微波輻射快速合成2-氯甲基苯并咪唑

鮑 娟，陳小芳，張精安

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，廣東 東莞 523808；2. 廣東藥科大學(xué)藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006)

苯并咪唑核存在于多種天然產(chǎn)物和藥物中[1]，具有多種生物活性, 如抗菌[2-3]、消炎[4]、抗結(jié)核[5]、抗糖尿病[6]、抗氧化[7]、抗原蟲[8]、抗癌[9-10]、質(zhì)子泵抑制劑[11]等, 是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一[12-13]。

2-氯甲基苯并咪唑是一類重要的化工中間體，屬于2-取代苯并咪唑類。2-取代苯并咪唑在咪唑環(huán)上保留了1號(hào)位活性氫原子，使得該類化合物比1-取代苯并咪唑可以有更好的溶解性和生物性，從而表現(xiàn)出更好的成藥性[14-15]。

傳統(tǒng)的苯并咪唑合成方法主要是在強(qiáng)酸介質(zhì)和高溫下由鄰苯二胺及其衍生物與羧酸、醛類縮合得到，這些方法通常需要較長的反應(yīng)時(shí)間。與傳統(tǒng)合成方法相比較，微波輻射能有效加快有機(jī)反應(yīng)，具有反應(yīng)時(shí)間短、節(jié)能、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)[16-17]。

筆者參照文獻(xiàn)[18-22]，用鹽酸做催化劑，微波輻射加熱代替常規(guī)加熱合成了2-氯甲基苯并咪唑，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)速率和產(chǎn)品的收率。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料和儀器

鄰苯二胺，化學(xué)純≥98.5%，上?；瘜W(xué)試劑采購供應(yīng)五聯(lián)化工廠；一氯乙酸，分析純≥99.5%，廣東汕頭新寧化工廠；鹽酸，化學(xué)純36%～38%，廣州市東紅化工廠；氨水，分析純25%～28%，天津市百世化工有限公司。

T120XS惠而浦家用微波爐，廣東惠而浦家電制品有限公司；X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，上海隆拓儀器設(shè)備有限公司；ZF-2三用紫外儀，上海市安亭電子儀器廠；Thermo Nicolet Avatrar 330FT-IR傅里葉變換紅外光譜儀，美國；Mercury-Plus 300型核磁共振儀，美國VARIAN公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在125 mL 圓底燒瓶中加入7.56 g(0.08 mol)一氯乙酸和7.56 g鄰苯二胺(0.07 mol)，邊攪拌邊滴加60 mL 5 mol/L HCl鹽酸，攪拌均勻后放入微波爐內(nèi)，先在200 W照射2 min，待反應(yīng)物充分溶解后，在700 W再間歇式照射2次，每次若干分鐘。冷卻后濃氨水中和，析出黃色沉淀，得到粗品。用無水乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色針狀晶體7.8 g，產(chǎn)率66.9%，熔點(diǎn)153～155 ℃。

將7.56 g(0.08 mol)一氯乙酸和7.56 g(0.07 mol)鄰苯二胺混合，在60 mL 5 mol/L HCl中回流4 h，油浴。冷卻,濃氨水中和，粗產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色針狀晶體7.6 g，產(chǎn)率65.2%，熔點(diǎn)152～155 ℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同加熱方式、輻射時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

為了考察不同加熱方式、不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成2-氯甲基苯并咪唑產(chǎn)率的影響，用常規(guī)加熱方式、微波加熱方式分別合成2-氯甲基苯并咪唑。在相同投料比情況下，考察微波輻射功率為700 W時(shí)輻射時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 微波輻射時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

由圖1可以看出，隨著輻射時(shí)間的增加，產(chǎn)率在不斷提高，從10 min到12 min，產(chǎn)率基本不變，因此微波輻射10 min為最佳反應(yīng)時(shí)間。常規(guī)加熱需240 min，產(chǎn)率65.2%，而微波輻射10 min，產(chǎn)率66.9%，所以和常規(guī)加熱相比較，微波輻射反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，產(chǎn)率提高。

2.2 微波輸出功率對(duì)反應(yīng)的影響

在物料比n(鄰苯二胺)∶n(一氯乙酸)=1∶1.14、間隔輻射10 min時(shí)，考察不同功率對(duì)合成產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖2。

圖2 微波輸出功率對(duì)產(chǎn)率的影響

由圖2可以看出，微波輸出功率從300 W到700 W，產(chǎn)率在不斷提高；700 W以后，產(chǎn)率反而下降，所以微波輸出功率以700 W為宜。一定的微波功率有助于反應(yīng)物的快速溶解和反應(yīng)，但功率不易過高，否則易引起反應(yīng)物及產(chǎn)物的氧化、分解甚至碳化，從而影響產(chǎn)率[21]。

2.3 物料比對(duì)產(chǎn)率的影響

當(dāng)微波輻射功率為700 W，間隔輻射10 min時(shí)，考察物料比對(duì)合成產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖3。

由圖3可知，在其他反應(yīng)條件一定的情況下，轉(zhuǎn)化率隨一氯乙酸的增加而提高，當(dāng)鄰苯二胺和一氯乙酸的物質(zhì)量比達(dá)到1∶1.14時(shí)，2-氯甲基苯并咪唑的產(chǎn)率為66.9%；一氯乙酸的量繼續(xù)增大，產(chǎn)率基本不變。因此，鄰苯二胺和一氯乙酸摩爾比為1∶1.14為最適條件。

圖3 鄰苯二胺和一氯乙酸摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

2.4 產(chǎn)物分析

紫外光譜，λ/nm，波長為280.5、275.0、250.0的吸收峰是苯這類芳環(huán)化合物特有的苯吸收譜線；在213.5、215.5處的最大吸收峰是苯并咪唑中咪唑環(huán)的吸收峰。

紅外光譜，σ/cm-1：3 446.40處強(qiáng)吸收峰是N—H的伸縮吸收帶；1 588.04、1 554.24、1 485.31、1 449.06 cm-1吸收峰是苯環(huán)的特征吸收峰；1 621.80處的強(qiáng)吸收是CN的伸縮吸收帶。

產(chǎn)物的氫核磁共振光譜(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，δ：4.041(s, 2H, CH2Cl), 7.113, 7.124, 7.133, 7.144(q, 2H, 5, 6-BIm), 7.482, 7.492, 7.502, 7.512(q, 2H, 4,7-BIm)。

3 結(jié) 論

微波合成2-氯甲基苯并咪唑的適宜反應(yīng)條件為輸出功率700 W、間歇輻射時(shí)間10 min、物料比1∶1.14。微波輻射較常規(guī)加熱縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)速率和產(chǎn)率，并且微波加熱比長時(shí)間的常規(guī)加熱更節(jié)省能源，對(duì)環(huán)境友好，因此，微波加熱作為一種新的提供能量方式，在2-氯甲基苯并咪唑的合成研究上有很好的應(yīng)用前景。