營養(yǎng)狀態(tài)與鼻咽癌患者同步放化療預后的關系

趙偉張華穎賴浩林源

鼻咽癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，特別是在我國南方，發(fā)病率占我國頭頸部腫瘤60%以上，發(fā)病率高達10/10萬～30/10萬［1］。放療是鼻咽癌的首選治療方案，對于局部晚期鼻咽癌，放療聯合化療的綜合治療方案是標準的治療方式。然而，同步化療不僅可加重放療引起的急性毒副反應，且引起的胃腸道反應和骨髓抑制可進一步導致患者進食減少，營養(yǎng)丟失和消耗，在消耗增多和攝入減少的雙重作用下，引起營養(yǎng)不良［2］。近年來在放化療過程中發(fā)現大多患者處于異常的營養(yǎng)和代謝狀態(tài)，導致營養(yǎng)不良并最終影響治療效果。因此，深入了解和分析鼻咽癌患者同步放化療過程中的營養(yǎng)狀況，對預防和治療鼻咽癌患者的營養(yǎng)不良具有重要意義。本研究觀察鼻咽癌患者同步放化療前中后的營養(yǎng)狀況評分變化及其與臨床病理特征的關系，以期評價營養(yǎng)狀況與預后的關系，為有效預防和糾正營養(yǎng)不良，改善預后提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2010年8月至2011年12月于廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院接受根治性調強放療聯合同步化療的初治鼻咽癌患者。納入標準：⑴經病理組織學確診為非角化性鼻咽癌；⑵治療前未接受手術、化療、放療、免疫治療等抗腫瘤治療；⑶KPS≥70分；⑷臨床分期（鼻咽癌2010年第7版UICC/AJCC分期標準）Ⅰ～Ⅳb期；⑸無嚴重的內分泌疾病、營養(yǎng)代謝疾病和消化系統(tǒng)疾病病史；⑹無嚴重心、肺、肝、腎臟疾病；⑺血生化檢查：總膽紅素、谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶≤正常值上限的1.5倍；肌酐清除率≥30 mL/min；⑻MRI圖像資料以及相應營養(yǎng)學評估等臨床資料完整。排除標準：⑴有遠處轉移或患有其他惡性腫瘤的患者；⑵治療結束后3個月內失訪的患者；⑶有活動性的全身感染；⑷有嚴重的慢性消耗性疾病患者；⑸妊娠、哺乳期女性；⑹同時接受其他慢性系統(tǒng)性的激素治療或免疫治療；⑺嚴重的合并癥，如無法控制的糖尿病和高血壓等。

1.2 治療方法

所有患者鼻咽和頸部采用全程調強適形放療技術，臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）根據受累程度不同分為高危臨床靶區(qū)（CTV1）和低危臨床靶區(qū)（CTV2）。CTV1為鼻GTVnx外擴5～10 mm（根據鄰近的解剖結構調整外擴距離，需包括全部鼻咽部黏膜以及黏膜下0.5 cm）。CTV2為CTV1外擴5～10 mm，需包括頸部淋巴引流區(qū)。計劃靶區(qū)（planning tumor volume，PTV）包括治療過程中的擺位誤差和器官運動，分別為GTVnx、GTVnd、CTV1 和 CTV2 外擴 3 mm。外照射每天1次，每周5次。各靶區(qū)處方劑量：PGTVnx和PGTVnd劑量分割模式為總劑量70.00～73.00 Gy，分次劑量 2.12～2.39 Gy；PCTVnd 60.00～66.00 Gy，分次劑量 2.00～2.10 Gy；PCTV1 總劑量60.00 Gy，分次劑量 2.00 Gy；PCTV2 總劑量 54.00 Gy，分次劑量1.80 Gy。同步化療方案：單藥順鉑化療，順鉑100 mg/m2d1，d22和（或）d43給藥，靜脈滴注，共2～3個療程。治療過程中按臨床醫(yī)師常規(guī)方式處理，自行進食，全程無專業(yè)營養(yǎng)師參與。患者若反應嚴重、進食明顯減少時給予葡萄糖、氨基酸、脂肪乳和水溶性維生素等腸外營養(yǎng)，并根據患者情況調整；所有患者均未進行腸內營養(yǎng)支持、入鼻飼、胃造瘺等。

1.3 觀察指標

收集患者一般特征包括性別、年齡、同步化療、體重、體質指數（BMI）、伴隨疾病、吸煙習慣、飲酒史和營養(yǎng)支持情況等，腫瘤情況包括TNM分期，分化程度，腫瘤體積以及侵犯的部位等。

放療前1周（治療前），放療第4周（治療中期）和放療結束時分別評估血液學指標（總蛋白、白蛋白、球蛋白、鐵蛋白、肌酐、尿素氮、血小板、白細胞、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、紅細胞、血紅蛋白），同時采用歐洲腸外腸內營養(yǎng)協(xié)會（ESPEN）于2002年推出的用于成年住院患者營養(yǎng)風險篩查工具（nutritional risk screening 2002，NRS2002）以及患者提供的主觀整體營養(yǎng)狀況評估（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）量表評價營養(yǎng)狀況。NRS2002 量表總評分≥3分者，說明存在營養(yǎng)風險，給予營養(yǎng)支持；＜3分者定期復查營養(yǎng)風險篩查。PG-SGA量表總體評估A級（0～1分）為營養(yǎng)良好，不需營養(yǎng)干預，保持隨診；B級（2～8分）為可疑或中度營養(yǎng)不良，進行營養(yǎng)教育并干預；C級（＞9分）為重度營養(yǎng)不良，急需進行癥狀改善及營養(yǎng)干預。

1.4 隨訪

治療結束后，前2年每3個月隨訪1次，第3～4年每半年隨訪1次，之后每年隨訪1次，隨訪截至2016年12月。研究終點為總生存期（overall survival，OS）、及遠處無轉移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS）。OS定義為治療開始至死亡或隨訪結束的間隔時間；DMFS定義為從治療開始至首次發(fā)生遠處轉移的間隔時間。

1.5 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計分析釆用SPSS 22.0軟件。采用Pearson相關分析和Spearman秩相關分析血液學指標與PG-SGA評分的關系。采用單因素方差分析（one-way ANOVA）對計量資料進行差異性分析，采用LSD-t檢驗進行兩兩比較。采用χ2檢驗對分類資料進行差異性分析。生存分析釆用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗。釆用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共134例患者符合標準納入本研究，其中男性104例，女性30例，中位年齡為42歲（范圍：17～77歲），其余臨床資料見表1。

2.2 鼻咽癌患者放化療過程中營養(yǎng)狀況評分的變化

治療前，治療中期和治療結束時NRS2002評分≥3分的患者所占比例分別為30.60%（41/134），75.37%（101/134），85.82%（115/134），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表 2。

PG-SGA量表評估結果顯示，治療前、治療中期和治療結束時C級和B級患者所占比例均逐漸增加，且放療中期以及放療結束時的所占比例均較治療前明顯增加，3個時間段C級和B級患者所占比例比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表3。

表1 134例鼻咽癌患者的基線資料Tab.1 Baseline data of 134 patients with nasopharyngeal carcinoma

表2 鼻咽癌患者同步放化療前、中、后NRS2002評分情況［n（%）］Tab.2 NRS2002 scores of NPC patients before,during and after concurrent chemoradiotherapy［n（%）］

表3 鼻咽癌患者同步放化療前、中、后PG-SGA評分情況［n（%）］Tab.3 PG-SGA scores of NPC patients before,during and after concurrent chemoradiotherapy［n（%）］

2.3 治療后的營養(yǎng)狀況與患者臨床病理特征的關系

PG-SGA評分與性別、年齡、疾病史、吸煙、飲酒、分化程度等無相關性（P＞0.05），與T分期、N分、腫瘤體積以及各侵犯部位均與PG-SGA評分呈正相關（均P＜0.05）。見表 4。

2.4 不同營養(yǎng)狀況患者的生存分析

根據PG-SGA評分分為3組：營養(yǎng)良好組（0～1分）、可疑或中度營養(yǎng)不良組（2～8分），重度營養(yǎng)不良組（≥9分）。結果顯示，治療前3組5年OS分別為100%，89.1%和80.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；治療中 5年 OS分別為93.8%，83.8%和 60.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；治療后5年OS分別為100.0%，84.0%和 54.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見圖 1。

治療前3組5年DMFS分別為100%，92.6%和80.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；治療中 5年DMFS分別為93.8%，88.8%和75.8%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；治療后 5年DMFS分別為 100.0%，90.1%和57.1%，差異亦有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見圖2。

表4 治療后PG-SGA評分與患者臨床病理特征的關系Tab.4 Correlation of PG-SGA score and clinicopathological characteristics of patients after treatment

圖1 不同治療時期患者的5年OS生存曲線Fig.1 5-year OS survival curves of patients in different treatment periods

圖2 不同治療時期患者的5年DMFS生存曲線Fig.2 5-year DMFS survival curves of patients in different treatment periods

3 討論

鼻咽癌患者治療前后存在一定程度的營養(yǎng)不良，降低了放化療的耐受性和依從性，影響療效和生活質量［3］。癌癥患者易發(fā)生營養(yǎng)不良，尤其是晚期患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高達40%～80%，其中頭頸部腫瘤患者發(fā)生率更高［4］。張海榮等［5］采用營養(yǎng)指數模型對104例接受調強放療的鼻咽癌患者進行評價，結果顯示放療前后鼻咽癌患者營養(yǎng)不良發(fā)生率分別為 6.73%和69.23%，表明放療后鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況較放療前明顯惡化。本研究分別采用NRS2002和PG-SGA量表對鼻咽癌患者治療前中后3個階段進行進行營養(yǎng)狀況評估，結果發(fā)現，治療前有將近30.60%的患者存在營養(yǎng)不良風險，47.01%的患者需要營養(yǎng)干預及針對癥狀的治療手段；至治療第4周以及放療結束時，具有營養(yǎng)不良風險的患者及需要進行干預和糾正的患者持續(xù)增加，其中治療中期75.37%的患者伴營養(yǎng)不良風險，76.87%的患者需要進行干預和糾正；至治療結束時具有營養(yǎng)不良風險的患者達85.05%，91.05%的患者營養(yǎng)狀態(tài)下降到中重度營養(yǎng)不良，說明在同步放化療前鼻咽癌患者已存在較高的營養(yǎng)不良風險，且在治療過程中營養(yǎng)狀況持續(xù)惡化，因此鼻咽癌患者一經診斷應積極給予營養(yǎng)評估，尤其應加強關注治療過程中以及治療結束時患者的營養(yǎng)狀態(tài)，以及時采取營養(yǎng)干預及針對癥狀的治療手段。

如前所述，鼻咽癌患者不管在治療前，還是治療過程中均存在較高的營養(yǎng)不良風險，已成為影響患者治療耐受性和效果不可忽視的因素之一。但是由于營養(yǎng)不良發(fā)生的機制復雜，包括患者一般情況、腫瘤本身因素及治療等因素的影響，因此對于引起營養(yǎng)不良的原因目前尚沒有明確的循證醫(yī)學證據。鑒于多項研究報道PG-SGA較NRS2002更能有效全面地反映非手術腫瘤患者的營養(yǎng)狀態(tài)，是評價腫瘤患者營養(yǎng)狀況和預后較好的工具［6-7］。因此，本研究進一步分析治療結束時PG-SGA定量評分與患者臨床病理特征的相關性，結果顯示，PG-SGA定量評分與T分期、N分期、腫瘤體積以及各侵犯部位均呈正相關，說明這些特征在患者營養(yǎng)不良的發(fā)生中有其獨特作用?？紤]這些因素與營養(yǎng)不良發(fā)生有關的原因：⑴腫瘤體積方面，隨著腫瘤體積增大，機體代謝異常、炎性反應、胰島素抵抗和負氮平衡腫瘤愈明顯［8-9］，合成代謝降低，能量消耗增加，從而導致營養(yǎng)不良。⑵鼻咽癌患者T分期與腫瘤侵犯部位和體積均有一定聯系，T分期較晚往往提示腫瘤體積更大，侵犯部位和器官更多，放療照射范圍更廣，照射劑量更高，尤其對上消化道和唾液腺的照射損傷更嚴重；較高的N分期意味著頸部淋巴結需接受更多的放射劑量，同時腮腺和頜下腺照射劑量更高，這些因素可導致患者口腔和咽喉部急性毒副反應加重，進一步影響患者食欲，從而造成營養(yǎng)不良［7，10］。本研究中腭肌/椎前肌、口咽、顱底骨質、翼腭窩、鼻旁竇、顱內、翼內肌等侵犯部位與PG-SGA定量評分顯示了中-高度相關性，因此認為這3個因素之間相互聯系而導致營養(yǎng)不良發(fā)生［11］。但是，本研究中腫瘤N分期與PG-SGA定量評分呈弱相關，因此腫瘤N分期與營養(yǎng)狀況的關系尚需要進一步研究。此外，值得注意的是，本研究雖然發(fā)現性別、年齡、疾病史、吸煙、飲酒、分化程度與PG-SGA評分呈負相關，但均無統(tǒng)計學意義，這一結論除了年齡因素外，與既往多項研究不一致［8-9］。分析原因可能與各研究采用的營養(yǎng)評價工具不同有關，既往研究中主要BMI、體重或生活質量評分（QOL）進行營養(yǎng)不良評價，而本研究采用PG-SGA評價系統(tǒng)。

目前已有大量研究報道影響鼻咽癌放化療后的預后因素，包括患者一般情況［12］，如年齡、性別、KPS評分，吸煙和飲酒；腫瘤相關的因素的影響，如臨床分期［13］、原發(fā)腫瘤體積與直徑［14-15］、組織病理類型、EBV DNA［16］，但尚未形成統(tǒng)一認識。然而營養(yǎng)狀況對鼻咽癌患者預后影響的研究較少，且主要集中于體重和血液學指標如 BMI［17］，貧血，血清白蛋白［18］等研究。因此本研究進一步隨訪觀察并分析PG-SGA評分對預后的影響，結果發(fā)現，生存組患者治療前中后NRS2002評分≥3分患者所占比例、PG-SGA定量評分較死亡組患者升高，而白蛋白、紅細胞、血紅蛋白水平較死亡組患者降低；同時不管在治療前，還是治療中期或治療結束時，患者的OS和DMFS也均隨著營養(yǎng)狀況的惡化而縮短。ORELL-KOTIKANGAS等［19］采用PG-SGA評估頭頸部腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)與預后的關系，亦發(fā)現營養(yǎng)不良的患者較無營養(yǎng)不良患者的無病生存期顯著縮短（13個月vs 66個月），與本研究結果一致，說明營養(yǎng)狀況是影響患者預后的因素，PG-SGA評分能較好地反映同步放化療鼻咽癌患者的營養(yǎng)狀況及預后，在目前臨床上尚缺乏能針對性用于惡性腫瘤患者營養(yǎng)評價“金標準”指標的情況下，可將PG-SGA視為評價營養(yǎng)狀況和預后的工具。

綜上所述，鼻咽癌患者治療前已存在較高的營養(yǎng)不良風險，且在同步放化療過程中營養(yǎng)狀況和血液學指標表現為持續(xù)惡化。腫瘤體積，T分期以及腭肌/椎前肌、口咽、顱底骨質、咀嚼肌間隙、鼻旁竇、顱內侵犯等與鼻咽癌患者的營養(yǎng)狀態(tài)有關，而營養(yǎng)狀態(tài)的惡化與不良預后有關。因此，對于PG-SGA評估營養(yǎng)不良的鼻咽癌患者應進行及時的營養(yǎng)支持和干預，以改善患者預后。