594 0.754 0.623 6.49±0.71*△9.27±1.13*△6.74±0.43*△7.40±0.61*△2.43±0.62*△2.82±0.47*△1.38±0.27*△7.13±0.93*10.22±1.81*7.91±0.78*7.73±0.39*2.87±0.43*3.26±0.41*1.61±0.38*3.297 2.982 9.170 2.820 3.711 4.839 3.143 0.002 0.005<0.001 0.008 0.001<0.001 0.003

2.3 血脂、血壓水平的比較治療前兩組患者的血脂4 項指標(biāo)和SBP、DBF 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）。治療后，兩組的TC、TG、LDL?C、SBP、DBF 均較治療前顯著降低（P< 0.05），HDL?C較治療前顯著升高（P< 0.05），PEX168 組更為顯著（P<0.05）。見表3。

2.4 腎功能各項指標(biāo)的比較治療前兩組的腎功能各項指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）。治療后兩組的CysC、Scr、UACR 均較治療前明顯降低（P< 0.05），eGFR 較治療前上升（P< 0.05），且PEX168 組患者的CysC、Scr、UACR 顯著低于對照組（P< 0.05），eGFR 顯著高于對照組（P< 0.05）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)比較治療期間對照組發(fā)生輕度腹瀉2 例（5%），PEX168 組發(fā)生惡心1 例（2.5%），納差2 例（5%），均可耐受，癥狀自行緩解，兩組不良 反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表3 兩組治療前后血脂、血壓的比較Tab.3 Comparison of blood lipid and blood pressure before ±s

表3 兩組治療前后血脂、血壓的比較Tab.3 Comparison of blood lipid and blood pressure before ±s

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與同期對照組比較，△P<0.05

PEX168 組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值5.63±0.84 2.35±0.67 2.92±0.53 1.48±0.31 134.90±10.33 92.30±9.47 5.58±0.76 2.33±0.61 2.85±0.66 1.46±0.42 132.98±9.98 91.33±9.49 0.263 0.164 0.470 0.247 0.777 0.456 0.794 0.871 0.641 0.806 0.442 0.651血脂和血壓治療前TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL?C（mmol/L）HDL?C（mmol/L）SBP（mmHg）DBF（mmHg）治療后TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL?C（mmol/L）HDL?C（mmol/L）SBP（mmHg）DBF（mmHg）4.55±0.69*△1.72±0.53*△2.16±0.51*△2.25±0.37*△121.83±6.94*△81.28±8.24*△5.02±0.78*2.06±0.59*2.53±0.63*1.92±0.43*128.85±6.68*84.95±5.75*3.080 2.833 2.761 3.222 3.770 2.343 0.004 0.007 0.009 0.003 0.001 0.024

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)的比較Tab.4 Comparison of renal function indexes between the two groups ±s

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)的比較Tab.4 Comparison of renal function indexes between the two groups ±s

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與同期對照組比較，△P<0.05

腎功能指標(biāo)PEX168 組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值治療前CysC（mg/L）eGFR（mL/min×1.73 m2）Scr（μmol/L）UACR（mg/g）治療后CysC（mg/L）eGFR（mL/min×1.73 m2）Scr（μmol/L）UACR（mg/g）1.49±0.43 74.80±9.51 94.03±18.33 98.10±14.43 1.42±0.28 75.48±10.05 95.28±19.35 96.85±15.01 0.813 0.349 0.313 0.412 0.421 0.729 0.756 0.682 0.89±0.30*△95.03±13.97*△77.13±13.88*△53.75±14.98*△1.23±0.27*87.20±9.91*85.40±15.89*79.53±12.92*5.048 2.973 2.754 8.687<0.001 0.005 0.009<0.001

3 討論

國際糖尿病聯(lián)盟估計，到2045年，全球糖尿病患者人數(shù)接近至6.3 億，這也意味著DKD 的患病率將持續(xù)上升［11］。DKD 早期起病隱匿，病情進(jìn)展緩慢，且臨床表現(xiàn)和病程的異質(zhì)性，一旦發(fā)展至終末期腎功能衰竭，治療難度增加［12］。因此，DKD 早期得以有效且安全的治療具有重要意義。GLP?1 類似物是一種新型降糖藥，呈葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌、延緩胃排空等方式降低血糖，同時調(diào)節(jié)血脂、改善胰島β細(xì)胞功能［13］，還能減少食物吸收、降低體質(zhì)量，不導(dǎo)致患者低血糖和體重增加等風(fēng)險。近期研究［14］發(fā)現(xiàn)，GLP?1 類似物已顯示出獨立于血糖控制的其他機(jī)制，可能對腎臟產(chǎn)生有益作用［15］。艾塞那肽（Exenatide）是首個獲得美國FDA 批準(zhǔn)上市的GLP?1 類似物，在一項長達(dá)2年的臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，Exenatide 治療T2DM 患者第12 周，F(xiàn)BG、HbA1c 與BMI 顯著下降，胰島β細(xì)胞功能也明顯改善［16］。HUANG 等［17］的研究表明，Exenatide 可能通過抑制糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）產(chǎn)生和改善糖尿病大鼠腎臟組織中氧化應(yīng)激而具有腎臟保護(hù)作用。但由于Exenatide 半衰期短，需每天2 次皮下注射才能達(dá)到治療效果，使得患者對Exenatide 的用藥依從性較差。

PEX168 是一種長效GLP?1 類似物，其作用機(jī)制與Exenatide 相似，PEX168 是在Exenatide 化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了氨基酸改造和經(jīng)聚乙二醇化修飾，所以在體內(nèi)能夠抵抗二肽基肽酶4 的快速降解，減輕了藥物毒性與抗原免疫性，藥物在體內(nèi)的作用時間及半衰期延長，使得藥物的治療效果得以提高，且PEX168 與Exenatide 相比，只需每周給藥1 次，患者用藥的依從性增加。國內(nèi)前期臨床研究［18-20］發(fā)現(xiàn)PEX168 注射液在T2DM 患者中連續(xù)給藥治療12 周均表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。本研究中，PEX168 組經(jīng)過12 周治療后，F(xiàn)BG、2hBG、HbA1c 均較對照組顯著降低，說明PEX168能夠較好控制早期DKD 患者的高血糖；PEX168 組的MBG、MAGE、MPPGE、SDBG 均較對照組顯著降低，提示PEX168 可有效減少患者的血糖波動，降糖作用相對平穩(wěn)。PEX168 組患者治療后的TC、TG、LDL?C、SBP、DBF 水平較對照組顯著降低，HDL?C 較對照組顯著上升，說明PEX168 可有效調(diào)節(jié)早期DKD 患者的血脂譜，對血壓也具有一定調(diào)控作用。

CysC 是一種內(nèi)源性低分子量蛋白質(zhì)，主要通過腎小球自由濾過，經(jīng)近端腎小管重吸收，體內(nèi)濃度變化不受性別、肌肉量、炎癥等因素干擾，被認(rèn)為是反映DKD 患者腎小管損害的敏感指標(biāo)［21］，測定UACR 和eGFR 可用來評價DKD 患者的腎臟獲益［22］。本研究中，治療前PEX168 組和對照組的腎功能各項指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療12 周后，PEX168 組腎功能指標(biāo)較對照組明顯改善，表現(xiàn)為CysC、Scr、UACR 均顯著降低，eGFR 顯著升高，說明PEX168 對DKD 患者的腎功能具有顯著的改善作用，其機(jī)制可能與PEX168 注射液降低血糖、血壓、血脂及減少尿蛋白排泄有關(guān)。但是有研究［23］表明，GLP?1 也可以對腎臟產(chǎn)生直接影響，包括抑制近端小管中鈉/氫交換異構(gòu)體3（NHE3）依賴性鈉的重吸收；對腎內(nèi)腎素血管緊張素系統(tǒng)，局部缺血/缺氧，炎癥，細(xì)胞凋亡和神經(jīng)信號的其他影響也可能對腎臟有益。研究發(fā)現(xiàn)，GLP?1 受體類似物減少了腎臟脂肪含量，抑制促炎信號通路和活性氧的形成［24］，改善了DKD 的組織學(xué)特征［25］，而具體機(jī)制尚待進(jìn)一步證實。此外，WANG 等［26］一項單中心、開放標(biāo)簽、平行組、單劑量的Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，PEX168（200 μg）治療T2DM 合并輕度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量，輕度腎功能不全對PEX168 的PK 曲線影響很小。本次研究過程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，與藥物有關(guān)的胃腸道反應(yīng)均為輕度，未行特殊處理，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明PEX168注射液在早期2 型糖尿病腎病患者中具有良好的安全耐受性。

綜上所述，PEX168 注射液作為一種新型降糖藥物，可有效改善早期2 型糖尿病腎病患者的血糖、血脂、血壓，同時減少尿白蛋白的排泄，降低腎小管生物標(biāo)記物，提示PEX168 注射液對早期2 型糖尿病腎病患者可能具有腎臟保護(hù)作用。本試驗的不足之處在于觀察時間僅為12 周，缺乏對早期2 型糖尿病腎病患者應(yīng)用PEX168 注射液的長期觀察，在下一步的研究中筆者將會延長觀察時間并探討PEX168 注射液改善腎功能的具體機(jī)制以及長期應(yīng)用PEX168 對腎結(jié)局的影響和心血管方面的獲益，爭取為PEX168 注射液的應(yīng)用提供更多的臨床依據(jù)。