中西方女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

彭芳芳 沈坤煒

乳腺癌對(duì)女性健康造成的威脅愈發(fā)嚴(yán)峻。2018年發(fā)布的全球癌癥發(fā)病率及死亡率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌占女性惡性腫瘤發(fā)病率近1/4，死亡率也高居首位［1］。我國(guó)國(guó)家癌癥中心新發(fā)布的數(shù)據(jù)也顯示，2015年乳腺癌新發(fā)病例為30.4萬(wàn)例，死亡為7萬(wàn)例，且逐年上升［2］。世界各國(guó)關(guān)于乳腺癌一級(jí)預(yù)防的研究已開(kāi)展多年，其中乳腺密度作為乳腺癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一，在歐美人群中研究較多且涉及范圍廣泛。但在亞洲人群，尤其中國(guó)女性人群中，關(guān)于乳腺密度與乳腺癌發(fā)病相關(guān)性的研究結(jié)果卻不盡相同，與歐美人群的表現(xiàn)也有明顯差異。本文就中西方女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系及可能影響這一關(guān)系的因素作一綜述，為制定更良好的預(yù)防策略提供方向。

1 乳腺密度的定義

乳腺密度也常稱(chēng)為乳腺X線(xiàn)密度，是指乳腺X線(xiàn)影像中乳腺腺體組織在乳腺整體投影中所占的比例，可在一定程度上反映乳腺中纖維腺體組織與脂肪組織的構(gòu)成。研究中可直接以百分比表示乳腺密度，也可按不同截點(diǎn)劃分為不同密度組，如Wolfe標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)影像學(xué)會(huì)（American College of Radiology，ACR）的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）標(biāo)準(zhǔn)等，部分文獻(xiàn)中則采取測(cè)量其致密區(qū)域面積或三維體積，或估計(jì)并計(jì)算致密區(qū)域體積所占的百分比作為乳腺密度，如Volpara、Quantra等自動(dòng)評(píng)估系統(tǒng)［3-5］，不同乳腺密度評(píng)估方式及特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2 歐美人群乳腺密度與乳腺癌的相關(guān)性

1976年Wolfe首先提出乳腺密度與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性［6］。此后，大量文獻(xiàn)證明在歐美女性中乳腺密度越高，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)升高。有研究校正年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、初次生育年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、激素使用等因素后，發(fā)現(xiàn)致密乳腺罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為非致密乳腺的4～6倍［7］?？紤]到乳腺密度作為可獨(dú)立預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的因素之一，有學(xué)者將其加入Tyrer-Cuzick模型和Gail模型等風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)結(jié)合乳腺密度百分比的新模型明顯提高原模型的陽(yáng)性似然比和受試者工作特征曲線(xiàn)下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC），可更準(zhǔn)確區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)人群［8］。因此認(rèn)為，準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)乳腺密度在乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的作用，并結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型有效利用，有助于建立不同風(fēng)險(xiǎn)分層的乳腺癌篩查策略和預(yù)防策略。

表1 不同乳腺密度評(píng)估方式及特點(diǎn)Tab.1 Different breast density assessment methods and characteristics

但是目前關(guān)于乳腺密度影響乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚不明確。既往報(bào)道提示細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）及相關(guān)蛋白可能影響乳腺組織密度，致密腺體中Ki-67表達(dá)高于低密度腺體，成纖維細(xì)胞影響高乳腺密度的腺體增殖等，但仍需深入研究［9］。LINDSTROM 等［10］進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）顯示，ZNF365基因多態(tài)性rs10995190通過(guò)影響乳腺致密組織的比例，繼而影響乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)果為探究乳腺密度影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制提供了新思路。

3 中國(guó)女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的研究現(xiàn)狀

我國(guó)乳腺癌預(yù)防工作開(kāi)展較西方國(guó)家晚，明確涉及乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的研究較少。在天津、南昌、北京、沈陽(yáng)四地合作的乳腺癌篩查試驗(yàn)中，重新分析篩查出的86例乳腺癌患者與28 032名正常女性數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與乳腺密度＜25%的人群比較，乳腺密度介于25%～50%、介于51%～75%以及>75%的人群乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比值比分別為 2.06（95% CI：0.95～4.48）、2.06（95% CI：0.90～4.68）和 1.45（95% CI：0.41～5.15），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示以BI-RADS分類(lèi)的乳腺密度與乳腺癌發(fā)生無(wú)相關(guān)性［11］。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤中心的病例對(duì)照研究也得出相似結(jié)論，未發(fā)現(xiàn)乳腺密度百分比或乳腺致密區(qū)域體積與乳腺癌發(fā)病相關(guān)［12］。但在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的病例對(duì)照研究中顯示致密乳腺可顯著增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，該橫斷面研究納入1 118例乳腺癌患者和2 284名對(duì)照組人群，發(fā)現(xiàn)校正年齡、月經(jīng)狀態(tài)、絕經(jīng)年齡、流產(chǎn)史后，乳腺密度>75%者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是乳腺密度介于25%～50%者的 2.04 倍（95% CI：1.04～3.46）［13］。與前兩項(xiàng)研究相比，該研究中對(duì)照人群并非來(lái)源于篩查人群，而是主動(dòng)來(lái)院就診的機(jī)會(huì)篩查人群，且乳腺密度評(píng)估來(lái)源于報(bào)告，并非統(tǒng)一評(píng)估，因此可能存在一定偏倚。而前兩項(xiàng)研究中，乳腺癌患者樣本量均較小，且在密度評(píng)估、混雜因素校正等方面各有不足，因此尚需進(jìn)一步研究。參考同為亞洲人群的日本、韓國(guó)、新加坡女性關(guān)于乳腺密度與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究，也僅在部分研究中觀察到致密乳腺與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。在結(jié)合多數(shù)據(jù)庫(kù)的薈萃分析中，BAE等［14］發(fā)現(xiàn)乳腺密度百分比、致密區(qū)域面積、乳腺密度體積均與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，但整體低于歐美人群估算的4～6倍［7］。但一項(xiàng)馬來(lái)西亞研究發(fā)現(xiàn)華裔人群中存在同時(shí)與乳腺密度、乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），提示乳腺密度在基因?qū)用嫔峡赡芘c乳腺癌相關(guān)［15］。總之，中國(guó)女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的研究仍需更完善的研究設(shè)計(jì)和更大的篩查人群證實(shí)。

4 中西方差異的原因分析

如前所述，在歐美人群中致密乳腺已被研究證實(shí)為乳腺癌的高危風(fēng)險(xiǎn)因素之一。且亞洲女性與歐美女性在基因?qū)用嫔弦捕寄芎Y選出同時(shí)與乳腺密度、乳腺癌發(fā)病有關(guān)的遺傳信息［10，15］，提示致密乳腺女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，理論上這一結(jié)果同樣也適用于中國(guó)女性，但是目前針對(duì)中國(guó)女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的研究較少，現(xiàn)有證據(jù)尚無(wú)法明確二者的聯(lián)系，有研究甚至表明該關(guān)聯(lián)在亞裔女性中可能減弱甚至消失。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究關(guān)注與乳腺密度、乳腺癌發(fā)病均相關(guān)的因素及其相互作用，而這些因素的中西方差異可能直接或間接導(dǎo)致中西方乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的差異。

4.1 種族差異

乳腺癌作為一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，在各種族人群中的發(fā)生發(fā)展具有一定差異性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2018年數(shù)據(jù)，西歐女性乳腺癌標(biāo)化年齡發(fā)病率為92.6/10萬(wàn)，北美地區(qū)則為84.8/10萬(wàn)，而東亞地區(qū)發(fā)病率僅為39.4/10萬(wàn)［1］。我國(guó)雖在既往文獻(xiàn)中報(bào)道乳腺癌發(fā)病率快速增長(zhǎng)，但是2015年乳腺癌的標(biāo)化年齡發(fā)病率也僅為31.5/10萬(wàn)，遠(yuǎn)低于歐美人群［2］。且美國(guó)學(xué)者研究表明移民后亞裔女性的乳腺癌發(fā)病率較原來(lái)上升，但仍明顯低于當(dāng)?shù)匕追N人和黑種人女性［16］，即排除移民變異因素后，亞洲和歐美人群的乳腺癌患病率人種差異仍存在。

此外，不同種族女性的乳腺密度分布也存在一定差異。新西蘭一項(xiàng)篩查試驗(yàn)中指出，亞裔（即黃種人）女性的致密腺體體積明顯低于白種人女性、棕種人女性，校正年齡和乳腺X線(xiàn)檢查系統(tǒng)影響后，亞裔女性的整體乳腺密度體積百分比為四者之中最高，是白種人女性的 1.30 倍（OR=1.30，95% CI：1.22～1.37）［17］。DEL CARMEN等［18］研究也報(bào)道亞裔女性中乳腺密度≥50%的人群占比最高，明顯超過(guò)白種人和黑種人。可見(jiàn)，中國(guó)女性作為擁有較致密乳腺的亞裔人群之一，乳腺癌發(fā)病率卻低于歐美白種人，因此認(rèn)為中西方女性乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系的差異一定程度上可能與人種本身差異有關(guān)。

4.2 年齡與絕經(jīng)

乳腺癌發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而變化，不同年齡分布也存在差異。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，我國(guó)乳腺癌患者人群較歐美人群更年輕化，其中我國(guó)乳腺癌患者的發(fā)病年齡高峰為50～59歲，而歐美人群為64～79歲［19-20］。研究報(bào)道，2007—2017年中國(guó)西部地區(qū)乳腺癌人群絕經(jīng)前女性占比為 54.55%（8 395/15 389）［21］，2014—2017年中國(guó)東北地區(qū)絕經(jīng)前乳腺癌患者占比為51.1%（552/1 118）［13］。與之相比，歐美女性的確診人群高峰則處于絕經(jīng)后狀態(tài)。絕經(jīng)前乳腺密度開(kāi)始隨年齡增長(zhǎng)而逐漸降低，但在圍絕經(jīng)期減少最明顯［22］。因此，絕經(jīng)后患者占比更高的歐美乳腺癌人群，其整體乳腺癌密度低于中國(guó)乳腺癌人群。但是，目前尚無(wú)臨床證據(jù)支持這一結(jié)論。但日本學(xué)者一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，絕經(jīng)前患者的致密乳腺與乳腺癌無(wú)相關(guān)性，僅在絕經(jīng)后患者中呈正相關(guān)（OR=4.19，95% CI：1.33～13.2）［23］。URSIN等［24］同樣發(fā)現(xiàn)50歲以上的女性群體致密乳腺在乳腺癌發(fā)病中的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)明顯高于50歲以下女性。由此推測(cè)，絕經(jīng)前后的乳腺密度與乳腺癌發(fā)病關(guān)系有明顯差異，其中絕經(jīng)前致密乳腺是乳腺癌發(fā)病的高危因素，可能是過(guò)多雌激素導(dǎo)致的高乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的臨床表現(xiàn)；而絕經(jīng)后仍表現(xiàn)為致密乳腺的患者，可能存在其他來(lái)源的雌激素促進(jìn)腺體發(fā)育，從而增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 雌激素替代治療

乳腺腺體的發(fā)育、增殖與退化均與雌激素息息相關(guān)。短期使用他莫昔芬等抗雌激素藥物可降低乳腺密度，進(jìn)而降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是具有致密乳腺女性預(yù)防乳腺癌的一種手段［25］。但絕經(jīng)后的激素替代療法可重新刺激腺體發(fā)育，增加了絕經(jīng)后女性的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，且聯(lián)用雌激素與孕激素較單用雌激素增加的風(fēng)險(xiǎn)更明顯［26-27］。數(shù)據(jù)分析顯示，80.0%～88.6%的歐美白人女性絕經(jīng)后曾使用激素替代治療，而美籍華裔人群中僅51.7%～60.0%的女性曾使用［24］。這一比例在中國(guó)女性人群中更低，2011—2012年上海進(jìn)行的調(diào)查顯示，僅2.1%的絕經(jīng)后女性曾經(jīng)或正在使用雌孕激素替代治療［28］。因此，雌激素替代治療史可能是歐美女性絕經(jīng)后乳腺密度反超亞洲女性的原因之一。

然而，值得注意的是，使用激素替代療法增加亞裔女性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高于歐美人群。歐美人群中，使用激素替代療法可能增加20%～35%乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，但亞裔女性使用激素替代療法后，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)是未使用女性的 1.58 倍（95% CI：1.18～2.11）［29］。以上研究結(jié)果可見(jiàn)，激素替代療法在中國(guó)女性中同時(shí)存在低使用率和高乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)特點(diǎn)，且一定程度上可能通過(guò)增加乳腺密度而間接影響乳腺癌發(fā)病，但中國(guó)女性對(duì)雌激素替代療法的高敏感性仍需要進(jìn)一步研究。

4.4 肥胖

過(guò)多的脂肪組織可造成體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平升高，介導(dǎo)胰島素抵抗和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）信號(hào)通路異常激活，從而增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，且該效應(yīng)在絕經(jīng)后女性中尤為顯著［30］。而肥胖因素直接影響乳腺中脂肪細(xì)胞的分布，即與絕對(duì)非致密區(qū)域呈正相關(guān)，而與乳腺腺體密度百分比呈負(fù)相關(guān)［31］。既往研究發(fā)現(xiàn)亞洲女性整體BMI均低于歐美女性［32］，但亞裔女性的乳腺密度百分比更高［17，33］。該特點(diǎn)對(duì)應(yīng)的高乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與低BMI對(duì)應(yīng)的低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)存在于中國(guó)女性，而這可能導(dǎo)致使用乳腺密度百分比預(yù)測(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效果較差。另有研究發(fā)現(xiàn)，正常體型的亞洲人群或移民的亞裔人群中，致密腺體面積與高BMI呈正相關(guān)，提示亞洲人群中使用致密乳腺面積預(yù)測(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能效果更好［34-35］。

4.5 飲食

已有大量研究涉及不同飲食模式或單一飲食與癌癥發(fā)病與死亡相關(guān)［36］。西班牙馬德里全國(guó)流行病學(xué)中心等機(jī)構(gòu)對(duì)其國(guó)內(nèi)3 584名參與乳腺癌篩查的女性開(kāi)展關(guān)于飲食模式的橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)習(xí)慣高熱量西式飲食的女性擁有更致密的乳腺，校正后OR為1.25（95% CI：1.03～1.52），且對(duì)該飲食方式的依從性每提升一個(gè)等級(jí)，乳腺密度則增加9%［37］。相較而言，中國(guó)人群的飲食結(jié)構(gòu)尚未達(dá)到西式高脂肪高熱量模式，且日常飲食結(jié)構(gòu)復(fù)雜，國(guó)內(nèi)各地飲食習(xí)慣差異較大，因此評(píng)估飲食結(jié)構(gòu)與乳腺密度及乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性時(shí)難以控制變量，也難以驗(yàn)證不同人群中是否具有相同效應(yīng)。酒精攝入是少數(shù)能較好控制變量而進(jìn)行分組對(duì)比并重復(fù)的因素，經(jīng)研究證實(shí)，酒精攝入可通過(guò)影響乳腺密度進(jìn)而增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)［38］。與不飲酒者相比，每日飲酒1杯以上者致密乳腺的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)從 2.50（95% CI：1.60～3.90）提高至 6.58（95% CI：2.28～19.0）［38］。綜上認(rèn)為，中西方女性的飲食模式差異，甚至如酒精等單一飲食因素的差異都可能通過(guò)影響乳腺密度而影響乳腺癌發(fā)病，但目前國(guó)內(nèi)尚缺乏與此相關(guān)的研究，更缺乏可作為臨床證據(jù)的前瞻性研究，因此飲食與兩者的關(guān)系尚需進(jìn)一步探索，以豐富乳腺癌預(yù)防策略。

除上述因素外，歐美人群中無(wú)生育史、初次生育年齡晚（>30歲）等因素也被發(fā)現(xiàn)可能通過(guò)增加乳腺密度而影響乳腺癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)［39］。但我國(guó)該方面的流行病學(xué)證據(jù)尚不全面，生育史、初次生育年齡、生育次數(shù)等生育模式因素在乳腺密度、乳腺癌發(fā)病方面的影響尚需更多研究探索。

5 總結(jié)與展望

乳腺密度作為代表乳腺腺體構(gòu)成比的指標(biāo)，與乳腺癌發(fā)生關(guān)系密切。目前歐美人群中關(guān)于兩者關(guān)系的研究較廣泛和深入，既從宏觀的流行病學(xué)角度，也有從微觀的基因組學(xué)、腫瘤微環(huán)境等角度探索乳腺密度影響乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估、作用機(jī)制等。而目前國(guó)內(nèi)對(duì)于兩者關(guān)系的認(rèn)識(shí)尚不充分，中西方研究結(jié)果也存在一定差異，這一方面可能與國(guó)內(nèi)研究缺乏大數(shù)據(jù)臨床篩查證據(jù)支持有關(guān)，另一方面可能與乳腺癌人種差異以及對(duì)雌激素的高反應(yīng)性有關(guān)，這些方面值得深入研究。此外，乳腺密度對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)需結(jié)合種群特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化分析，才能更準(zhǔn)確評(píng)估乳腺密度的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及影響因素，建立更符合國(guó)情的乳腺癌預(yù)防策略。