基因多態(tài)性與甲狀腺癌易感的關(guān)系

蔣潔

【摘要】 流行病學(xué)調(diào)查顯示， 甲狀腺癌是人類惡性腫瘤中受遺傳因素影響最高的癌癥之一， 因此， 遺傳學(xué)研究對(duì)甲狀腺癌具有重要的意義。在此， 本文回顧與遺傳變異和非家族性分化型甲狀腺癌（DTC）易感相關(guān)的研究， 著重分析常見單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的全基因組相關(guān)性研究（GWAS）。有一些SNPs位點(diǎn)在數(shù)十次對(duì)不同種族的平行研究中被重復(fù)鑒定出來。盡管有幾個(gè)SNPs位點(diǎn)的累積效應(yīng)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加表現(xiàn)出明顯的正相關(guān)性， 但SNPs對(duì)DTC的總體預(yù)測能力似乎非常有限。因此， 目前僅對(duì)常見的幾個(gè)SNPs位點(diǎn)進(jìn)行基因分型還不能夠在臨床中作為診斷參考。

【關(guān)鍵詞】 疾病遺傳易感;單核苷酸多態(tài)性;遺傳位點(diǎn);甲狀腺癌;腫瘤

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.25.091

【Abstract】 Epidemiological investigation shows that thyroid cancer is one of the most affected cancers by genetic factors. Therefore， genetic research is of great significance to thyroid cancer. This paper reviews the studies related to genetic variation and susceptibility to non-familial differentiated thyroid cancer （DTC） susceptibility， and focuses on the analysis of genome-wide association studies （GWAS） of common single nucleotide polymorphisms （SNPs）. Some SNPs have been identified repeatedly in dozens of parallel studies of different races. Although the cumulative effect of several SNPs loci shows a significant positive correlation with the increase in cancer risk， the overall predictive power of SNPs for DTC seems to be very limited. Therefore， several SNPs genotypes can not be used as a reference in clinical diagnosis.

【Key words】 Genetic predisposition to disease; Single nucleotide polymorphism; Genetic locus; Thyroid cancer; Tumor

甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤， 約占全身惡性腫瘤的1%。以惡性度較低、預(yù)后較好的乳頭狀癌最常見， 除髓樣癌外， 絕大部分甲狀腺癌起源于濾泡上皮細(xì)胞。發(fā)病率與地區(qū)、種族、性別有一定關(guān)系。任何年齡均可發(fā)病， 但以青壯年多見。絕大多數(shù)甲狀腺癌發(fā)生于一側(cè)甲狀腺腺葉， 常為單個(gè)腫瘤。在過去幾十年中， 甲狀腺癌的全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。發(fā)病率的增加幾乎可以完全歸因于甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）， 占70歲以下甲狀腺癌患者的80%以上[1]。與PTC類似， 由濾泡上皮細(xì)胞癌變引起的濾泡甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma， FTC）是第二大最常見的甲狀腺惡性腫瘤， 其發(fā)病率約為5%。這兩種類型的甲狀腺癌， PTC和FTC， 被稱為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer， DTC）。

目前國內(nèi)甲狀腺癌發(fā)病率逐年升高， 甲狀腺癌發(fā)病緩慢， 惡性程度較低， 大多數(shù)患者在無意間發(fā)現(xiàn)頸前腫塊或頸部淋巴結(jié)腫大而去醫(yī)院檢查， 部分患者診斷為甲狀腺癌晚期。有的患者可帶瘤生存數(shù)年而無任何癥狀， 有的卻迅速惡化。甲狀腺癌并不可怕， 據(jù)臨床資料證實(shí)， 通過定期篩查及早發(fā)現(xiàn)， 45歲之前的患者基本都能治愈。甲狀腺癌已成為發(fā)病率快速上升的惡性腫瘤之一， 尤其好發(fā)于中青年女性， 女性和男性比例為3∶1， 已成為近20年來我國癌癥譜中女性惡性腫瘤上升速度快的腫瘤。但是早期確診并及時(shí)接受科學(xué)規(guī)范的治療， 95% 的甲狀腺癌是可以被治愈的[2]。其中分化良好的甲狀腺癌患者， 95% 可以較長期存活。同時(shí)， 甲狀腺癌可以分為四種：PTC、FTC、甲狀腺髓樣癌（MTC）、甲狀腺未分化癌（ATC）。其中PTC和FTC屬于惡性程度相對(duì)較低的癌， 預(yù)后較好;MTC和ATC屬于惡性程度相對(duì)較高的癌， 預(yù)后較差。這四種癌癥， 無論良惡性程度高低， 都是存在擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)的。只不過PTC擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低， 即便轉(zhuǎn)移了， 往往轉(zhuǎn)移的比較局限， 能夠手術(shù)切除。對(duì)于FTC、MTC、ATC來說， 其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)就比較高了， 而且一旦轉(zhuǎn)移， 往往范圍十分廣泛， 難以進(jìn)行有效地手術(shù)切除。

到目前為止， 有幾個(gè)增加DTC風(fēng)險(xiǎn)的因素已經(jīng)被確定。根據(jù)其性質(zhì)的不同， 風(fēng)險(xiǎn)因素大致可分為可改變因素和不可改變因素?？筛淖円蛩匕ㄉ罘绞?、低碘飲食、環(huán)境因素和頻繁的醫(yī)療監(jiān)測等。不可改變因素主要有性別（女性患甲狀腺癌的幾率是男性的3倍）、年齡（40～70歲）、家族史（良性或惡性甲狀腺疾病家族史）、種族、遺傳綜合征和遺傳易感性等。該綜述作者回顧了與遺傳變異和非家族性見單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms， SNPs）與DTC的關(guān)系。

1 人類基因組DTC

SNP被定義為個(gè)體與個(gè)體之間的DNA序列中某一個(gè)核苷酸的變化。美國國家生物技術(shù)信息中心（NCBI）dbSNP數(shù)據(jù)庫記錄了6.608億個(gè)基因突變， 而人類基因組中只有32億個(gè)堿基對(duì)， 也就是說平均每5～10個(gè)核苷酸中就會(huì)出現(xiàn)一次變異， 這顯然是不正確的。事實(shí)上， dbSNP數(shù)據(jù)庫包含了所有關(guān)于短基因變異的全部信息， 而不僅僅是SNPs。有些突變可能是多余的， 或者出現(xiàn)頻率非常低的， 因此它們不一定在每個(gè)人身上都能找得到， 或者可能僅適用于某一特定的種族。據(jù)估計(jì)[3]， SNPs在個(gè)體中出現(xiàn)的頻率應(yīng)該在0.3%～1%。

在數(shù)據(jù)庫中， SNP被指定為“rs1234567890”， 其中“rs”代表“參考SNP（referenceSNP）”， “1234567890”可以是任何兩位數(shù)或更長的數(shù)字。如果SNP在人群中出現(xiàn)的頻率為>1%， 通常被稱為“常見（common）”， 而那些不太常見的則被稱為“罕見（rare）”。SNPs是最常見和最容易檢測到的遺傳變異類型， 這使它們成為遺傳相關(guān)性研究的熱點(diǎn)之一。

2 遺傳相關(guān)性研究的類型和方法

遺傳變異（如SNPs）可能直接導(dǎo)致某種疾病， 也可能賦予生物體某種新的功能。遺傳相關(guān)性研究的目的即是鑒定基因突變與某種可定量的性狀（如體重、身高、血壓等）或某種表現(xiàn)型的出現(xiàn)或消失（如腫瘤， 包括DTC等）之間的相關(guān)關(guān)系。復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究目的是探索與發(fā)現(xiàn)正常生命過程中某種潛在的病理狀態(tài)， 通過發(fā)現(xiàn)與鑒定某些潛在的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)記物指導(dǎo)臨床研究， 并最終將其應(yīng)用于疾病的預(yù)防或個(gè)性化的疾病診斷和治療優(yōu)化， 改善疾病預(yù)后。

自2000年以來， 已發(fā)表的關(guān)于甲狀腺癌的遺傳學(xué)研究總數(shù)約為500項(xiàng)， 在遺傳變異與DTC易感的相關(guān)性研究方面取得了廣泛進(jìn)展。從歷史的角度看， 遺傳相關(guān)性研究已經(jīng)經(jīng)歷了幾代人。最開始在大約100個(gè)樣本中分析1～2個(gè)SNPs， 然后在幾百個(gè)樣本中分析更多的SNPs， 再然后在接近1000個(gè)樣本中分析更多符合流行病學(xué)設(shè)計(jì)的SNPs。最新的研究已經(jīng)可以看到投入大量資金， 包括幾千個(gè)甚至數(shù)萬或數(shù)十萬的參與者的列隊(duì)研究。增加樣本量對(duì)通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來檢測中、弱關(guān)聯(lián)信號(hào)至關(guān)重要的。

一般來說， 遺傳相關(guān)性研究可以分為基于假設(shè)的研究和不基于假設(shè)的研究。第一種類型的研究被稱為“目標(biāo)基因方法”， 主要研究有限數(shù)量的基因與某一途徑或某一功能之間的關(guān)系。由于這類研究中的SNP數(shù)量從幾個(gè)到幾百個(gè)不等， 因此可采用低通量到中通量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)進(jìn)行基因分型。這一類SNPs與甲狀腺癌的相關(guān)性研究包括RET基因的3個(gè)SNP位點(diǎn)、腫瘤蛋白p53的1個(gè)SNP位點(diǎn)、6個(gè)DNA損傷相關(guān)基因的9個(gè)SNP位點(diǎn)、突變型共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ATM）與叉頭盒E1（FOXE1）的2個(gè)SNP位點(diǎn)、43個(gè)切爾諾貝利甲狀腺癌患者的DNA修復(fù)相關(guān)基因的141個(gè)SNP位點(diǎn)， 以及在97個(gè)涉及甲狀腺細(xì)胞分化和增殖的基因和在甲狀腺癌組織中差異表達(dá)的基因中被標(biāo)記的和有假定功能的768個(gè)SNP位點(diǎn)的研究分析[4]。

非假設(shè)依賴型研究不對(duì)疾病中可能涉及的基因或途徑做出假設(shè)， 而是在基因組水平進(jìn)行基因分型， 這種研究方法被稱為全基因組相關(guān)性研究（gnome-wide association studies， GWAS）。使用現(xiàn)代人類SNP芯片， 如Affymetrix芯片可以同時(shí)檢測大約100萬個(gè)SNPs， 而Illumina平臺(tái)可以同時(shí)檢測大約400萬個(gè)SNPs。下一代測序（next-generation sequencing， NGS）技術(shù)理論上可以在DNA樣本中檢測到所有的SNPs。

靶基因研究和GWAS研究通常都有典型的病例對(duì)照設(shè)計(jì)。SNPs與疾病的相關(guān)性研究通常有兩個(gè)或兩個(gè)以上的階段。第一階段， 也稱為“發(fā)現(xiàn)階段”， 是在相對(duì)較小的樣本中對(duì)全套SNP進(jìn)行基因分型（例如SNP芯片）， 目的是確定所有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的SNP集合。第二階段， 稱為“驗(yàn)證階段”， 是在一個(gè)相對(duì)較大的獨(dú)立樣本中采用單軌跡分析方法分析第一階段中確定的SNPs， 目的是分離并確定具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的SNPs。驗(yàn)證步驟也可以在另一個(gè)獨(dú)立的病例/對(duì)照樣本中再次重復(fù)， 以進(jìn)一步縮小目標(biāo)SNP的范圍。

研究的每一個(gè)階段都需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 通常是做卡方檢驗(yàn)或Logistic回歸分析。對(duì)不同階段的分析結(jié)果進(jìn)行聯(lián)合分析最終通常以優(yōu)勢(shì)比（OR）的置信區(qū)間和P值來表示。用于遺傳相關(guān)性研究的統(tǒng)計(jì)方法現(xiàn)在已經(jīng)很成熟， 分析很精確， 包括多重比較對(duì)照、群體分層、相關(guān)性分析和技術(shù)質(zhì)控等。一般情況下， P=5×10-8被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)GWAS的合理閾值[5]。

3 DTC的主要GWAS研究結(jié)果

大多數(shù)靶基因研究都能夠鑒別出一個(gè)或幾個(gè)與DTC相關(guān)的SNPs（P<0.05）。但是， 這些研究通常關(guān)聯(lián)信號(hào)相對(duì)較弱， 結(jié)果混雜， 重現(xiàn)性差， 或缺乏因果證據(jù)。截至目前， 針對(duì)DTC的GWAS相關(guān)性研究已有7個(gè)[6]。樣本的數(shù)量（包括病例組和對(duì)照組）從2000～28萬不等， 研究結(jié)果的OR值在1.2～2.1的范圍內(nèi)。2q35染色體上的rs966423位點(diǎn)位于DIRC3基因中， 其功能尚未確定， 但被認(rèn)為是一個(gè)假定的腫瘤抑制基因。8p12染色體上的SNP rs2439302位于編碼neuregulin 1的NRG1基因的第1個(gè)內(nèi)含子上， neuregulin 1是一種人類表皮生長因子受體3（HER3）的配體。在甲狀腺癌細(xì)胞中， NRG1在HER2/HER3二聚體存在的條件下可激活MAPK和AKT信號(hào)通路。rs966513位于FOXE1基因上游約60 kb處， 是第1個(gè)被多個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)道， 也是作用最強(qiáng)的與甲狀腺癌易感起決定性作用的SNP， 其功能相關(guān)性直到最近才被證實(shí)[7]。rs966513和其他幾個(gè)與rs966513連鎖不平衡的位于9q22.33染色體上SNPs， 共同構(gòu)成一種新的甲狀腺特異的多基因非編碼RNA基因， 其染色體定位與FOXE1啟動(dòng)子序列部分重疊， 能夠通過改變遠(yuǎn)端增強(qiáng)子的活性來調(diào)節(jié)FOXE1和PTCSC2的轉(zhuǎn)錄。rs965513和rs1867277共同參與FOXE1和PTCSC2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。rs965513與正常甲狀腺組織中的FOXE1、未剪接的PTCSC2以及促甲狀腺激素受體（TSHR）表達(dá)降低相關(guān)[8]。因此， FOXE1除了具有甲狀腺特異轉(zhuǎn)錄因子的作用外， 還可能具有抑癌的作用。在一項(xiàng)功能研究中， 在14q13.3染色體上的rs944289能夠調(diào)控具有抑癌特性的lincRNA基因PTCSC3在甲狀腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)[9]?；謴?fù)細(xì)胞系中PTCSC3的表達(dá)能夠抑制細(xì)胞生長， 并且影響相應(yīng)基因的表達(dá)， 包括：①DNA復(fù)制、重組修復(fù)、基因表達(dá)、氨基酸代謝[10];②細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、腫瘤形態(tài)、細(xì)胞死亡;③細(xì)胞的裝配與組織、細(xì)胞功能和組織形態(tài)網(wǎng)絡(luò)[11]。值得注意的是， rs944289 （PTCSC3）和rs2439302 （NRG1）不僅與甲狀腺癌相關(guān)， 還與濾泡腺瘤相關(guān)[12]。這表明PTCSC3和NRG1可能參與甲狀腺腫瘤的發(fā)生過程。14q13.3染色體可能包含不止一種易誘發(fā)甲狀腺癌的遺傳變異。有研究顯示[13]， 與血清促甲狀腺激素水平和甲狀腺惡性腫瘤相關(guān)的SNP rs116909374可能與MAP3K12結(jié)合抑制蛋白1（MBIP）基因有關(guān)， 其產(chǎn)物能調(diào)控JNK信號(hào)通路， 該通路參與多種人類癌癥的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)， 其中就包括甲狀腺惡性腫瘤。

4 風(fēng)險(xiǎn)SNPs的累積效應(yīng)和預(yù)測能力

一些主要風(fēng)險(xiǎn)SNPs的累積效應(yīng)已經(jīng)在不同的人群群體中被研究。其中最強(qiáng)的有5個(gè)SNPs， 包括rs966423（DIRC3）、rs2439302（NRG1）、rs965513（PTCSC2/FOXE1）、rs944289（PTCSC3/NKX2-1）和rs116909374 （MBIP1）[14]。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析認(rèn)為， 每增加一個(gè)等位基因， 甲狀腺癌的發(fā)生幾率在美國俄亥俄州增加1.51倍， 在波蘭增加1.35倍。而同時(shí)存在7個(gè)或者更多的風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)⒓谞钕侔┑陌l(fā)生幾率增加到10倍左右[15]。在一項(xiàng)意大利的DTC研究中， 研究人員測試了12個(gè)SNPs， 攜帶14個(gè)或更多風(fēng)險(xiǎn)等位基因的人比攜帶7個(gè)或更少基因的人患癌癥的幾率高8倍[16]。

然而， 出乎意料的是， 高度顯著的SNP對(duì)DTC的預(yù)測能力非常有限。當(dāng)對(duì)俄亥俄州和波蘭的研究群體進(jìn)行特征分析時(shí)， 曲線下面積（area under curve， AUC）分別為71%和61% [17]。一項(xiàng)國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)AUC比例在54%～60%[18]。此外， 這5個(gè)SNPs僅解釋了俄亥俄州約11%的DTC家族風(fēng)險(xiǎn)， 而在波蘭約6%。在中國人口中， 基于SNPs數(shù)據(jù)的總體家族相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為5.98%。在意大利， 12個(gè)SNPs只能解釋約4%的DTC風(fēng)險(xiǎn)， 而FOXE1 SNP單獨(dú)不到1%。這些發(fā)現(xiàn)與在家族系列醫(yī)學(xué)流行病學(xué)調(diào)查中獲得的遺傳因素對(duì)甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響的估計(jì)（約20%～50%）形成了強(qiáng)烈的反差。

5 討論

在對(duì)甲狀腺癌易感性的遺傳學(xué)分析方面的顯著進(jìn)展已經(jīng)鑒定出了幾個(gè)顯示顯著關(guān)聯(lián)信號(hào)染色體位點(diǎn)。其中rs966423（DIRC3）、rs2439302（NRG1）、rs965513（PTCSC2/FOXE1）、rs944289（PTCSC3/NKX2-1）、rs116909374（MBIP1）的重現(xiàn)性最好。一些研究不斷發(fā)現(xiàn)新的目標(biāo)SNPs， 其中一些還可能有種族特異性。雖然尚未完全了解所有遺傳變異影響的確切生物學(xué)機(jī)制， 但相關(guān)性信號(hào)的高統(tǒng)計(jì)學(xué)意義清楚地表明它們與甲狀腺癌的發(fā)生的相關(guān)關(guān)系。毫無疑問， 還有更多的SNPs可能導(dǎo)致甲狀腺癌的遺傳易感性， 但除非是非常大的隊(duì)列研究， 否則它們的影響將很難在統(tǒng)計(jì)學(xué)上檢測出來。

SNP研究結(jié)果與DTC易感的多因素多基因模型是一致的。在臨床中， 基因分型的目標(biāo)是能夠?qū)谞钕侔┑陌l(fā)生進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)。這些預(yù)測需要在統(tǒng)計(jì)學(xué)上足夠有說服力， 從而能夠用于患者的咨詢， 甚至用于甲狀腺癌癥患者的個(gè)性化治療或預(yù)后， 以及對(duì)其他正常個(gè)體進(jìn)行甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性評(píng)估。顯然， 這一點(diǎn)目前作者還做不到。但這也更加說明作者需要更多更廣的甲狀腺癌的遺傳相關(guān)性研究， 從而不斷縮小醫(yī)學(xué)流行病學(xué)調(diào)查和遺傳流行病學(xué)研究之間對(duì)遺傳易感估計(jì)的差異。

作者認(rèn)為， 未來在以下兩個(gè)主要方面需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。首先， 應(yīng)該將不太顯著的和罕見的SNP、非SNP的遺傳信息、種族和環(huán)境等因素納入研究范疇。NGS技術(shù)的進(jìn)步將會(huì)在很大程度上助力這方面的研究。然而， 如果研究設(shè)計(jì)和計(jì)算方法不能并駕齊驅(qū)， 大量高通量研究數(shù)據(jù)也不可能提高作者對(duì)復(fù)雜疾病遺傳學(xué)的理解。因此， 第二個(gè)主要的研究方向?qū)ǜ玫囟x疾病的表型（即不僅僅是簡單的DTC分型， 還應(yīng)包括對(duì)腫瘤形態(tài)和腫瘤侵襲特征的分析）， 以及代謝通路、生物網(wǎng)絡(luò)方向的研究。這些研究將對(duì)多因素引起的復(fù)雜疾病非常有幫助， 可以用來估計(jì)許多個(gè)可能協(xié)同作用的基因-環(huán)境和基因-基因相互作用的影響?？傊?， 為了更好地進(jìn)行個(gè)性化疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測， 作者仍有許多有待發(fā)現(xiàn)的地方。

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[18] 張利芳， 蔡琳， 王云華， 等. 硒蛋白P基因多態(tài)性與乳頭狀甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性分析. 吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2020， 46（2）：383-388.

[收稿日期：2020-06-30]