免疫檢查點(diǎn)抑制劑介導(dǎo)型糖尿病的研究進(jìn)展

王周城 許南煒 劉宇 熊威斌

南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州510000）

近年來(lái)，靶向免疫檢查點(diǎn)的腫瘤免疫治療因其顯著的療效而備受關(guān)注［1-2］。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)抑制性通路的觸發(fā)點(diǎn)，主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T?lymphocyte?associated protein 4，CTLA?4）和程序性細(xì)胞死亡分子1（pro?grammed cell death protein 1，PD?1）等，它們多表達(dá)于活化T 淋巴細(xì)胞表面，能夠抑制免疫系統(tǒng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用，腫瘤細(xì)胞正是通過(guò)激活這些抑制通路以逃避免疫系統(tǒng)的殺傷作用［3-5］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)這些抑制性通路的激活，使得機(jī)體可以正常釋放T 淋巴細(xì)胞進(jìn)行抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的，這一作用被形象地比喻為“松開(kāi)”免疫系統(tǒng)抗腫瘤的“剎車”［3］。

目前，臨床上主要應(yīng)用的ICIs 包括抗CTLA?4單克隆抗體如伊匹單抗（ipilimumab）和抗PD?1 單克隆抗體如派姆單抗（pembrolizumab）［6-7］。這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療多種惡性腫瘤非常有效，但同時(shí)也導(dǎo)致一些治療相關(guān)性副反應(yīng)的出現(xiàn)［8-9］。其中，ICIs 介導(dǎo)型糖尿?。↖CIs induced diabetes mel?litus，ICI?DM）的發(fā)病隨著ICIs日漸廣泛的應(yīng)用而呈現(xiàn)增多趨勢(shì)，臨床上如未能及時(shí)鑒別并治療，則可能造成嚴(yán)重后果［9］。

1 ICI?DM 的概況

目前，ICI?DM的報(bào)道多見(jiàn)于國(guó)外文獻(xiàn)。2018年發(fā)表于JAMA 的一篇Meta 分析［10］中指出，截至2016年7月全球公開(kāi)報(bào)道的ICI?DM 僅13 例。而中國(guó)在2018年報(bào)道了首例ICI?DM［11］，一例67 歲的男性非小細(xì)胞肺癌患者在接受抗PD?1 單克隆抗體（派姆單抗）治療后出現(xiàn)自身免疫性糖尿病以及糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）。此后，ICI?DM 的病例報(bào)道逐漸增多，但仍然局限于國(guó)外，且多數(shù)發(fā)病于接受抗PD?1 單克隆抗體如派姆單抗、納武單抗（nivolumab）或聯(lián)合抗CTLA?4 單克隆抗體如伊匹單抗治療后，少部分為抗程序性細(xì)胞死亡分子配體1（PD?L1）單克隆抗體如Atezolizumab、Avelumab 或抗CTLA?4 單克隆抗體［9，12-19］。目前，ICI?DM 總的發(fā)病率約為1%，其中納武單抗介導(dǎo)的發(fā)病率可達(dá)到2.0%，而派姆單抗介導(dǎo)的發(fā)病率可能僅為0.4%，其他類型ICIs 介導(dǎo)的ICI?DM 的發(fā)病率目前暫無(wú)明確的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［9，19?20］。雖然其發(fā)病率并不十分高，但是由于各種腫瘤的發(fā)病增加，相應(yīng)的采取ICIs 進(jìn)行治療的情況也會(huì)隨之增加，尤其是ICIs 治療有效的患者可能得以長(zhǎng)期生存，因此應(yīng)當(dāng)重視ICIs 治療相關(guān)副反應(yīng)的甄別及處置。根據(jù)調(diào)查顯示，患者的平均年齡基本在60 歲以上，男女比例相近，糖尿病的相關(guān)癥狀出現(xiàn)時(shí)間在接受首劑藥物后的一周至數(shù)周甚至長(zhǎng)達(dá)一年，不同調(diào)查結(jié)果顯示的平均時(shí)間長(zhǎng)短不一，大致為6～12周［21-22］。有研究針對(duì)不同藥物介導(dǎo)型糖尿病出現(xiàn)的時(shí)間長(zhǎng)短進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)派姆單抗介導(dǎo)的平均時(shí)間為42 d，納武單抗平均為73.5 d，抗PD?L1抗體平均為84 d，通過(guò)現(xiàn)有數(shù)據(jù)對(duì)比分析，抗PD?1抗體所介導(dǎo)的糖尿病似乎更常見(jiàn)而且發(fā)病時(shí)間也較短［23］。

2 ICI?DM 的臨床特征

ICI?DM 患者常見(jiàn)的癥狀包括多尿、煩渴、乏力、體重下降及脫水，典型的高危癥狀為DKA，約80%患者以此為首發(fā)癥狀，若不及時(shí)處理可能威脅患者生命［20，22-23］。ICI?DM 在成人與兒童的表現(xiàn)略有不同，兒童常常表現(xiàn)為急性多尿、多飲和酮血癥等嚴(yán)重癥狀，而成人患者的發(fā)病可能較為緩慢，其臨床表現(xiàn)最初可能與2 型糖尿病一致［10］。成人與兒童的這種差異可能是由于其對(duì)于藥物副作用的耐受程度不同，而成人常因癥狀不明顯被忽略，以致發(fā)現(xiàn)時(shí)往往情況較為嚴(yán)重，未能及時(shí)救治。

DKA為多數(shù)患者發(fā)病時(shí)的首發(fā)癥狀，通?？晌＜盎颊呱?。患者血糖急劇升高，糖化血紅蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）平均可達(dá)（7.8±1.0）%。有研究顯示，HbA1c 水平與ICI?DM 發(fā)病時(shí)間之間并無(wú)相關(guān)性，這可能與ICI?DM 發(fā)病速度相對(duì)較快有關(guān)，導(dǎo)致HbA1c 水平未能及時(shí)反映出血糖的急劇升高。患者血液中C 肽水平偏低，與高水平的血糖并不相符，可見(jiàn)ICI?DM 患者的胰島素分泌水平較低，并且不能及時(shí)對(duì)升高的血糖做出反應(yīng)，這可能與患者的胰島β細(xì)胞受到自身免疫損傷有關(guān)。部分患者脂肪酶和（或）淀粉酶可升高，提示可能合并胰腺炎癥［23］。

ICI?DM 患者體內(nèi)自身抗體的水平可升高，包括抗谷氨酸脫羧酶65（GAD65）、抗酪氨酸磷酸酶2（IA?2）、抗鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8（ZnT8）、抗胰島細(xì)胞抗體等，其中最常見(jiàn)的抗GAD65 抗體可見(jiàn)于約50%的患者［24］。上述抗體陽(yáng)性患者較陰性患者可能更易發(fā)展為ICI?DM，但與DKA 的發(fā)生及嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)［19］。此外，HLA 相關(guān)的DR4、A2、DR3、DQ8 等抗原可能為ICI?DM 的遺傳易感性標(biāo)志［19］。

3 ICI?DM 的發(fā)病機(jī)制

ICI?DM 可能為一種新型的自身免疫性疾病，與自身反應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞的活化以及特異性自身抗原的產(chǎn)生可能有關(guān)。研究表明，胰島細(xì)胞表達(dá)的PD?L1 與活化T 淋巴細(xì)胞表面的PD?1 的結(jié)合能夠抑制病理性的自身反應(yīng)性CD4+T 淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的組織損傷及細(xì)胞因子釋放［25］。ANSARI 等［26］在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗PD?1 或抗PD?L1 抗體治療的小鼠相較于對(duì)照組出現(xiàn)了更為嚴(yán)重的胰島炎癥，同時(shí)伴有更高水平的干擾素γ等細(xì)胞因子的釋放。這表明，PD?1 與PD?L1 的結(jié)合對(duì)于調(diào)節(jié)自身免疫具有重要作用，而應(yīng)用抗PD?1 或抗PD?L1抗體治療后可能導(dǎo)致這種結(jié)合抑制作用的紊亂，出現(xiàn)了與實(shí)驗(yàn)中小鼠胰腺受到炎癥破壞相類似的情況，進(jìn)而導(dǎo)致ICI?DM。YONEDA 等［27］通過(guò)免疫組化分析發(fā)現(xiàn)ICI?DM 患者胰腺胰島中T 細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯增多，則進(jìn)一步支持了此種觀點(diǎn)。除此之外，前文述及的ICI?DM 患者自身抗體的升高亦可能與這種新型自身免疫性糖尿病的發(fā)生有關(guān)，但其具體機(jī)制暫不明確，而且僅半數(shù)的ICI?DM 患者可檢測(cè)到1 型糖尿病的診斷性抗體，這表明ICI?DM 與普通1 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制差異可能是由于自身免疫作用靶點(diǎn)的不同，即其針對(duì)的自身抗原不同，因而具有不同的發(fā)病特點(diǎn)［14，28-29］。

ICI?DM 可能為一種炎癥性疾病，由ICIs 介導(dǎo)的多種因素對(duì)胰腺尤其是胰島部分的破壞造成。GAUCI 等［30］認(rèn)為，腫瘤免疫治療能夠引起體內(nèi)C反應(yīng)蛋白以及其他細(xì)胞炎癥因子的增加，從而介導(dǎo)一系列嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，對(duì)胰腺造成損害并誘發(fā)ICI?DM。ABU?SBEIH 等［31］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，ICIs可能通過(guò)介導(dǎo)胰腺的急性炎癥從而導(dǎo)致ICI?DM，但具體的機(jī)制均未在二者的研究中得到闡明。

ICI?DM 可能具有遺傳易感性，某些攜帶有高風(fēng)險(xiǎn)HLA 基因型如HLA?DR4、HLA?A2 的患者可能更容易發(fā)病，但目前研究證據(jù)有限。而且MAT?SUMURA 等［28］報(bào)道攜帶上述高風(fēng)險(xiǎn)HLA 等位基因的日本患者在接受納武單抗治療后所受影響較小，并未出現(xiàn)酮癥酸中毒，也無(wú)嚴(yán)重的胰島素抵抗。由此可見(jiàn)，遺傳因素在ICI?DM 的發(fā)病中所起的作用還有待進(jìn)一步的研究以明確。

4 ICI?DM 的診療策略

所有接受ICIs 治療的患者出現(xiàn)多飲、煩渴、體重減輕及乏力等糖尿病典型癥狀時(shí)需要高度警惕ICI?DM，如伴隨高血糖癥、DKA、爆發(fā)型糖尿病等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)則基本可以確診。根據(jù)法國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)指南［32］，接受抗PD?1 或抗PD?L1 治療的患者在出現(xiàn)上述糖尿病典型癥狀后，需要立即進(jìn)行血糖的測(cè)定。在發(fā)現(xiàn)明顯的血糖異常后，需要立即進(jìn)行HbA1c 以及相關(guān)自身抗體的檢測(cè)。在自身抗體的檢測(cè)方面，優(yōu)先檢測(cè)抗GAD65抗體，如果未檢測(cè)到則需進(jìn)行其他自身抗體如抗IA2 和抗ZnT8 抗體的檢測(cè)。此外尚需對(duì)患者的脂肪酶和（或）淀粉酶進(jìn)行檢測(cè)，以判斷胰腺炎癥的嚴(yán)重程度。胰腺相關(guān)的影像學(xué)檢查在指南中并未推薦為診斷指標(biāo)，可以根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選擇。

由于許多患者發(fā)病時(shí)出現(xiàn)爆發(fā)型糖尿病甚至DKA，可能威脅患者生命，因此需要教育患者對(duì)可能出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行自我甄別，及時(shí)就診。目前有相關(guān)研究著眼于探索ICIs 誘導(dǎo)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的有效的、具有預(yù)測(cè)作用的生物標(biāo)志，例如某些中性粒細(xì)胞活化相關(guān)的遺傳學(xué)標(biāo)志物如CD177 和癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子?1（CEACAM1），但尚未在臨床上推廣應(yīng)用［33］。除此之外，腫瘤細(xì)胞表面PD?L1 的表達(dá)水平也可能作為一種有效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，其表達(dá)水平與接受腫瘤免疫治療的水平相平行，從而反映ICIs 的治療效果，并預(yù)測(cè)出現(xiàn)ICIs誘導(dǎo)的內(nèi)分泌疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但針對(duì)ICI?DM 的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確［34］。

胰島素注射療法為ICI?DM 的一線治療方案，絕大多數(shù)的病例報(bào)道均采取了這一方法，并且療效顯著。法國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)的指南建議ICI?DM 患者進(jìn)行胰島素治療后爭(zhēng)取將HbA1c 控制到低于8%的水平［32］。該指南還指出，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者出現(xiàn)ICI?DM 后一般不需要停止免疫治療，可以同步進(jìn)行胰島素的注射治療，如果情況嚴(yán)重可以考慮暫時(shí)停止接受免疫治療［32］。

腎上腺皮質(zhì)類固醇類藥物在治療其他免疫治療誘導(dǎo)的內(nèi)分泌疾病方面具有顯著療效，但在ALEKSOVA 等［35］報(bào)道的首例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療ICI?DM 的病例中，其療效并不明顯。這可能與糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的凋亡及其介導(dǎo)的胰島素抵抗有關(guān)，導(dǎo)致其無(wú)法逆轉(zhuǎn)ICI?DM 患者的病情甚至可能加重病情。

靶向藥物如Rituximab（B 細(xì)胞CD20 受體靶向藥物）、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor αm，TNF?α）拮抗劑以及白細(xì)胞介素1 受體拮抗劑等目前正在進(jìn)行試驗(yàn)并且有望應(yīng)用于1 型糖尿病的防治方案中，可能對(duì)于治療ICI?DM 同樣有效。TRINH 等［36］報(bào)道了TNF?α拮抗劑英夫利昔單抗（infliximab）通過(guò)抑制相關(guān)炎癥因子的作用成功逆轉(zhuǎn)ICI?DM 患者胰島β細(xì)胞功能，并且改善了患者的外周胰島素抵抗，使得患者無(wú)需終身進(jìn)行胰島素的治療。由此可見(jiàn)，未來(lái)各種靶向藥物在治療ICI?DM 方面可能具有潛在的前景。

RUGGERI 等［33］對(duì)ICI?DM 進(jìn)行了CTCAE 分級(jí)（common terminology criteria for adverse events，常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)），并針對(duì)各級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)及其處理策略進(jìn)行闡述（表1），為ICI?DM 的臨床治療方案提供了參考。

表1 ICI?DM 的CTCAE 分級(jí)及其處理策略Tab.1 CTCAE classification and processing strategy of ICI?DM

5 ICI?DM 的預(yù)后與展望

ICI?DM 患者出現(xiàn)DKA 等嚴(yán)重癥狀可能威脅生命，因此建議所有應(yīng)用ICIs 的患者定期監(jiān)測(cè)血糖，警惕出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，必要時(shí)及時(shí)就醫(yī)。截至目前，所有報(bào)道的ICI?DM 幾乎均為永久性，因此一旦發(fā)病，患者就可能需要進(jìn)行終身治療。FARINA 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，97%的ICI?DM 患者在出院后仍然需要接受胰島素治療，僅有1 例患者在發(fā)病后的54 d 完全恢復(fù)并停止了胰島素的治療。大多數(shù)情況下ICI?DM 可能并不會(huì)威脅到患者的生命，但對(duì)于患者生活質(zhì)量的影響則不可忽視。

目前國(guó)內(nèi)針對(duì)ICI?DM 的報(bào)道尚不多見(jiàn)，在臨床上尚未得到足夠的重視。但是，隨著腫瘤免疫治療尤其是ICIs 的應(yīng)用逐漸增多，ICI?DM 的發(fā)病很可能將繼續(xù)增多。未來(lái)，許多腫瘤患者可能因?yàn)槊庖咧委煻@得生命的延續(xù)，但可能因?yàn)橹委熕鶐?lái)的嚴(yán)重而難以治愈的副作用例如ICI?DM 而使生活質(zhì)量受到極大影響，因此有必要對(duì)此進(jìn)行深入的研究。

未來(lái)，更多的研究需要著眼于腫瘤ICIs 介導(dǎo)ICI?DM 的具體機(jī)制通路，以及相關(guān)預(yù)測(cè)標(biāo)志物和藥物。一方面要提高國(guó)內(nèi)醫(yī)患對(duì)于ICI?DM 的了解以及重視程度，另一方面則協(xié)助臨床及時(shí)識(shí)別高?；颊卟⑻峁└鼮榉e極、有效的診療方案，從而進(jìn)一步提升腫瘤免疫治療患者的生活質(zhì)量。