蟾酥注射液聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌患者的療效

田園 楊沛剛 檀碧波 郭洪海 劉洋 張澤 丁平安 趙群

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科（石家莊050011）

胃癌是我國(guó)乃至全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中進(jìn)展期胃癌占80%［1］，其發(fā)病率和死亡率均居前五位［2］。早期胃癌并無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)，故患者就診時(shí)多已達(dá)到進(jìn)展期乃至晚期，對(duì)于晚期胃癌的治療目前多為以化療為主，而對(duì)于二線及二線治療失敗后的晚期胃癌患者治療方案多處于臨床試驗(yàn)階段，由我國(guó)自主研發(fā)的阿帕替尼在晚期胃癌治療中得到了較好的結(jié)果［3-4］。同時(shí)蟾酥注射液在以往的臨床輔助抗腫瘤治療過(guò)程中表現(xiàn)出較好的臨床效果，有效單體蟾毒靈、華蟾酥毒基也在抗腫瘤基礎(chǔ)研究中表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)［5-8］。故本研究在阿帕替尼治療晚期胃癌的基礎(chǔ)上聯(lián)合蟾酥注射液，評(píng)估其療效及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所選對(duì)象均為2019年1-12月就診于我院胃癌患者，均經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)，并被明確診斷為晚期胃癌（Ⅳ期），經(jīng)過(guò)二線或二線以上化療后失敗，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3 個(gè)月以上，至少能完成4 個(gè)療程以上治療，能評(píng)定療效及不良反應(yīng)。共計(jì)50 例接受治療，其中男37 例，女13 例，年齡47～73 歲，平均59 歲。隨機(jī)分為觀察組（25 例）和對(duì)照組（25 例）。兩組患者術(shù)前基本特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。該臨床研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

表1 兩組患者一般臨床資料特征Tab.1 General clinical data characteristics of patients in two group例

患者入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡：18～75歲，男女不限；（2）經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌，具有胃外可測(cè)量病灶（螺旋CT 掃描≥10 mm，滿足RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)）；（3）二線化療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。治療失敗的定義：治療過(guò)程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或者出現(xiàn)不可耐受的毒性；進(jìn)展期疾病的每一線的治療包括用藥時(shí)間≥1 個(gè)周期或者更長(zhǎng)時(shí)間的一種或多種化療藥物；允許前期進(jìn)行輔助/新輔助治療，如果輔助/新輔助治療期間或者完成后≤24 周內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，則認(rèn)為前期的輔助/新輔助治療是一個(gè)針對(duì)進(jìn)展期疾病的一線全身化療；允許前期的治療是化療聯(lián)合分子靶向藥物。（4）ECOG PS：0～2 分；（5）主要臟器功能正常，符合下列要求：血常規(guī)檢查，需符合（14 d 內(nèi)未輸血）：HB ≥90 g/L，ANC ≥1.5×109/L，PLT ≥80×109/L；生化檢查需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：BIL < 1.5 倍正常值上限（ULN），ALT 和AST <2.5×ULN，如有肝轉(zhuǎn)移，則ALT 和AST < 5×ULN；血清Cr ≤1×ULN，內(nèi)生肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft?Gault 公式）；（6）預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月。

1.2 治療方法對(duì)照組單藥口服阿帕替尼，850 mg，口服，每天一次，28 d 為一個(gè)觀察周期。觀察組在口服阿帕替尼的同時(shí)加用蟾酥注射液治療，用5%葡萄糖500 mL 加蟾酥注射液20 mL（靜脈點(diǎn)滴超過(guò)4 h），每日靜脈滴注1 次，半個(gè)月為一個(gè)周期，休息15 d 重復(fù)，共2 周期為一療程，連用2 療程。

1.3 觀察指標(biāo)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本研究治療情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：患者病灶均完全消失，且維持時(shí)間≥28 d；部分緩解（PR）：患者病灶縮小> 50%，且維持時(shí)間≥28 d；疾病穩(wěn)定（SD）：患者病灶未出現(xiàn)明顯改變；疾病進(jìn)展（PD）：患者病灶增大或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩∣RR）＝（CR+PR）/n×100%，疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/n×100%。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI?CTC）4.0 版進(jìn)行毒性分析評(píng)價(jià)。

檢測(cè)血清糖類抗原19?9（CA199）、癌胚抗原（CEA）含量。兩組患者治療前后檢測(cè)CA19?9、CEA 含量，分別抽取患者靜脈血，檢測(cè)其中CA199、CEA 的含量。

檢測(cè)免疫功能指標(biāo)。兩組患者治療前后檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM，抽取患者靜脈血進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件對(duì)本研究中相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 觀察組療效評(píng)價(jià)部分緩解（PR）20%（5/25），疾病穩(wěn)定（SD）56%（14/25），疾病進(jìn)展（PD）24%（6/25）。

2.1.2 對(duì)照組療效評(píng)價(jià)部分緩解（PR）8%（2/25），疾病穩(wěn)定（SD）40%（10/25），疾病進(jìn)展（PD）52%（13/25）。

兩組均無(wú)完全緩解病例。觀察組總有效率（ORR）為20%（5/25）與對(duì)照組ORR 為8%（2/25）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.495，P=0.221）。觀察組疾病控制率（DCR）為76%（19/25）與對(duì)照組DCR為48%（12/25）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.160，P=0.041）。

2.2 毒副反應(yīng)觀察組及對(duì)照組各25 例進(jìn)展期胃癌患者均根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI?CTC，version 4.0）進(jìn)行毒性分析的評(píng)價(jià)，非血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)主要為惡心嘔吐、肝功能異常、神經(jīng)毒性和乏力等；血液學(xué)毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血。不良反應(yīng)均不嚴(yán)重，經(jīng)積極對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，無(wú)化療相關(guān)死亡，其發(fā)生率見(jiàn)表3，中性粒細(xì)胞減少及乏力癥狀治療組較對(duì)照組明顯減少（P< 0.05），見(jiàn)表2、3。

表2 兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.2 Hematological adverse reactions in two groups例（%）

表3 兩組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.3 Non?hematological adverse reactions in two groups例（%）

2.3 腫瘤標(biāo)志物變化情況CA199 及CEA 治療前觀察組較對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），經(jīng)治療后觀察組的CA199 水平明顯較對(duì)照組降低。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），CEA 水平較對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 免疫功能指標(biāo)變化情況CD3+、CD4+輕度下降（P>0.05）、CD8+輕度升高（P>0.05）、CD4+/CD8+輕度下降（P>0.05），觀察組與對(duì)照組治療后相比，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+降低較少，CD8+升高較少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。IgG、IgA、IgM 輕度下降（P> 0.05），觀察組與對(duì)照組治療后相比，IgG、IgA、IgM 降低較少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5、6。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物變化情況Tab.4 Tumor markers before and after treatment in two groups ±s

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物變化情況Tab.4 Tumor markers before and after treatment in two groups ±s

注：與對(duì)照組治療后比較，▲P < 0.05，與對(duì)照組治療前比較，*P>0.05

組別觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后CA199（KU/L）156.37±251.93*47.15±72.98▲185.34±214.95 102.63±188.36 CEA（ng/mL）7.23±10.55*4.63±4.28*9.25±12.83 8.58±10.04

3 討論

晚期胃癌的治療方案多為鉑類、氟尿嘧啶類、紫杉醇類、伊立替康等經(jīng)典藥物，經(jīng)過(guò)一線或二線治療后，如病情進(jìn)展多為支持治療，臨床用藥已匱乏。

近年來(lái)，靶向治療藥物的研發(fā)給晚期胃癌患者帶來(lái)了希望，我國(guó)自主研發(fā)新一代口服小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體?2（VEGFR?2）酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼的臨床應(yīng)用，讓二線及二線以上失敗的晚期胃癌患者得到了新的治療方案。阮寒光等［4］報(bào)道阿帕替尼治療二線失敗后晚期胃癌患者2 個(gè)周期后的疾病控制率（DCR）和客觀反應(yīng)率（ORR）分別為78.57%和9.52%，4 個(gè)周期后為57.14%和19.05%。郎豐平等［9］對(duì)阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性進(jìn)行分析顯示，患者部分緩解率（21.4%）、穩(wěn)定率（57.1%）、進(jìn)展率（21.4%）、總緩解率（21.4%）以及疾病控制率（78.6%），其主要不良反應(yīng)也均在可接受范圍內(nèi)。而本研究中對(duì)照組的疾病控制率48%、有效率8%與上述研究及其他臨床研究結(jié)果［10-12］基本保持一致，而觀察組較高的的疾病控制率和有效率主要得益于在阿帕替尼的基礎(chǔ)上加上了蟾酥注射液治療。

蟾酥注射液近年來(lái)在臨床上多用于輔助抗腫瘤治療，在多種實(shí)體腫瘤治療中有臨床報(bào)道，是從天然中藥材中華大蟾蜍成黑眶蟾蜍的耳后腺及皮膚腺的干燥分泌物中提取的有效成分，其抗癌成分是由蟾毒靈和華蟾酥毒基等組成［13-16］，單體成分無(wú)法直接應(yīng)用于臨床，在基礎(chǔ)研究中對(duì)腫瘤細(xì)胞株的作用效果較為顯著。蟾酥注射液在以往的報(bào)道中用于胃癌患者實(shí)屬少見(jiàn)，多見(jiàn)于肺癌、胰腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等方面［17-19］的應(yīng)用，表現(xiàn)出較好的輔助抗腫瘤療效，與此同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少治療過(guò)程中的骨髓抑制發(fā)生率。

蟾酥注射液在基礎(chǔ)和臨床研究中，體現(xiàn)出了改善和提高機(jī)體免疫功能的功效，本研究在治療過(guò)程中治療組的毒副作用明顯低于對(duì)照組及免疫指標(biāo)的變化，體現(xiàn)出了蟾酥注射液在阿帕替尼靶向治療過(guò)程中減少了毒副反應(yīng)的發(fā)生，也有效的保證了治療期間患者的免疫功能，為更好的完成治療提供了保證。這些研究結(jié)果也為后續(xù)胃癌的中西醫(yī)結(jié)合治療提供了方向，在圍手術(shù)期治療以期待有同樣較好的效果。

綜上所述，蟾酥注射液在阿帕替尼對(duì)晚期胃癌靶向治療過(guò)程中起到了協(xié)同抗腫瘤、拮抗毒副作用等功效，更好的改善了阿帕替尼的臨床治療效果，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

表5 兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞變化情況Tab.5 Lymphocyte count before and after treatment in two groups ±s

表5 兩組患者治療前后淋巴細(xì)胞變化情況Tab.5 Lymphocyte count before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前比較，▲P>0.05，與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05，下表同

組別觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后CD3+52.63±3.47 51.48±5.68▲*55.84±3.85 49.83±6.24 CD4+27.93±4.03 27.19±2.32▲*28.53±3.85 24.92±4.22 CD8+30.38±4.13 31.46±4.84▲*30.84±3.96 35.89±4.54 CD4+/CD8+1.33±0.45 1.02±0.21▲*1.11±0.29 0.87±0.34

表6 兩組患者治療前后免疫球蛋白變化情況Tab.6 Immunoglobulin before and after treatment in two groups ±s

表6 兩組患者治療前后免疫球蛋白變化情況Tab.6 Immunoglobulin before and after treatment in two groups ±s

組別觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后IgG 13.28±1.85 11.21±0.94▲*12.36±1.53 7.35±0.94 IgA 1.36±0.63 1.33±0.42▲*1.43±0.74 1.21±0.57 IgM 1.96±0.43 1.93±0.63▲*2.02±0.26 1.78±0.39