轉(zhuǎn)移性鼻咽癌放化療后阿帕替尼維持治療的前瞻性、單臂、多中心Ⅱ期臨床研究

李璐徐鵬賴昕漆云翔范銘張鵬李柏森李廚榮馬代遠馮梅

隨著調(diào)強放射治療及放化療綜合治療的廣泛應(yīng)用，鼻咽癌的局部控制率已明顯提高，遠處轉(zhuǎn)移成為鼻咽癌治療失敗的主要因素之一［1］。鼻咽癌患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移后治療模式較單一，目前治療療效尚不理想，因此探索新的治療模式尤為重要。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）參與腫瘤血管生成，且與多種腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。研究報道60%～67%的鼻咽癌患者表達VEGF，且高表達VEGF與遠處轉(zhuǎn)移和預(yù)后呈正相關(guān)［2-3］，因此抑制VEGF信號傳導(dǎo)可能是治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的有效途徑之一［4］。阿帕替尼是一種靶向小分子血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular epidermal growth factor-receptor2，VEGFR-2）的新型酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管生成和腫瘤生長，在多種惡性腫瘤中顯示出抗腫瘤活性和可控的毒性［5］。本中心牽頭開展的一項前瞻性、單臂、多中心Ⅱ期臨床研究（NCT03180476）旨在探索阿帕替尼單藥作為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌化療和（或）放療后維持治療的可能性，并評價其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年4月至2020年4月分別于四川省腫瘤醫(yī)院、川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收集轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者進行前瞻性、單臂、多中心Ⅱ期臨床研究。本研究通過醫(yī)院倫理審核并在ClinicalTrials注冊，注冊號NCT03180476。納入標準：年齡18～75歲；轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（AJCC第八版）行化療和（或）放療后；ECOG體力狀況評分0～2分；主要器官功能良好。排除標準：既往曾接受VEGFR類小分子酪氨酸激酶抑制劑（如索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等）治療；4周內(nèi)曾參加其他藥物臨床試驗；存在影響口服藥物的多種因素（如無法吞咽、慢性腹瀉和腸梗阻等）；篩選前4周內(nèi)發(fā)生嚴重出血事件（分級達到CTCAE4.0中3度或以上）；伴高血壓且經(jīng)單一降壓藥物治療無法良好控制；尿常規(guī)提示尿蛋白≥++且證實24 h尿蛋白定量>1.0 g；長期未愈合的傷口或愈合不全的骨折；影像學(xué)顯示腫瘤已侵犯重要血管或經(jīng)研究者判斷腫瘤在治療期間有極高可能侵襲重要血管而引起致命大出血的情況；凝血功能異常；篩選前1年內(nèi)曾發(fā)生動/靜脈血栓事件；根據(jù)研究者判斷，有嚴重危害患者安全或影響完成研究的其他伴隨疾病。

1.2 研究設(shè)計

1.2.1 給藥方案 甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦，國藥準字 H20140105，規(guī)格：250 mg×10片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)），500 mg，每天1次，餐后半小時服用（每日服藥時間盡可能相同），連用28 d為1個療程，連續(xù)服藥直至患者出現(xiàn)疾病進展、死亡或不可耐受的毒性。

1.2.2 劑量暫?；蛳抡{(diào)給藥標準 血液學(xué)毒性達到3級允許進行劑量暫停及劑量下調(diào)；非血液學(xué)毒性達到2級允許進行劑量暫停及劑量下調(diào)，其中非血液學(xué)毒性中可以控制的惡心、嘔吐、脫發(fā)、具有確定原因的發(fā)熱（如感染或腫瘤）、3/4級的堿性磷酸酶升高等可進行積極對癥處理和治療，不進行劑量暫停和劑量下調(diào)。經(jīng)2次劑量下調(diào)至最低劑量水平后仍無法耐受毒性者退出研究治療。為保證整個研究中劑量調(diào)整一致性，每個給藥周期進行劑量調(diào)整時首先進行劑量暫停。每次暫停時間、每個給藥周期給藥暫停累計時間不超過2周；每個周期暫停不超過2次，若暫停時間或暫停次數(shù)超過規(guī)定則退出研究治療，但仍將按照研究流程進行腫瘤評估。

1.3 有效性與安全性評價

1.3.1 安全性評價 按照CTCAE-4.0標準進行安全性評價，給藥開始后的第1個周期內(nèi)，每周進行1次安全性評價，之后所有給藥時間內(nèi)每2周進行1次安全性評價，內(nèi)容包括生命體征、血壓檢測、實驗室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)、凝血全套）、心電圖檢查等。所有受試者在最后一次給藥結(jié)束28 d內(nèi)繼續(xù)接受安全性評估。

1.3.2 有效性評價 按照RECIST1.1標準每2個周期進行1次有效性評價，行CT或者MRI檢查，同一患者前后評價所采用的影像學(xué)檢檢術(shù)相同，保留所有的影像學(xué)資料。若出現(xiàn)影像學(xué)證實的疾病進展（PD），受試者則終止試驗，隨即進入隨訪期。在28 d的安全隨訪后至死亡終點或受試者失訪或終止研究，每1個月進行1次電話隨訪，隨訪截至2020年4月30日。主要觀察指標為無進展生存期（progression-free survival，PFS），PFS指受試者入組之日至任何有記錄的腫瘤進展或因任何原因死亡的時間。次要觀察指標為總生存期（overall survival，OS），OS 指受試者入組之日到因任何原因死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

21例病例為全分析集（FAS），也符合方案集（PPS），F(xiàn)AS集與PPS集樣本例數(shù)相等，F(xiàn)AS采用意向性原則（ITT）。采用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-Rank法檢驗比較生存率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共招募到25例患者，其中3例因不符合標準剔除，1例失訪，結(jié)果共入組21例患者，其中四川省腫瘤醫(yī)院17例，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院4例，男性17例，女性4例，中位年齡47歲（范圍：29～69歲）；初診轉(zhuǎn)移6例，治療后轉(zhuǎn)移15例。入組前所有患者均接受全身靜脈化療，僅12例患者接受轉(zhuǎn)移灶放療。單器官轉(zhuǎn)移15例，多器官轉(zhuǎn)移6例，多器官轉(zhuǎn)移患者中伴2個器官轉(zhuǎn)移4例，3個器官轉(zhuǎn)移2例（均為肝、肺、骨轉(zhuǎn)移）。轉(zhuǎn)移灶數(shù)目共29個，其中骨轉(zhuǎn)移11個、肺轉(zhuǎn)移8個、肝轉(zhuǎn)移7個、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3個。阿帕替尼作為二線治療14例，三線治療7例?；€資料見表1。

表1 入組患者的基線資料Tab.1 Baseline characteristics of enrolled patients

2.2 療效評價

全組患者中位隨訪時間為16.1個月（范圍1.0～31.3個月），中位緩解持續(xù)時間為10.8個月（95% CI：5.9～15.6個月），見圖1。中位OS為16.6個月（95% CI：6.9～26.3個月），1年總生存率為53.2%；中位PFS為 10.8個月（95% CI：5.9～15.6個月），1年無進展生存率為31.9%，見圖2。單器官轉(zhuǎn)移患者中位OS和PFS均未達到，多器官轉(zhuǎn)移患者中位OS為7.3個月、中位PFS為3.6個月，見圖3。多器官轉(zhuǎn)移中2個器官轉(zhuǎn)移患者的中位OS和中位PFS分別為7.3個月和3.6個月，3個器官轉(zhuǎn)移患者中位OS為3.0個月、中位PFS為2.6個月。

隨訪期間8例患者出現(xiàn)疾病進展，其中肺部病灶進展4例，肝臟病灶進展3例，骨轉(zhuǎn)移病灶進展1例。共9例患者死亡，其中因肺部病灶進展死亡3例，因肝臟病灶進展死亡2例，其余4例死因不詳。

圖1 入組患者的緩解持續(xù)時間Fig.1 Duration of response in enrolled patients

圖2 入組患者的OS和PFS生存曲線Fig.2 Survival curves of OS and PFS in enrolled patients

圖3 不同器官轉(zhuǎn)移數(shù)患者的OS和PFS生存曲線Fig.3 Survival curves of OS and PFS in the groups with different number of transfer organs

2.3 不良反應(yīng)

阿帕替尼中位服藥時間為4.7個月（范圍：0.6～14.1個月），治療相關(guān)不良反應(yīng)均在口服藥物后3周左右發(fā)生，發(fā)生率>5%的1～2級不良反應(yīng)如下：疲乏33.34%、頭痛23.81%、聲音嘶啞23.81%、手足綜合征14.28%、口腔疼痛9.52%、腹瀉9.52%、蛋白尿9.52%和鼻出血9.52%，予以相應(yīng)治療后癥狀均好轉(zhuǎn)。見表2。

用藥過程中6例患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，包括手足綜合征（9.52%）、高血壓（4.76%）、疲乏（4.76%）、口腔疼痛（4.76%）和嘔吐（4.76%），其中3例予以對癥治療后癥狀無好轉(zhuǎn)，首先進行劑量暫停，采取劑量暫停措施2周內(nèi)，仍然耐受不佳，調(diào)整劑量為250 mg，每天1次。全組均未觀察到4級不良反應(yīng)。

表2 治療相關(guān)不良反應(yīng)［n（%）］Tab.2 Treatment-related adverse events［n（%）］

3 討論

鼻咽癌是我國華南地區(qū)高發(fā)的腫瘤類型，發(fā)病率高達30/10萬～50/10萬，并呈逐年增長趨勢。放射治療是鼻咽癌最主要的治療方法。近年來，隨著放療技術(shù)的日益進步，鼻咽癌的局部控制率得以明顯提高，而遠處轉(zhuǎn)移成為治療失敗的主要因素，是影響患者預(yù)后和生存的重要因素［6-8］。有數(shù)據(jù)顯示臨床上鼻咽癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移占初診鼻咽癌的4%～10%，而治療后遠處轉(zhuǎn)移率為15%～30%［9-12］。鼻咽癌遠處轉(zhuǎn)移最常見的部位是肺、肝、骨和鎖骨以下的遠處淋巴結(jié)。國內(nèi)專家對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌目前現(xiàn)有的臨床研究及數(shù)據(jù)進行分層分析和總結(jié)，就轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療策略規(guī)范進行了探討并已達成初步共識［13］。研究發(fā)現(xiàn)卡培他濱、S-1等作為氟尿嘧啶口服替代制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部腫瘤維持治療中的效果優(yōu)于無維持治患者［13-14］，近年來也有小樣本研究報道靶向藥物如厄洛替尼［15］、索拉非尼［16］等用于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌維持治療并取得較好療效。但總體而言針對維持治療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的應(yīng)用仍有較大爭議。本研究（NCT03180476）首次探索阿帕替尼單藥作為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌化療和（或）放療后維持治療的可能性，并評價其有效性和安全性。

目前有6種抗血管生成藥物被報道用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，包括貝伐珠單抗［17-18］、恩度［19-20］和4種小分子 VEGFR-TKI藥物（舒尼替尼［21-22］、索拉非尼［16，23］、帕唑帕尼［24］和阿帕替尼［25］）。阿帕替尼是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，能競爭性結(jié)合細胞內(nèi)ATP結(jié)合位點［26］，降低VEGFR-2的表達，抑制VEGFR-2的磷酸化，隨后阻斷VEGFR-2下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。通過這種抑制作用，阿帕替尼具有抗血管生成和抗腫瘤活性［27-28］。PENG 等［29］研究表明，阿帕替尼抑制鼻咽癌移植瘤生長與下調(diào)VEGFR2表達及減少血管生成有關(guān)。近年來也已有眾多學(xué)者對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌化療和（或）放療后聯(lián)合維持治療進行探索性研究，包括氟尿嘧啶類化療藥物維持治療、抗EGFR維持治療和抗VEGR維持治療。XUE等［16］牽頭的一項Ⅱ期臨床研究入組54例初治或經(jīng)治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，結(jié)果顯示在順鉑聯(lián)合5-FU的基礎(chǔ)上口服抗血管生成藥物索拉非尼并繼續(xù)維持治療對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌有一定療效，全組客觀反應(yīng)率為77.8%，中位PFS為7.2個月，中位OS為11.8個月。本研究將阿帕替尼作為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌化療和（或）放療后的維持治療藥物，結(jié)果患者中位OS為16.6個月（95% CI：6.9～26.3）個月，中位 PFS 為 10.8（95% CI：5.9～15.6）個月，說明阿帕替尼維持治療可顯著延長轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者PFS?？紤]可能是阿帕替尼在維持治療期間通過抑制腫瘤新生血管生成，消滅微小病灶，有助于阻滯腫瘤發(fā)生發(fā)展，在耐藥產(chǎn)生前殺死更多腫瘤細胞，從而使治療效果最大化。在安全性方面，入組患者在整個治療過程大部分為1～2級不良反應(yīng)，3級不良反應(yīng)包括手足綜合征（9.52%）、高血壓（4.76%）、疲乏（4.76%）、口腔疼痛（4.76%）和嘔吐（4.76%），均在對癥處理或劑量調(diào)整后得到緩解，整體耐受性較好。其他文獻也報道阿帕替尼單藥用于鼻咽癌治療的主要不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿和手足綜合征［30-31］。由此可見單藥口服阿帕替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者可耐受且依從性較好，因此有可能成為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌維持治療的新治療模式。

轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床高危因素及早期療效預(yù)測是制定合理治療方案的關(guān)鍵，有研究發(fā)現(xiàn)［32］，鼻咽癌治療后肝轉(zhuǎn)移和多器官轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間遠低于其他部位轉(zhuǎn)移的患者。HUI等［33］回顧性分析476例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單器官轉(zhuǎn)移患者3年總生存率為54.3%，而多器官轉(zhuǎn)移者3年總生存率僅為11.1%，進一步進行多因素分析發(fā)現(xiàn)多器官轉(zhuǎn)移患者的死亡風險提高了3.770倍。本研究同樣發(fā)現(xiàn)多器官轉(zhuǎn)移可能影響阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的OS，其中有2個器官轉(zhuǎn)移患者的中位OS和PFS均較3個器官轉(zhuǎn)移患者延長。考慮原因可能與患者一般狀況差、多器官轉(zhuǎn)移患者腫瘤負荷大等原因相關(guān)。因此，根據(jù)轉(zhuǎn)移器官、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目進行分層，對指導(dǎo)后續(xù)治療有重要意義。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼維持治療放化療后的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌能較顯著延長PFS，安全性可控，可作為患者放化療后的一種治療選擇。但是目前轉(zhuǎn)移性鼻咽癌維持治療模式仍處于探索階段，其臨床效果、最佳藥物選擇及維持時間仍未明確，且目前研究多為Ⅰ期、Ⅱ期小樣本研究，尚缺乏大型、多中心、雙盲、隨機對照Ⅲ期臨床研究支持，而本研究入組病例數(shù)也較少，因此未來仍需開展Ⅲ期臨床試驗進一步驗證阿帕替尼維持治療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的作用。