鼻咽癌精準放化療個體化決策思考

何美霖 易俊林

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國南方地區(qū)最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，發(fā)病率為25/10萬～50/10萬［1］。NPC的局部侵犯特征、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律以及對放化療敏感決定了放療為主的綜合治療策略。21世紀初，調(diào)強放射治療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）開始在我國應(yīng)用，高度適形的劑量學(xué)特征實現(xiàn)了放射劑量集中于靶區(qū)內(nèi)而周圍正常組織照射劑量明顯下降的目標，提高了NPC治療療效及減少放療相關(guān)毒副作用［2］。LUO等［3］回顧分析IMRT與三維適形放療（three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）在 NPC 治療中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與3DCRT比較，IMRT在總生存期（OS），局部區(qū)域控制率（LRC），無進展生存期（PFS）及無遠處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）方面均提高，自此奠定了IMRT在NPC治療中的作用。綜合治療的開展也提高了局部晚期NPC的療效，1998年發(fā)表了第一篇同期放化療+輔助化療優(yōu)于單純放療的隨機對照研究［4］，其結(jié)果被隨后的多個Ⅲ期隨機對照試驗證實［5-6］。我國相關(guān)專家也開展了一系列臨床研究，同樣證實局部晚期NPC中同期放化療與同期放化療+輔助化療療效相當［7-8］，但是高危遠處轉(zhuǎn)移的患者TPF方案（多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶）誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療優(yōu)于同期放化療［9-10］，而GP方案（吉西他濱+順鉑）誘導(dǎo)化療優(yōu)于TPF方案［11］。自此，NPC的NCCN指南增加了中國元素，其中2020版NCCN指南中的NPC治療原則如表1所示。

NCCN指南遵循根據(jù)臨床分期作為分層依據(jù)的治療原則，且基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作推薦，其中長期生存的NPC患者遠期毒副作用、局部晚期患者綜合治療相關(guān)急性毒副作用、推薦人群的異質(zhì)性以及Ⅳ期患者療效欠佳等問題引起臨床工作者的關(guān)注和思考。如何選擇合適的人群而精準施策，進一步提高療效和降低治療相關(guān)毒副作用是當前NPC治療的研究方向。本文就以上問題同時結(jié)合臨床研究結(jié)果分析，提出一些思考供大家參考。

表1 NCCN頭頸部腫瘤臨床實踐指南2020版

1 臨床Ⅰ期NPC（T1N0M0）治療強度的思考

NCCN指南以及中國專家共識推薦臨床Ⅰ期NPC治療方案為單純放療，首選IMRT，放療劑量GTV為66.0～70.2 Gy。該治療方案中早期NPC患者5年OS可達95%，治療相關(guān)毒副作用也明顯下降。其中多項前瞻性研究［12-13］對比了早期NPC患者接受IMRT及二維放療（two dimensional radiation therapy，2DRT）口干的發(fā)生情況，結(jié)果顯示不論是急性口干發(fā)生率還是半年后及1年后口干發(fā)生率IMRT組均明顯低于2DRT組。然而這樣的治療是否最優(yōu)？目前盡管文獻報道早期NPC調(diào)強放療的晚期毒副作用較2DRT小，但隨訪時間均較短。張燁等［14］納入116例接受IMRT的NPC患者，觀察治療后存活＞5年患者的晚期損傷情況，中位隨訪時間為6.5年，發(fā)現(xiàn)40.7%的患者出現(xiàn)≥2級皮下纖維化以及聽力下降，且隨著存活時間延長，聽力下降、齲齒和后組顱神經(jīng)損傷發(fā)生率增加且逐漸加重。WU等［15］中位隨訪9.4年最終納入495例患者評估晚期毒性，發(fā)現(xiàn)主要的晚期損傷為口干（79.1%）和聽力障礙（42.8%），其中聽力下降發(fā)生率也隨時間增加而增加且加重。

關(guān)于長期存活患者的晚期損傷，目前認為主要與正常組織受照體積大和劑量高有關(guān)。然而臨床Ⅰ期NPC的局部控制率已接近100%，因此能否通過降低放療劑量而減輕相關(guān)毒副作用？如何降低放療劑量而不影響療效？ARAR0331研究［16］報道了兒童NPC降低放療劑量的結(jié)果，納入111例ⅡB～Ⅳ期兒童NPC患者，誘導(dǎo)化療反應(yīng)為有效者和無效者后續(xù)分別給予61.2 Gy和71.2 Gy劑量照射同步化療，結(jié)果顯示對誘導(dǎo)化療有效者適當降低放療劑量仍可獲得較好的控制，且減少毒副反應(yīng)。有學(xué)者［17］對誘導(dǎo)化療后有效者給予＜50 Gy放療，而無效者給予＞50 Gy放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年OS相當，但劑量低的患者毒副反應(yīng)更少。因此認為，通過降低放療劑量可能有助于減輕放療相關(guān)毒副作用。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥的發(fā)生與照射技術(shù)有關(guān)［18］。而NPC是EB病毒（EBV）相關(guān)腫瘤，能否借鑒人乳頭狀瘤病毒（HPV）陽性的口咽癌治療經(jīng)驗？E1308研究［19］納入80例接受誘導(dǎo)化療后的口咽癌患者，其中誘導(dǎo)化療后有效者接受總量54 Gy/27 f放療，無效者接受69.3 Gy/33 f放療，結(jié)果顯示兩組療效相當，而低劑量組吞咽困難及營養(yǎng)不良發(fā)生率較低。因此，對于臨床Ⅰ期NPC，能否聯(lián)合誘導(dǎo)化療降低放療劑量或IMRT外照射聯(lián)合后裝治療，從而進一步減少正常組織的受照劑量值得進一步探索。

2 臨床Ⅱ期NPC（T2N0，T1～2N1）治療決策的思考

NCCN指南將臨床Ⅱ期NPC與Ⅲ、ⅣA期歸為同一大類，推薦同樣的治療方案。其中同期放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）的推薦是基于CHEN等［20］一項Ⅲ期研究，但該研究采用2DRT。隨著IMRT的應(yīng)用，NPC的療效得以進一步提高，尤其是Ⅰ～Ⅱ期患者 3年 OS和LRC 接近 100%［21］。XU 等［22］一項Meta分析Ⅱ期NPC患者2DCRT和IMRT下聯(lián)合或不聯(lián)合同步化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在2DCRT下，CCRT的無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存（LRRFS）優(yōu)于RT，而IMRT下接受CCRT或RT的患者可達到等效的OS及DMFS（P=0.14）。因此推測，對于腫瘤負荷較小的臨床Ⅱ期患者，特別是在IMRT下可能不必行同期化療，以免增加治療期間的血液學(xué)毒性。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭進行的一項多中心Ⅱ期臨床試驗［23］，對比Ⅱ期NPC（AJCC第七版分期）患者CCRT和單純IMRT的療效，評估在不影響總體療效情況下能否省略同期化療以降低相關(guān)毒副作用。該研究平均放療劑量為70 Gy，順鉑40 mg/m2（每周方案），平均接受6個周期，結(jié)果IMRT與CCRT組OS、局部無復(fù)發(fā)生存（LFFS）、區(qū)域無復(fù)發(fā)生存（RFFS）、無進展生存（DFS）及 DMFS差異不大（100% vs 94.0%，P=0.25；93.0% vs 89.3%，P=0.79；97.7% vs 95.1%，P=0.54；90.4% vs 86.6%，P=0.72；95.2% vs 94.5%，P=0.77），毒副反應(yīng)方面CCRT組急性血液學(xué)和胃腸道毒性更高，可見CCRT相比IMRT并不能改善Ⅱ期NPC患者的療效，還會增加治療相關(guān)毒副反應(yīng)。其他研究也得出相似結(jié)果［24］。盡管在Ⅱ期患者中T2N1患者的遠處轉(zhuǎn)移率高于其他亞組患者，但在IMRT條件下低危遠處轉(zhuǎn)移的臨床Ⅱ期患者能否省去同期化療，仍需開展大樣本前瞻性臨床Ⅲ期研究探索。

3 臨床Ⅲ期NPC的同期放化療獲益人群及獲益方式

NCCN指南并未單獨分出臨床Ⅲ期，而是將臨床Ⅱ～ⅣA期歸為一大類，即作為局部晚期NPC，推薦的治療方案如表1所示。目前多項Ⅲ期臨床研究及Meta分析［25-27］已證實局部晚期NPC患者CCRT優(yōu)于單純RT。一項Meta分析［28］納入4 806例NPC患者（89%為Ⅲ～Ⅳ期），亞組分析顯示在CCRT基礎(chǔ)上加輔助化療可進一步獲益。但是目前大多入組的臨床研究包括Ⅲ、ⅣA期患者，且這部分患者的不同TN組合存在較大異質(zhì)性，所有入組患者能否從CCRT+/-輔助化療中獲益，哪些患者可從放化綜合治療中獲益以及如何獲益等均未知。LIN等［26］報道二維年代CCRT與單純RT的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示CCRT較單純RT可提高5年OS和PFS。為進一步分析CCRT的獲益人群，LIN等［29］將患者分為低危組和高危組，結(jié)果顯示低危組接受CCRT的OS、PFS、DMFS均優(yōu)于單純RT組（P＜0.05），但高危組未獲益（P＞0.05）。低危組患者如何獲益？該研究中低危組局部控制率（LC）從RT的76.8%提高到CCRT的 95.1%（P=0.0012），區(qū)域控制率（RC）提高不大（95.7% vs 100%，P=0.094），而 DMFS從 78.1%提高到 90.5%（P=0.028），PFS從 61.5%提高到87.3%（P=0.0003），因此認為LC的大幅提高可能使OS明顯提高，而OS的提高不排除部分是由CCRT使DMFS下降轉(zhuǎn)化而來。但是高危組中的 LC、RC、DMFS和 PFS，CCRT和 RT組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。從LIN等結(jié)果來看，CCRT使低危組患者獲益，而低危組主要為臨床Ⅲ期和少部分T4N0和T4N1期患者，可能是通過提高局部控制率實現(xiàn)獲益。由于該研究采用的是常規(guī)放療技術(shù)，而在IMRT下，對于臨床Ⅲ期患者，技術(shù)進步帶來的局部控制率的提高能否替代二維技術(shù)同期化療帶來的局部控制率的提高呢？筆者團隊［30］比較了333例患者IMRT下CCRT與單純RT在Ⅲ/ⅣM0期患者中的療效，發(fā)現(xiàn) CCRT組（n=112）和 IMRT組（n=99）患者 5年局部控制率分別為92.2%和95.8%（P＞0.05），與上述LIN等［29］研究相比，單純IMRT組局部控制率和二維條件下CCRT組局部控制率相當。NPC9901研究［31］的10年隨訪結(jié)果顯示CCRT與單純RT相比，獲益人群主要集中在Ⅲ期（AJCC第五版）患者中，在ⅣA/B期患者中差異并不明顯。因此，對于臨床低危的Ⅲ期NPC，IMRT條件下能否省略同期化療值得研究。一項包含國內(nèi)7家單位關(guān)于局部晚期低?；颊逫MRT聯(lián)合同期化療與IMRT的等效性研究正在進行中，中期分析結(jié)果顯示CCRT組和 IMRT 組 3年OS、LRFS、DFS、DMFS 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（91.9% vs 92.8%，P=0.21；97.6% vs 89.4%，P=0.05；87.2% vs 79.6%，P=0.14；94.8% vs 87.6%，P=0.13），而＞2級以上血液、消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)CCRT組高于IMRT組（P＜0.001），最終結(jié)果有待入組完成和長期隨訪。綜合以上研究結(jié)果可見，IMRT模式使NPC治療效果提升到了新階段，在局部區(qū)域晚期低危組患者中CCRT的作用值得進一步驗證。

4 高危NPC提高療效的方式

本文的高危NPC是指現(xiàn)有治療手段下療效欠佳的患者，大致有兩種：一種是根據(jù)臨床分期，如臨床ⅣM0期患者，從現(xiàn)有臨床結(jié)果看，即使是基于IMRT的綜合治療，5年OS也僅為63.2%～75.9%［32-33］；另一種是根據(jù)分子生物學(xué)指標判斷，最常用的是血漿中EBV DNA，認為治療前血漿中EBV DNA拷貝數(shù)高，治療結(jié)束時不能降到陰性的患者預(yù)后差［34］。遠處轉(zhuǎn)移是高危NPC治療失敗的主要模式，因此如何提高遠處轉(zhuǎn)移高危患者的療效是NPC精準治療的研究方向。目前研究顯示誘導(dǎo)化療聯(lián)合CCRT較CCRT可提高Ⅲ/Ⅳ期患者的療效。一項多中心前瞻性Ⅲ期研究納入了480例Ⅲ～ⅣB期（除外T3～4N0）NPC患者（AJCC第七版）患者，證實TPF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步順鉑CCRT較同步順鉑CCRT顯著提高了5年OS（85.6% vs 77.7%，P=0.042），DFS（88% vs 79.8%，P=0.03）及無失敗生存率（FFS）（77.4% vs 66%，P=0.019）［9-10］。另一項Ⅲ期臨床研究納入了480例Ⅲ～ⅣB期（除T3～4N0）患者，證實了GP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合順鉑CCRT較順鉑CCRT的療效更優(yōu)，僅5%的患者出現(xiàn)4度毒副反應(yīng)［11］。一項Meta分析［35］同樣顯示誘導(dǎo)化療在CCRT基礎(chǔ)上將5年OS提高了6%，且獲益與DMFS的改善有關(guān)。因此，在CCRT基礎(chǔ)上加用誘導(dǎo)化學(xué)可改善有較高遠轉(zhuǎn)風(fēng)險患者的療效，且毒副反應(yīng)可耐受。

血漿EBV DNA拷貝數(shù)與NPC分期和預(yù)后密切相關(guān)，EBV DNA拷貝數(shù)高，意味著腫瘤負荷大，分期晚，遠處轉(zhuǎn)移率高，尤其治療前EBV DNA拷貝數(shù)高，而治療后EBV DNA拷貝數(shù)不能清零的患者預(yù)后更差［34］。因此，EBV DNA拷貝數(shù)可以作為預(yù)后評估和指導(dǎo)治療的重要指標。目前已經(jīng)開展了多項聯(lián)合治療前EBV DNA拷貝數(shù)進行分層的前瞻性研究。一項基于血漿EBV DNA檢測決定CCRT后輔助策略的國際多中心Ⅱ～Ⅲ期臨床研究（NRG-HN001）正在進行，該研究包括平行的2個前瞻性隨機分組研究，Ⅱ期研究探討治療后血漿EBV DNA陽性者紫杉醇聯(lián)合吉西他濱療效是否優(yōu)于常規(guī)順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案（NCT02135042）。Ⅲ期非劣效研究比較NPC同期放化療后血漿EBV DNA陰性者使用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案輔助化療的療效。CHAN等［36］研究納入104例放療后EBV DNA檢測陽性的患者，分為輔助化療組（6周期GP方案）與觀察組，兩組患者的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為49.3%和54.7%（P=0.75），可見輔助化療未能改善生存及進一步提高療效。

高危遠處轉(zhuǎn)移的患者，理論上腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視可能是重要的原因之一。在NPC臨床組織學(xué)標本中，PD-L1表達率為89%～95%［37］。有研究報道［38］腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）可促進腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移，且分泌血管內(nèi)皮生長因子促進PD-L1高表達，進而抑制免疫細胞功能，產(chǎn)生免疫逃逸，從而介導(dǎo)腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移。腫瘤免疫治療特別是基于PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的免疫治療是腫瘤治療領(lǐng)域的熱點，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的NPC中，PD-1/PD-L1作為挽救治療和一線治療也取得了良好效果。KEYNOTE028研究［39］入組了27例PD-L1陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移NPC患者使用帕博利珠單抗治療的療效，1年 OS和PFS分別為63.0%和33.4%，≥3度毒副反應(yīng)發(fā)生率為29.6%。POLARIS-02研究［40］的初步結(jié)果顯示特瑞普利單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移NPC患者的客觀緩解率達25.5%，且在PD-L1陽性和陰性患者同樣有效，但PD-L1陽性者顯示出較好的療效與安全性。以上研究證實了免疫檢查點抑制在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NPC治療中的作用，也為在局部晚期NPC中開展臨床研究提供了依據(jù)。

免疫檢查點抑制劑在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NPC治療中的有效率為20%左右［41］，其中腫瘤免疫微環(huán)境是決定療效的重要因素。腫瘤微環(huán)境非常復(fù)雜，根據(jù)腫瘤浸潤細胞和腫瘤細胞表達PD-L1的情況，腫瘤免疫微環(huán)境中大致可以分為4型。Ⅰ型：腫瘤微環(huán)境中沒有腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），腫瘤細胞也不表達PD-L1；Ⅱ型：腫瘤微環(huán)境中TIL過度激活，且表達PD-1，同時腫瘤細胞高表達PD-L1；Ⅲ型：腫瘤微環(huán)境中有TIL，但TIL沒有殺傷功能，腫瘤細胞也不表達PD-L1；Ⅳ型：腫瘤微環(huán)境中沒有TIL，腫瘤細胞表達PD-L1，以上4種腫瘤免疫微環(huán)境類型中，只有Ⅱ型存在較明確的免疫檢查點抑制［42］。通過PD-1/PD-L1的抗體阻斷免疫抑制，松開抑制免疫的剎車，才能回到腫瘤微環(huán)境的免疫正常狀態(tài)從而達到療效，這也是目前免疫治療有效率在20%左右的原因之一。在NPC中，有研究表明腫瘤組織內(nèi)同時表達PD-1和PD-L1的患者預(yù)后較差［43］，盡管薈萃分析顯示PD-1或PD-L1是否高表達與腫瘤預(yù)后無關(guān)［44］。從現(xiàn)有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移NPC免疫治療的結(jié)果看，PD-L1表達和不表達的患者均能從免疫治療中獲益，但總體上PD-L1陽性患者獲益更多［41］。但也看到以上研究存在的局限性，一是樣本量小，二是檢測試劑和實驗室間存在差異以及腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，可能導(dǎo)致檢測假陰性。因此，將來的免疫治療，需要尋找合適的分子指標，篩選合適的人群，聯(lián)合放化療，從而對高?；颊邔嵤└珳实闹委煵呗浴Ｄ壳?，放化療聯(lián)合免疫治療在局部晚期和具有遠處轉(zhuǎn)移高?；颊咧谐蔀闊狳c，一項Ⅱ期臨床試驗（NCT03267498）探索納武利尤單抗聯(lián)合CCRT在Ⅱ～Ⅳ期NPC中的療效正在開展，誘導(dǎo)化療聯(lián)合信迪利單抗輔助治療晚期NPC療效的Ⅱ期研究（NCT03619824）及一項全球最大的Ⅲ期臨床試驗（NCT0258641）比較CCRT聯(lián)合EBV-CTL與單純同步化療療效的研究也在進行中。

5 誘導(dǎo)化療后靶區(qū)勾畫的探索

自SUN等［10-11］研究證實TPF和GP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療療效優(yōu)于單純同期放化療后，誘導(dǎo)化療+CCRT被NCCN指南推薦為局部晚期NPC治療的ⅡA類證據(jù)。因此，越來越多的局部晚期患者將接受誘導(dǎo)化療，且由于NPC對化療敏感，誘導(dǎo)化療結(jié)束后超過70%的患者腫瘤縮小，因此后續(xù)同期放化療靶區(qū)的設(shè)計對療效和治療相關(guān)毒副反應(yīng)的影響較大。目前誘導(dǎo)化療后NPC靶區(qū)設(shè)計參考HNSCC推薦方案［45］，建議誘導(dǎo)化療前后都應(yīng)按放療要求定位，并將兩次圖像融合；且參考誘導(dǎo)化療前后GTV/GTVnd與正常組織的相對關(guān)系重新勾畫靶區(qū)，除空腔外不能縮小靶區(qū)范圍；放療劑量也不能因誘導(dǎo)化療而降低。

然而，放療靶區(qū)能否根據(jù)誘導(dǎo)化療后的腫瘤范圍勾畫？ZHAO等［46］一項Ⅱ期臨床研究納入112例局部晚期NPC患者，根據(jù)誘導(dǎo)化療后的腫瘤勾畫靶區(qū)，誘導(dǎo)化療后殘存腫瘤定義為GTVnx及GTVnd，給予68 Gy劑量照射，誘導(dǎo)化療前有但誘導(dǎo)化療后消失的區(qū)域為CTV1，給予60 Gy劑量照射，結(jié)果10年LRRFS、DMFS、OS分別為 89.0%、83.3%、75.9%。YANG等［47］開展的一項前瞻性多中心隨機研究探索了局部晚期NPC誘導(dǎo)化療后GTV確定方法對療效的影響，212例患者隨機分為A組（根據(jù)誘導(dǎo)化療前的腫瘤范圍勾畫GTV），B組（根據(jù)誘導(dǎo)化療后的腫瘤范圍勾畫GTV），結(jié)果顯示兩組 3 年 OS、PFS、LRFFS 和 DMFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。目前的小樣本研究表明，誘導(dǎo)化療有效的患者根據(jù)誘導(dǎo)化療后的腫瘤范圍采用較小的GTV照射不會降低局部晚期NPC療效，且可降低治療相關(guān)毒副反應(yīng)。但是，根據(jù)誘導(dǎo)化療后腫瘤范圍勾畫GTV的方法仍然需要大樣本的隨機對照研究以及長期隨訪結(jié)果證實，目前仍推薦根據(jù)誘導(dǎo)化療前后腫瘤與周圍組織相對關(guān)系確定GTV范圍。

6 小結(jié)

NPC的治療效果取決于明確的臨床診斷、分期及合理的治療策略。盡管目前基于IMRT的綜合治療模式將NPC的總體治愈率提高到80%以上，但仍有諸多問題亟待解決，如長期生存患者的遠期毒副作用、局部晚期患者綜合治療相關(guān)毒副反應(yīng)、患者的巨大異質(zhì)性以及晚期患者療效欠佳等，未來的發(fā)展方向應(yīng)致力于結(jié)合鼻咽癌的臨床分期、預(yù)后風(fēng)險因素和相關(guān)生物標志物將患者進行分層，從而挑選合適的人群進行精準施策，才能進一步提高療效和降低治療相關(guān)毒副作用。